Abacavir/Lamivudin Mylan Pharma 600 mg/300 mg Filmtabletten

Aba­ca­vir/La­mi­vu­din ist angezeigt in der anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Be­handlung von Infektionen mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Vor Beginn der Be­handlung mit Aba­ca­vir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV‑infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA‑B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA‑B*5701-Allel tragen, sollten Aba­ca­vir nicht anwenden.

Die Therapie sollte von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Be­handlung der HIV‑Infektion besitzt, verschrieben werden.

Dosierung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg
Die empfohlene Dosis von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din beträgt 1 Film­ta­blet­te 1‑mal täglich.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 25 kg
Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma darf Kindern, die weni­ger als 25 kg wiegen, nicht gegeben werden, da es eine fixe Kombination ist, deren Dosis nicht re­du­ziert werden kann.

Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma ist eine fixe Kombinationstablette und darf nicht Patienten verschrieben werden, die eine Dosis­an­pas­sung benötigen. Für den Fall, dass ein Abbruch der Be­handlung oder eine Dosis­an­pas­sung ei­nes der arzneilich wirksamen Be­stand­tei­le erforderlich ist, stehen Mo­nopräparate mit Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din zur Verfügung. In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimit­tel informieren.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten
Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter Ver­än­de­run­gen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder ei­ner Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Aba­ca­vir/La­mi­vu­din wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die La­mi­vu­din-Exposition ist jedoch bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung
Aba­ca­vir wird haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert. Für Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score 5‑6) ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, einschließlich ei­ner Kontrolle der Aba­ca­vir-Plasmaspiegel, falls möglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 25 kg ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Aba­ca­vir/La­mi­vu­din kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Aba­ca­vir und La­mi­vu­din relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Aba­ca­vir/La­mi­vu­din relevanten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise.

Gewicht und metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten.
Diese Veränderungen können teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Be­handlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Pan­krea­ti­tis
Über Pan­krea­ti­tis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit La­mi­vu­din und Aba­ca­vir ist nicht sicher.

Risiko ei­nes virologischen Versagens

• Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und des Auftretens ei­ner Resistenz in ei­nem frühen Stadium vor, wenn Aba­ca­vir und La­mi­vu­din mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xilfu­ma­rat in Form ei­ner 1‑mal täglichen Gabe kombiniert wurden.

• Möglicherweise könnte das Risiko ei­nes virologischen Versagens unter Aba­ca­vir/La­mi­vu­din höher sein als mit anderen therapeutischen Optionen (siehe Abschnitt 5.1).

Le­bererkrankungen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din wurde bei Patienten mit zugrundeliegenden signifikanten Le­bererkrankungen nicht belegt. Aba­ca­vir/La­mi­vu­din wird bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbe­ste­hen­der eingeschränkter Le­berfunktion, einschließlich ei­ner chronisch-aktiven He­pa­ti­tis, zeigen unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Le­berfunktionsstörungen und sollten ent­sprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome ei­ner Verschlechterung der Le­bererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis‑B- oder He­pa­ti­tis‑C-Koinfektion
Patienten, die an chronischer He­pa­ti­tis B oder C leiden und mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall ei­ner gleichzeitigen antiviralen Be­handlung der He­pa­ti­tis B oder C, lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimit­tel.

Falls La­mi­vu­din gleichzeitig für die Be­handlung ei­ner HIV‑ und He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus (HBV)-Infektion an­ge­wendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von La­mi­vu­din für die Be­handlung von He­pa­ti­tis‑B-Infektionen in der Fachinformation zu La­mi­vu­din-haltigen Arzneimit­teln, die für die Be­handlung ei­ner HBV‑Infektion angezeigt sind, zur Verfügung.

Wenn Aba­ca­vir/La­mi­vu­din bei Patienten mit zusätzlicher HBV‑Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Le­ber­funk­tions­wer­te und HBV‑Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von La­mi­vu­din zu ei­ner aku­ten Exazerbation der He­pa­ti­tis führen kann (siehe Fachinformation zu La­mi­vu­din-haltigen Arzneimit­teln, die für die Be­handlung ei­ner HBV‑Infektion angezeigt sind).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Be­handlungen mit Zi­do­vu­din-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleosid- und Nukleotid-Ana­lo­ga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der anti­retro­vira­len Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei­ner vertikalen HIV‑Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom
Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (cART) kann sich eine entzündliche Reaktion ge­gen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Osteonekrose
Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (cART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Opportunistische Infektionen
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Aba­ca­vir/La­mi­vu­din oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie nicht zu ei­ner Heilung der HIV‑Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Kom­plikationen ei­ner HIV‑Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Er­fahrung in der Be­handlung dieser mit HIV assoziierten Er­krankungen haben.

