TAKHZYRO^® 150 mg/300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/im Fertigpen

TAKHZYRO wird bei Patienten ab 2 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angio­ödems (HAE) an­ge­wendet.

Die Be­handlung mit diesem Arzneimittel sollte nur durch einen in der Be­handlung von Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. Bei Patienten, die unter ei­ner Be­handlung stabil attackenfrei sind, kann eine Do­sisreduktion auf 300 mg Lanadelumab alle 4 Wochen in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit geringem Körpergewicht.

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg kann auch eine Anfangsdosis von 150 mg Lanadelumab alle 2 Wochen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die unter ei­ner Be­handlung stabil attackenfrei sind, kann eine Do­sisreduktion auf 150 mg Lanadelumab alle 4 Wochen in Erwägung gezogen werden.

Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Die empfohlene Do­sis Lanadelumab für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren basiert auf dem Körpergewicht (siehe nachstehende Tabelle) und darf nur über eine Fertigspritze verabreicht werden.

Der Fertigpen wurde bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren nicht untersucht und darf deshalb nicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 20 bis unter 40 kg, die stabil attackenfrei sind, können bei Vollendung des 12. Lebensjahres die Be­handlung mit der glei­chen Do­sis fortsetzen.

Tabelle 1. Empfohlene Do­sis bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Bei Patienten mit HAE und nor­ma­lem C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor (nC1-INH), bei denen die Anzahl der Attacken nach 3 Monaten Be­handlung nicht aus­reichend re­du­ziert wurde, sollte ein Abbrechen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

TAKHZYRO ist nicht zur Be­handlung aku­ter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Dosen

Wenn eine TAKHZYRO-Do­sis versäumt wird, ist der Patient oder die Betreuungsperson anzuweisen, die Do­sis so schnell wie möglich zu verabreichen. Das nachfolgende Dosierungsschema muss abhängig von der beabsichtigten Häufigkeit der Do­sisgabe gegebenenfalls angepasst werden, um folgende Abstände zu gewährleisten:

• mindestens 10 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 2 Wochen eine Do­sis erhalten,

• mindestens 17 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 3 Wochen eine Do­sis erhalten,

• mindestens 24 Tage zwischen den Dosen für Patienten, die alle 4 Wochen eine Do­sis erhalten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist nicht zu erwarten, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Lanadelumab hat. Für Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Le­ber
Es wurden keine Studien zu Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Le­ber Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Lanadelumab hat. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Es wurden keine Studien zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsbeeinträchtigung Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Lanadelumab oder auf das Sicherheitsprofil hat. Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

TAKHZYRO ist ausschließlich zur subkutanen (s. c.) Anwendung vorgesehen.

Jede Einheit (Fertigspritze oder Fertigpen) TAKHZYRO ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6).

Die In­jektion ist auf die empfohlenen In­jektionsstellen zu beschränken: das Abdomen, die Oberschenkel und die äußeren Oberarme (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, die In­jektionsstelle turnusmäßig zu wechseln.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) darf TAKHZYRO nur vom Patienten selbst oder von ei­ner Betreuungsperson an­ge­wendet werden, nachdem eine Schulung in der Technik zur subkutanen In­jektion durch einen Angehörigen der Gesundheitsberufe erfolgt ist.

Bei Kindern (im Alter von 2- bis unter 12 Jahren) soll TAKHZYRO nur von ei­ner Betreuungsperson verabreicht werden, die zuvor von ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft in der Technik der subkutanen In­jektion geschult wurde.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Es wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss die Anwendung von TAKHZYRO unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Allgemein

TAKHZYRO ist nicht zur Be­handlung aku­ter HAE-Attacken vorgesehen. Im Falle ei­ner HAE-Durchbruchsattacke ist eine individuell auf den Patienten abgestimmte Be­handlung mit ei­ner zugelassenen Bedarfsmedikation einzuleiten.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Lanadelumab bei HAE-Patienten mit nor­ma­lem C1-INH vor (siehe Abschnitt 5.1).

Von Patienten mit HAE nC1-INH und Mutationen, die nicht mit der Kaskade des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) assoziiert sind, wird kein Ansprechen auf TAKHZYRO erwartet. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit genetische Untersuchungen gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien durchzuführen und die Be­handlung abzusetzen, wenn kein klinisches Ansprechen be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).

Beeinflussung von Ge­rinnungstests

Lanadelumab kann die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund ei­ner Wechselwirkung von Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Ge­rinnung. Die Hemmung von Plasmakallikrein durch Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen. Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalen unerwünschten Blu­tungs­er­eig­nis­sen assoziiert. Zwischen den Be­handlungsgruppen bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio (INR).

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Fertigspritze oder Fertigpen, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Poly­sor­batgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,1 mg Poly­sor­bat 80 pro 150-mg-Fertigspritze und 0,2 mg Poly­sor­bat 80 pro 300-mg-Fertigspritze oder -Fertigpen, ent­sprechend 0,1 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Auf der Grundlage der Merkmale von Lanadelumab sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln zu erwarten.

Wie erwartet führt die gleichzeitige Anwendung der Bedarfsmedikation C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor, basierend auf dem Wirkmechanismus von Lanadelumab und C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor, zu ei­ner additiven Wirkung auf die Lanadelumab-cHMWK-Reaktion (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Lanadelumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG gehen bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über, welche kurz danach auf geringe Kon­zen­tra­tio­nen absinken; während dieses kurzen Zeitraums kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte Lanadelumab während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn eine klinische Notwendigkeit dazu be­steht.

Fertilität

Die Wirkung von Lanadelumab auf die Fertilität wurde beim Men­schen nicht untersucht. Bei Java-Affen hatte Lanadelumab keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

TAKHZYRO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten (52,4 %) im Zusammenhang mit TAKHZYRO be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR), einschließlich Schmerzen an der In­jektionsstelle, Ery­them an der In­jektionsstelle und blaue Flecken an der In­jektionsstelle. Von diesen ISR waren 97 % leicht, und 90 % klangen innerhalb von 1 Tag nach Beginn ab, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (leichter und mit­tel­schwe­rer Pruritus, Unbehagen und Kribbeln der Zunge) be­ob­ach­tet (1,2 %), siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in der HELP-Studie be­ob­ach­teten Nebenwirkungen zusammengefasst; in diese Studie wurden 84 Teilnehmer mit HAE aufgenommen, die mindestens eine TAKHZYRO-Do­sis erhielten, sowie Meldungen aus Er­fahrungen nach der Markteinführung.

Die Häufigkeit der in der Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2. Im Zusammenhang mit Lanadelumab berichtete Nebenwirkungen

*Überempfindlichkeit umfasst: Pruritus, Unbehagen und Kribbeln der Zunge.
**Reaktionen an der In­jektionsstelle umfassen: Schmerz, Ery­them, blaue Flecken, Unbehagen, Hämatom, Blutung, Pruritus, Schwellung, Induration, Parästhesie, Reaktion, Wärmegefühl, Ödem, Ausschlag und Urtikaria.

Die vorliegenden Sicherheitsdaten aus der Erweiterungsstudie zu HELP stimmen mit den Sicherheitsdaten aus der HELP-Studie überein (siehe Tabelle 2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von TAKHZYRO 300 mg/2 ml wurde in der HELP-Studie und in der Erweiterungsstudie zu HELP an ei­ner Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht. In der SPRING-Studie wurde die Sicherheit von TAKHZYRO außerdem bei ei­ner Dosierung von 150 mg/1 ml an 21 Studienteilnehmern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Kein Studienteilnehmer unter 3,5 Jahren erhielt in dieser Studie Lanadelumab. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit der pädiatrischen Studienteilnehmer stimmten mit den Studienergebnissen für alle Studienteilnehmer überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung möglicher Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung vor. Falls Symptome auftreten, wird eine symptomatische Be­handlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Hämatologika, Mittel zur Be­handlung des Hereditären Angioödems, ATC-Code: B06AC05