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Aba­ca­vir inkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse (insbesondere Myo­kard­infarkt) bei Patienten hin, die mit Aba­ca­vir behandelt werden. Deshalb sollten alle mo­di­fizierbaren Risikofak­toren (z. B. Rauchen, Blut­hoch­druck und Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Aba­ca­vir/La­mi­vu­din verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Be­handlung von Patienten mit ei­nem hohen kardiovaskulären Risiko
alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeiten zu dem Aba­ca­vir-haltigen Be­handlungsregime in Erwägung
gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit mit­telgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din erhalten, kann die La­mi­vu­din-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3‑fach höher sein als bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien, in denen Aba­ca­vir/La­mi­vu­din mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste La­mi­vu­din-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen La­mi­vu­din-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zi­do­vu­din höhere La­mi­vu­din-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neu­tro­pe­nie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neu­tro­pe­nie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere La­mi­vu­din-assoziierte Nebenwirkungen (wie gas­tro­in­tes­ti­nale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit ei­ner anhaltenden Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din erhalten, sollten hinsichtlich La­mi­vu­din-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neu­tro­pe­nie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosis­an­pas­sung von La­mi­vu­din gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Aba­ca­vir/La­mi­vu­din nicht erreicht werden kann, sollte Aba­ca­vir/La­mi­vu­din abgesetzt und die individuellen Komponenten an­ge­wendet werden, um das Be­handlungsschema zu erstellen.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Aba­ca­vir/La­mi­vu­din sollte nicht mit anderen La­mi­vu­din-haltigen Arzneimit­teln oder Em­tri­ci­ta­bin-haltigen Arzneimit­teln eingenommen werden.

Die Kombination von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Da Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma Aba­ca­vir und La­mi­vu­din enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Aba­ca­vir und La­mi­vu­din gibt.

Aba­ca­vir wird durch UDP‑Glucuronyltransferase (UGT)-En­zy­me und die Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder In­hi­bi­toren der UGT‑En­zy­me oder von Sub­stan­zen, die durch die Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase eliminiert werden, kann die Aba­ca­vir-Exposition verändern. La­mi­vu­din wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von La­mi­vu­din in den Urin wird durch Transporter für or­ganische Katio­nen (OCTs) vermit­telt; gleichzeitige Einnahme von La­mi­vu­din mit OCT‑In­hi­bi­toren kann die La­mi­vu­din-Exposition erhöhen.

Aba­ca­vir und La­mi­vu­din werden weder signifikant durch die Cytochrom‑P450-En­zy­me (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem. La­mi­vu­din hemmt keine Cytochrom-P450-En­zy­me. Aba­ca­vir zeigt ein geringfügiges Potential durch CYP 3A4 vermit­telte Metabolisierungen zu inhibieren und hemmt in vitro weder CYP 2C9 noch CYP 2D6 En­zy­me. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aba­ca­vir potenziell zu ei­ner Hemmung von Cytochrom-P450 1A1 (CYP 1A1) führen kann. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anti­retro­vira­len Pro­te­asehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimit­teln, die über die wichtigsten Cytochrom‑P450-En­zy­me verstoffwechselt werden, gering.

Aba­ca­vir/La­mi­vu­din sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln, die La­mi­vu­din enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die in nachfol­gen­der Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimit­telklassen angesehen werden.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine signifikante Änderung, AUC = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve, C_max = maximal be­ob­ach­tete Kon­zen­tra­tion, CL/F = scheinbare orale Clearance

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Durch die Be­handlung ei­ner HIV‑Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko ei­ner vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, anti­retro­vi­ra­le Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Er­fahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Aba­ca­vir zeigten eine Toxizität auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, jedoch nicht bei Ka­nin­chen. Tierexperimentelle Studien mit La­mi­vu­din zeigten einen Anstieg an frühen em­bryonalen Todesfällen bei Ka­nin­chen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma kön­nen die zelluläre DNA‑Replikation hemmen, und Aba­ca­vir wirkte in ei­nem Tiermodell karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Men­schen wurde gezeigt, dass Aba­ca­vir und La­mi­vu­din die Plazenta passieren.