Wirkmechanismus

Lanadelumab ist ein vollständig hu­maner monoklonaler Antikörper (IgG1/κ-Leichtkette). Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasmakallikrein. Eine erhöhte Plasmakallikrein-Aktivität führt zur Proteolyse von hochmolekularem Kininogen (HMWK), bei der gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin entstehen, was mit Entzündungen und Schwellungen im Zusammenhang mit HAE-Attacken einhergeht.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner Studie bei erwachsenen und jugendlichen HAE-Patienten (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) wurde nach subkutaner Gabe von TAKHZYRO 150 mg alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen eine kon­zentrationsabhängige Hemmung von Plasmakallikrein, ge­mes­sen als Reduktion der cHMWK-Spiegel, nachgewiesen.

Die Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (PK-PD)-Be­ziehung zwischen TAKHZYRO und cHMWK wird durch ein pharmakologisches Modell der indirekten Be­ziehung zwischen Exposition und Reaktion beschrieben. Die Bildungsgeschwindigkeit von cHMWK wurde maximal um 53,7 % re­du­ziert und die mit der 50 %igen Hemmung (IC₅₀) assoziierte TAKHZYRO-Kon­zen­tra­tion betrug 5 705 ng/ml.

Bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (150 mg alle 4 Wochen) und im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (150 mg alle 2 Wochen) ähnelte die be­ob­ach­tete mittlere prozentuale Veränderung der cHMWK-Spiegel ge­genüber dem Ausgangszeitpunkt denen der, bei erwachsenen und jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) Patienten be­ob­ach­teten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

HELP-Studie

Die HELP-Studie war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie bei 125 Studienteilnehmern (115 Erwachsene und 10 Jugendliche) mit symptomatischem HAE Typ I oder II. Die Studienteilnehmer wurden für die 26‑wöchige Be­handlungsphase zu 1 von 4 parallelen Be­handlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attacken‑Rate zum Ausgangszeitpunkt, in ei­nem Verhältnis von 3:2:2:2 (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen mittels subkutaner In­jektion).

Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre, wobei 88 Studienteilnehmer (70 %) weiblich waren. Bei 65 % (81/125) der Studienteilnehmer wurden laryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese berichtet, und 56 % (70/125) hatten zuvor eine Langzeitprophylaxe erhalten. Während der Einleitungsphase der Studie betrug die mittlere Attacken‑Rate 3,7 Attacken/Monat, wobei 52 % (65/125) der Studienteilnehmer ≥ 3 Attacken/Monat erlitten.

Alle TAKHZYRO-Be­handlungsarme erreichten im Vergleich zu Placebo für den primären Endpunkt sowie alle sekundären Endpunkte in der Intention-to-treat(ITT)-Population statistisch signifikante Reduktionen der mittleren Rate der HAE-Attacken (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse des primären Wirk­samkeitsendpunkts und der sekundären Wirk­samkeitsendpunkte – ITT-Population

Hinweis: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate.
^a Die Ergebnisse stammen aus ei­nem Poisson-Regressionsmodell unter Berücksichtigung der Überdispersion mit festen Effekten für Be­handlungsgruppe (kategorisch) und nor­ma­li­sierte Attacken-Rate zum Ausgangszeitpunkt (kontinuierlich) und dem Logarithmus der Zeit in Tagen, an denen jeder Studienteilnehmer während der Be­handlungsphase be­ob­ach­tet wurde, als Offset-Variable im Modell.
^b Modellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Be­handlungsphase (Attacken/4 Wochen).
^c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo ent­spricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Be­handlungsphase.
^d Adjustierte p-Werte für Mehrfachtests.

Die mittlere Reduktion der Rate von HAE-Attacken war in allen TAKHZYRO-Be­handlungsarmen beständig höher als bei Placebo, und zwar unabhängig von folgenden Faktoren zum Ausgangszeitpunkt: Langzeitprophylaxe in der Anamnese, laryngeale Attacken oder Attacken-Rate während der Einleitungsphase. Der prozentuale An­teil der Studienteilnehmer, bei denen keine Attacken auftraten, ist in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4. Prozentualer An­teil der Studienteilnehmer, bei denen während der gesamten Be­handlung keine Attacken auftraten

Der prozentuale An­teil der Patienten, die während der letzten 16 Wochen (Tag 70 bis Tag 182) der Studie keine Attacken hatten, betrug in der Grup­pe mit 300 mg alle 2 Wochen 77 %, verglichen mit 3 % der Patienten in der Placebogruppe.

100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle 2 Wochen oder alle 4 Wochen und 89 % unter 150 mg alle 4 Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attacken-Rate.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In allen TAKHZYRO-Be­handlungsgruppen wurde eine Verbesserung der Punktwerte (Scores) im Angioedema Quality of Life Questionnaire (Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit Angioödem, AE-QoL), sowohl im Hinblick auf die Gesamtpunktezahl als auch auf die einzelnen Domänen (Funktionsfähigkeit, Erschöpfung/Gemütslage, Ängste/Schamgefühl und Ernährung), im Vergleich zur Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tet; die größte Verbesserung wurde im Score „Funktionsfähigkeit“ be­ob­ach­tet, wie in Tabelle 5 gezeigt. Eine Reduktion von 6 Punkten gilt als klinisch bedeutsame Verbesserung. Der prozentuale An­teil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame Verbesserung des AE‑QoL-Gesamtscore erreichten, betrug in den TAKHZYRO-Grup­pen 150 mg alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 300 mg alle 2 Wochen 65 % (Chancenverhältnis vs. Placebo, [95 %-KI]= 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]) bzw. 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), verglichen mit 37 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe.

Tabelle 5. Veränderung des AE-QoL-Score^a – Placebo vs. TAKHZYRO in Woche 26 in der HELP‑Studie

Hinweis: AE-QoL = Angioedema-Quality-of-Life-Fragebogen; LS = kleinste Quadrate; SD = Standardabweichung.
^a Niedrigere Scores stehen für eine geringere Beeinträchtigung (oder eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität).

Erweiterungsstudie zu HELP

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit, PK und Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) von TAKHZYRO zur Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in ei­ner offenen, un­kon­trol­lier­ten Erweiterungsstudie zu HELP untersucht.

Insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (≥ 12 Jahre) Studienteilnehmer mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II erhielten in dieser Studie mindestens eine Do­sis Lanadelumab (300 mg alle 2 Wochen), einschließlich 109 Studienteilnehmern, die aus der HELP-Studie übernommen wurden. Übernommene Teilnehmer (Rollovers) erhielten, unabhängig von ihrer Ran­do­mi­sie­rungsgruppe in der HELP-Studie, bei Eintritt in die Studie eine Einzeldosis mit 300 mg Lanadelumab und anschließend keine wei­te­re Be­handlung bis zum Auftreten ei­ner HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attacke erhielten alle Rollovers eine unverblindete Be­handlung mit 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. An der Studie nahmen außerdem 103 neue oder nichtübernommene Studienteilnehmer (Non-Rollovers) (einschließlich 19 Studienteilnehmern aus der Phase‑1b-Studie) teil, die zum Ausgangszeitpunkt eine Attacken-Rate in der Anamnese von ≥ 1 Attacke pro 12 Wochen aufwiesen. Die Non-Rollovers erhielten beim Eintritt in die Studie alle 2 Wochen 300 mg Lanadelumab. Die Studienteilnehmer durften mit der Selbstinjektion beginnen, nachdem sie die ersten 2 Dosen von ei­nem Angehörigen der Gesundheitsberufe in der Klinik erhalten sowie eine ent­sprechende Schulung abgeschlossen hatten.

Die meisten Teilnehmer (173/212; 81,6 %), die in der Studie behandelt wurden, schlossen eine mindestens 30-monatige Be­handlung ab (entweder als Rollovers oder als Non-Rollovers). Die mittlere (SD) Zeit in der Erweiterungsstudie zu HELP betrug 29,6 (8,20) Monate. Die meisten Teilnehmer injizierten sich Lanadelumab selbst (60,6 % von 8 018 In­jektionen).