Er­fahrungen an schwangeren Frauen, die mit Aba­ca­vir behandelt wurden, mit mehr als 800 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fe­tale/neonatale Toxizität hin. Er­fahrungen an schwangeren Frauen, die mit La­mi­vu­din behandelt wurden, mit mehr als 1.000 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fe­tale/neonatale Toxizität hin. Bisher liegen keine Daten für die Anwendung von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din bei Schwangeren vor; auf Grundlage der oben genannten Daten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen durch Aba­ca­vir/La­mi­vu­din beim Men­schen jedoch unwahrscheinlich.

Bei Patientinnen, die mit He­pa­ti­tisviren koinfiziert sind und unter der Be­handlung mit ei­nem La­mi­vu­din-haltigen Arzneimit­tel wie Aba­ca­vir/La­mi­vu­din Mylan Pharma schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten Manifestation der He­pa­ti­tis nach dem Absetzen von La­mi­vu­din berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funk­tions­störung
Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen un­ter­schied­lichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit
Aba­ca­vir und seine Metaboliten gehen in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten über. Aba­ca­vir geht auch beim Men­schen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Kon­zen­tra­tion von La­mi­vu­din im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter ge­gen HIV behandelt werden, sehr nied­rig (< 4 % der mütterlichen Serum-Kon­zen­tra­tion) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass HIV‑infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben weder für Aba­ca­vir noch für La­mi­vu­din eine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen, die für Aba­ca­vir/La­mi­vu­din berichtet wurden, stimmen mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din nach Gabe als Mo­nopräparate überein. Bei vielen dieser Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme des arzneilich wirksamen Be­stand­teils oder ei­nem anderen der zur Be­handlung der HIV‑Infektion an­ge­wendeten Arzneimit­tel stehen, oder ob sie eine Folge der Grund­erkrankung sind. Viele der in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Haut­aus­schlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit ge­genüber Aba­ca­vir auf. Daher müssen Patienten, bei denen ei­nes oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit ge­genüber Aba­ca­vir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Aba­ca­vir-haltige Arzneimit­tel für immer abgesetzt werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit ge­gen Aba­ca­vir
Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Die Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Haut­aus­schlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syn­droms auf, jedoch traten auch Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Haut­aus­schlag oder Fieber auf. Zu den wei­te­ren typischen Symptomen gehören gas­tro­in­tes­ti­nale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oder allgemei­nes Unwohlsein.

Haut Haut­aus­schlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Gastroin­tes­ti­naltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, aku­tes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz
Sonstige Fieber, Lethargie, allgemei­nes Unwohlsein, Ödeme, Lymph­ade­no­pa­thie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Neurologisches System/Psyche Kopf­schmerzen, Parästhesie
Blutbild Lymphopenie
Le­ber/Pan­kre­as Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te, He­pa­ti­tis, Le­berversagen
Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Ar­thral­gie, erhöhte Krea­tin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt Erhöhte Krea­tinin-Werte, Nie­ren­ver­sa­gen

Die mit ei­ner solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Be­handlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum Tod.

Eine Wiederaufnahme der Be­handlung mit Aba­ca­vir nach ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion ge­gen Aba­ca­vir führt zu ei­nem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Aba­ca­vir auch bei Patienten auf, die vor dem Absetzen der Aba­ca­vir-Therapie nur ei­nes der typischen Symptome ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome ei­ner HSR gezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Aba­ca­vir vertragen).

Metabolische Parameter
Gewicht und Blutlipid- und Glu­ko­sespiegel können während der anti­retro­vira­len Therapie ansteigen (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom
Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion ge­gen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV‑Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Daten zur Sicherheit der 1‑mal täglichen Dosierung bei Kindern und Jugendlichen stammen aus der klinischen Studie ARROW (COL105677), bei der 669 HIV‑1-infizierte Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) Aba­ca­vir und La­mi­vu­din entweder 1‑mal oder 2‑mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV‑1-infizierte Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg Aba­ca­vir und La­mi­vu­din 1‑mal täglich als Aba­ca­vir/La­mi­vu­din. Bei Kindern und Jugendlichen mit entweder 1‑mal oder 2‑mal täglicher Einnahme wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen ermit­telt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger‑Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nach ei­ner aku­ten Überdosierung mit Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome, außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen, festgestellt.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen ei­ner Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da La­mi­vu­din dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Be­handlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Aba­ca­vir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Be­handlung von HIV‑Infektionen, Kombinationen;
ATC‑Code: J05AR02

Wirkmechanismus: Aba­ca­vir und La­mi­vu­din sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hem­mer (NRTI) und hochwirksame, selektive In­hi­bi­toren der HIV‑1‑ und HIV‑2 (LAV2 und EHO)-Replikation. Sowohl Aba­ca­vir als auch La­mi­vu­din werden sequenziell durch in­tra­zelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'‑Triphos­phaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. La­mi­vu­din‑TP und Car­bovir‑TP (das aktive Triphos­phat von Aba­ca­vir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive In­hi­bi­toren der reversen Transkriptase (RT) des HI‑Vi­rus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Mo­nophos­phats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Aba­ca­vir- und La­mi­vu­din-Triphos­phat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA‑Poly­merase der Wirtszellen.