In der Erweiterungsstudie zu HELP wurde eine anhaltende Reduktion der Attacken-Rate im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt, mit ei­nem ähnlichen Ansprechen auf TAKHZYRO in der Grup­pe der Rollovers (92,4 %) und Non-Rollovers (82,0 %). Die Rate der Reduktion insgesamt betrug 87,4 %. Obwohl das Ausmaß der Reduktion der Attacken-Rate in der HELP-Studie das Potenzial für eine wei­te­re Reduktion in der HELP-Erweiterungsstudie begrenzte, sanken die mittleren Attacken-Raten für die Rollovers zum Zeitpunkt der finalen Analyse weiter und lagen zwischen 0,08 und 0,26 Attacken pro Monat. Des Weiteren lag der mittlere (SD) prozentuale An­teil der attackenfreien Tage bei 97,7 (6,0) % und die mittlere (SD) Dauer der attackenfreien Phase bei 415,0 (346,1) Tagen. Der An­teil der Patienten mit ei­ner maximalen attackenfreien Phase von 6 Monaten oder mehr bzw. 12 Monaten oder mehr lag bei je­weils 81,8 % bzw. 68,9 %.

CASPIAN-Studie

Bei der CASPIAN-Studie handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie mit 77 erwachsenen Teilnehmern zur Beurteilung der Wirk­samkeit von Lanadelumab im Hinblick auf die Prävention von aku­ten Attacken des nicht-histaminvermittelten Angioödems bei Teilnehmern mit nor­ma­lem C1-INH. Von den aufgenommenen Teilnehmern wiesen 5 (6,5 %) HAE nC1-INH mit bekannten Mutationen (FXII, PLG) auf, bei 13 Teilnehmern (16,9 %) lag HAE nC1-INH mit Angioödem in der familiären Vorgeschichte, jedoch ohne bekannte Mutation vor, und 59 Teilnehmer (76,6 %) litten an ei­nem idiopathischen nicht-histaminvermittelten Angioödem und erfüllten nicht die klinische Definition von HAE. In kei­ner der Untergruppen wurde ein statistisch signifikanter therapeutischer Effekt im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Kinder und Jugendliche

SPRING-Studie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TAKHZYRO zur Prophylaxe von HAE-Attacken bei Kindern wurden in der offenen, multizentrischen Phase-3-Studie SPRING untersucht. Die Dosierungsschemata basierten auf den folgenden vorab definierten Altersgruppen: Kinder im Alter von 2 bis unter 6 Jahren erhielten Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, und Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren erhielten Lanadelumab 150 mg alle 2 Wochen. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 52 Wochen, die zu glei­chen Tei­len in Be­handlungsphase A und Be­handlungsphase B aufgeteilt war. In die Studie wurden 21 pädiatrische Studienteilnehmer aufgenommen, die zum Ausgangszeitpunkt eine Attacken-Rate von ≥ 1 Attacke pro 3 Monate (12 Wochen) und eine bestätigte Di­a­gno­se von HAE Typ I oder II aufwiesen.

In Be­handlungsphase A erhielten Teilnehmer im Alter von 2 bis < 6 Jahren (N = 4) Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen und Teilnehmer im Alter von 6 bis < 12 Jahren (N = 17) 150 mg alle 2 Wochen. Der jüngste in die Studie aufgenommene Patient war 3,5 Jahre alt.

In Be­handlungsphase B konnten Studienteilnehmer, die Lanadelumab 150 mg alle 2 Wochen erhielten (d. h. Studienteilnehmer im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), die Dosierung auf 150 mg alle 4 Wochen reduzieren, wenn ihre Er­krankung unter der Be­handlung mit Lanadelumab 26 Wochen lang gut eingestellt war (z. B., wenn sie attackenfrei waren). Sieben Studienteilnehmer in der Altersgruppe im Alter von 6 bis unter 12 Jahren wurden während Be­handlungsphase B auf 150 mg alle 4 Wochen umgestellt. Ein Studienteilnehmer (der in die Altersgruppe im Alter von 2 bis unter 6 Jahren aufgenommen worden war) wurde während Be­handlungsphase A 6 Jahre alt und wurde während Be­handlungsphase B auf 150 mg alle 2 Wochen umgestellt, nachdem bei diesem Patienten wiederkehrende Attacken aufgetreten waren.

Die Gesamtexposition betrug 5,5 Patientenjahre in der Grup­pe mit dem Dosierungsschema „alle 4 Wochen“ (Altersbereich 3,5–10,4 Jahre) und 14,47 Patientenjahre in der Grup­pe mit dem Dosierungsschema „alle 2 Wochen“ (Altersbereich 6–10,9 Jahre).

Das TAKHZYRO-Dosierungsschema führte in beiden Altersgruppen in der Be­handlungsphase A zu ei­ner Reduzierung der mittleren HAE-Attacken-Rate im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt und zu ei­nem höheren prozentualen An­teil an attackenfreien Studienteilnehmern (Tabelle 6). Für die 52‑wöchige Gesamtbehandlungsphase wurden ähnliche Ergebnisse be­ob­ach­tet.

Tabelle 6: Ergebnisse der Wirk­samkeitsendpunkte

Immunogenität

Sehr häufig wurden Anti-Wirkstoff-Antikörper (Anti-drug antibodies, ADA) nachgewiesen. Es wurden jedoch keine Hinweise auf Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet.

Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehr­facher Do­sisgabe wurde bei Patienten mit HAE untersucht. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Do­sis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUC_tau,ss), eine maximale Kon­zen­tra­tion im Steady-State (C_max,ss) und eine minimale Kon­zen­tra­tion im Steady-State (C_min,ss) von 408 µg*Tag/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) bzw. 25,4 µg/ml (9,18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Kon­zen­tra­tion betrug ca. 70 Tage.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion ca. 5 Tage. Die Stelle der subkutanen In­jektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine Auswirkungen auf die Resorption von Lanadelumab.

Verteilung

Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14,5 Liter (4,53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plas­ma­pro­tei­ne bindet.

Elimination

Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0,0297 l/h (0,0124) und eine ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab bei besonderen Patientengruppen wie Geschlecht oder Schwangeren durchgeführt.

Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lanadelumab hatten. Das Körpergewicht wurde als wichtige Kovariante zur Beschreibung der Variabilität der Clearance und des Verteilungsvolumens von Lanadelumab identifiziert.

Kinder und Jugendliche

Nach subkutaner Anwendung von 150 mg alle 4 Wochen (im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und 150 mg alle 2 Wochen (im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) war die Gesamtexposition (d. h. C_avg,ss) ge­genüber Lanadelumab ähnlich wie bei erwachsenen und jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) Patienten, die TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen erhielten, (das Verhältnis zu den Erwachsenen lag im Bereich von 0,8 bis 1,07).

Nieren- und Le­berfunktionsbeeinträchtigung

Da monoklonale IgG-Antikörper haupt­säch­lich über den in­tra­zellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Le­berfunktionsbeeinträchtigung Einfluss auf die Clearance von Lanadelumab hat.

Dement­sprechend hatte in ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1,73 m² [leicht, N = 98] und 30 bis 59 ml/min/1,73 m² [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab.

In Studien mit wiederholter Do­sisgabe zur Bewertung ei­ner einmal wöchentlichen subkutanen In­jektion bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java-Affen (bis zu 6 Monate) wurde Lanadelumab in Dosen von bis zu 50 mg/kg (höchste getestete Do­sis) gut vertragen, ohne dass von Toxizität betroffene Organe identifiziert wurden. Die Expositionen bei Java-Affen nach 6‑monatiger Gabe waren ca. 23‑mal höher als jene, die beim Do­sisschema 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC festgestellt wurden.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Lanadelumab direkt in Interaktion mit DNA- oder anderem Chromosomen-Material tritt, da es vollständig aus na­tür­lich vor­kom­men­den Ami­no­säu­ren be­steht und keine an­or­ga­ni­schen oder syn­thetischen Linker oder anderen Nichtprotein-An­teile enthält; daher wurde keine Untersuchung der Genotoxizität durchgeführt.
Die Karzinogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da man der Auffassung ist, dass Lanadelumab basierend auf dem „evidenzbasierten Bewertungsansatz“ (Weight of Evidence) ein geringes Karzinogenitätsrisiko aufweist.