In vitro haben sich mit La­mi­vu­din und anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen (getestete Sub­stan­zen: Di­da­no­sin, Ne­vi­ra­pin und Zi­do­vu­din) keine antagonistischen Effekte gezeigt. Die antivirale Aktivität von Aba­ca­vir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mern (NRTIs) Di­da­no­sin, Em­tri­ci­ta­bin, Sta­vu­din, Tenofovir oder Zi­do­vu­din, mit dem nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mer (NNRTI) Ne­vi­ra­pin oder dem Pro­te­ase-Hem­mer (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Antivirale Aktivität in vitro
Sowohl Aba­ca­vir als auch La­mi­vu­din zeigten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T‑Zell-Linien, aus Mo­nozyten/Makrophagen stammenden Linien und Primärkulturen ak­ti­vierter peripherer Blut-Lym­pho­zy­ten (PBLs) sowie Mo­nozyten/Makrophagen, eine Inhibierung der Replikation von Laborstämmen und klinisch isolierten HI‑Vi­ren. Die für eine halbmaximale Wirkung (EC₅₀) oder eine 50%ige Hemmung (IC₅₀) der Vi­rusreplikation notwendige Wirk­stoff­konzentration variierte je nach Vi­rus- und Wirtszellentyp.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC₅₀‑Werte für Aba­ca­vir bei HIV‑1IIIB‑ und HIV‑1HXB2‑Laborstämmen betrug 1,4‑5,8 μM. Die Schwankungsbreite der mittleren oder medianen EC₅₀‑Werte für La­mi­vu­din bei HIV‑1‑Laborstämmen betrug 0,007‑2,3 μM. Die mittlere EC₅₀ bei HIV‑2 (LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von 1,57‑7,5 μM für Aba­ca­vir und von 0,16‑0,51 μM für La­mi­vu­din.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC₅₀‑Werte von Aba­ca­vir ge­gen HIV‑1-Grup­pe-M-Subtypen (A‑G) betrug 0,002‑1,179 μM, ge­gen Grup­pe‑O-Subtypen 0,022‑1,21 μM und ge­gen HIV‑2-Isolate 0,024‑0,49 μM. Bei peripheren mononukleären Blutzellen betrug die Schwankungsbreite der EC₅₀‑Werte für La­mi­vu­din bei HIV‑1-Subtypen (A‑G) 0,001‑0,170 μM, bei Grup­pe‑O-Subtypen 0,030‑0,160 μM und bei HIV‑2-Isolaten 0,002‑0,120 μM.

Vor Be­handlungsbeginn entnommene HIV‑1-Proben von nicht vorbehandelten Patienten ohne eine Resistenz-assoziierte Ami­nosäure-Substitution wurden entweder mit­tels des automatisierten Virco-Antivirogram™-Testsystems (n=92, Studie COL40263) oder des hal­bautomatisierten Mo­nogram-Biosciences-PhenoSense™-Testsystems (n=138, Studie ESS30009) untersucht. Dabei wurden mediane EC₅₀‑Werte von 0,912 μM (Schwankungsbreite 0,493‑5,017 μM) bzw. 1,26 μM (Schwankungsbreite 0,72‑1,91 μM) für Aba­ca­vir und mediane EC₅₀‑Werte von 0,429 μM (Schwankungsbreite 0,200‑2,007 μM) bzw. 2,38 μM (Schwankungsbreite 1,37‑3,68 μM) für La­mi­vu­din gefunden.