Die Auswirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden an geschlechtsreifen Java-Affen untersucht. Im Rahmen ei­ner 13‑wöchigen Studie hatte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von Lanadelumab in Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Do­sis) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Expositionen bei den geschlechtsreifen Java-Affen in der Fertilitätsstudie waren ca. 20‑ und 22‑mal höher als jene, die beim Dosierungsschema 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der C_max bzw. der AUC festgestellt wurden.

In der ePPND-Studie an trächtigen Java-Affen, denen einmal wöchentlich Dosen von 10 mg/kg oder 50 mg/kg (höchste getestete Do­sis) gegeben wurden, wurden keine durch Lanadelumab bedingten Auswirkungen auf die Trächtigkeit und den Geburtsvor­gang, die em­bryofe­tale Entwicklung, das Überleben, das Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen be­ob­ach­tet. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren ca. 32‑mal höher als jene, die beim Do­sisschema 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC festgestellt wurden.

Di­na­tri­um­phos­phat-Di­hy­drat (E 339)
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat (E 330)
His­ti­din
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Nicht zutreffend.

TAKHZYRO 150 mg und 300 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

2 Jahre

TAKHZYRO 300 mg In­jektionslösung im Fertigpen

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Lö­sung (Fertigspritze oder Fertigpen) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lö­sung (Fertigspritze oder Fertigpen) kann für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.

Wenn eine Fertigspritze oder ein Fertigpen aus ei­ner Bündelpackung aus dem Kühlschrank entnommen wird, legen Sie die ver­blei­ben­den Fertigspritzen oder Fertigpens bis zur späteren Verwendung in den Kühlschrank zurück.

TAKHZYRO 150 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

1 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze mit Brombu­tyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS). TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen und als Bündelpackungen mit 6 (3 Pa­ckun­gen à 2) Fertigspritzen erhältlich.

TAKHZYRO 300 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

2 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze mit Brombu­tyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS). TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen und als Bündelpackungen mit 6 (3 Pa­ckun­gen à 2) Fertigspritzen erhältlich.

TAKHZYRO 300 mg In­jektionslösung im Fertigpen

2 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze mit Brombu­tyl-Stopfen, fester (eingeklebter) 27-G-x-13-mm-Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS) enthalten im Fertigpen. TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigpens und als Bündelpackungen mit 6 (3 Pa­ckun­gen à 2) Fertigpens erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Lanadelumab ist in Einweg-Fertigspritzen oder -Fertigpens erhältlich.

Vor der Anwendung ist das Aussehen der TAKHZYRO-Lö­sung visuell zu überprüfen. Die Lö­sung sollte klar oder leicht gelb sein. Lö­sungen, die verfärbt sind oder Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Kräftiges Schütteln vermeiden.

Anwendungsschritte

TAKHZYRO 150 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Warten Sie nach dem Herausnehmen der Einweg-Fertigspritze aus dem Kühlschrank 15 Minuten vor der In­jektion, damit die Lö­sung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO ist durch die Betreuungsperson subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm zu injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

TAKHZYRO 300 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Warten Sie nach dem Herausnehmen der Einweg-Fertigspritze aus dem Kühlschrank 15 Minuten vor der In­jektion, damit die Lö­sung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

Jede Fertigspritze ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie die Fertigspritze nach abgeschlossener In­jektion.

TAKHZYRO 300 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Warten Sie nach dem Herausnehmen des Einweg-Fertigpens aus dem Kühlschrank 30 Minuten vor der In­jektion, damit die Lö­sung Raumtemperatur annehmen kann. TAKHZYRO subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).

Jeder Fertigpen ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie den Fertigpen nach abgeschlossener In­jektion.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Kanülen, Spritzen und Pens sind in ei­nem durchstichsicheren Behälter für spitze Gegenstände zu entsorgen.