Aus Analysen aus 3 Studien zur phänotypischen Emp­find­lichkeit klinischer Isolate von anti­retro­vi­ral nicht-vorbehandelten Patienten mit HIV‑1-Grup­pe‑M-non‑B-Subtypen wurde übereinstimmend berichtet, dass alle Vi­ren vollständig auf Aba­ca­vir und La­mi­vu­din empfindlich waren; eine Studie mit 104 Isolaten, die die Subtypen A und A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), die zirkulierenden re­kom­bi­nanten Formen (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) und die komplexen Intersubtyp-Re­kom­bin­an­te_cpx (n=1) einschloss, eine zweite Studie mit 18 Isolaten, die die Subtypen G (n=14) und CRF_AG (n=4) aus Nigeria einschloss, und eine dritte Studie mit sechs Isolaten (CRF_AG, n=4; A, n=1; und nicht bestimmt, n=1) aus Abidjan (Elfenbeinküste).

HIV‑1-Isolate (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; und Subtypen C oder CRF_AC, n=13) von 37 unbehandelten afrikanischen oder asi­atischen Patienten waren ge­genüber Aba­ca­vir (IC₅₀‑Änderungen < 2,5fach) und La­mi­vu­din (IC₅₀‑Änderungen < 3,0fach) empfindlich mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-Isolaten mit Änderungen > dem 2,9‑ bzw. 3,4fachen ge­genüber Aba­ca­vir. Isolate der O‑Grup­pe von antiviral nicht-vorbehandelten Patienten, die auf Emp­find­lichkeit ge­gen La­mi­vu­din getestet wurden, waren hochempfindlich.

Für die Kombination aus Aba­ca­vir und La­mi­vu­din konnte in Zellkultur eine anti­retro­vi­ra­le Aktivität ge­gen non‑B-Subtypen und HIV‑2-Isolate, äquivalent zu der ge­gen Isolate vom Subtyp B, gezeigt werden.

Resistenz

Resistenz in vivo
Gegen Aba­ca­vir resistente HIV‑1-Isolate wurden in vitro aus der Wildtyp-Zelllinie HIV‑1 (HXB2) gezüchtet und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT‑codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115) assoziiert. Die Selektion für die M184V-Mutation erfolgte zuerst und resultierte in ei­ner 2fachen Erhöhung der IC₅₀. Kontinuierliche Passagen mit ansteigenden Wirk­stoff­konzentrationen führten zur Selektion der Zweifach‑RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V und der Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7‑8fache Änderung der Emp­find­lichkeit ge­gen Aba­ca­vir, dage­gen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um eine mehr als 8fache Änderung in der Emp­find­lichkeit zu verleihen. Eine Passage mit ei­nem Zi­do­vu­din-resistenten klinischen RTMC-Isolat führt ebenfalls zur Selektion der 184V‑Mutation.

Die Re­sis­tenz­ent­wick­lung von HIV‑1 gegen La­mi­vu­din beinhaltet eine M184I‑Mutation oder häufiger die Ami­nosäurensequenz-Änderung M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Die Passage von HIV‑1 (HXB2) in Gegenwart ansteigender 3TC‑Kon­zen­tra­tio­nen führte zu hochgradig (um das > 100‑ bis > 500fache) La­mi­vu­din-resistenten Vi­ren, und die M184I oder M184V-RT-Mutation wird rasch selektiert. Die IC₅₀ für den Wildtyp HXB2 beträgt 0,24‑0,6 μM, während die IC₅₀ für die M184V-Mutation beherbergenden HXB2 > 100‑500 μM beträgt.

Antivirale Therapie ent­sprechend der genotypischen/phänotypischen Resistenz

Resistenz in vivo (nicht vorbehandelte Patienten)
Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV‑1-infizierten Patienten unter ei­ner La­mi­vu­din-haltigen anti­retro­vira­len Therapie auf.

In den Zulassungsstudien zeigten Isolate von den meisten Patienten mit virologischem Versagen auf ein Aba­ca­vir-haltiges Schema entweder keine NRTI‑bedingten Veränderungen im Vergleich zur Ausgangssituation (45 %) oder lediglich eine Selektion von M184V‑ oder M184I-Mutationen (45 %). Die Gesamt-Selektionshäufigkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (54 %), dage­gen war die Selektion von L74V‑ (5 %), K65R‑ (1 %) und Y115F-Mutationen (1 %) weni­ger häufig (siehe Tabelle unten). Es wurde gefunden, dass die gleichzeitige Gabe von Zi­do­vu­din im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie mit Aba­ca­vir die Selektionshäufigkeit von L74V‑ und K65R‑Mutationen (mit Zi­do­vu­din 0/40, ohne Zi­do­vu­din 15/192, 8 %) verringert.

1. Fixe Kombination aus La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din.
2. Beinhaltet 3 nicht-virologische Versager und 4 unbestätigte virologische Versager.
3. Zahl der Patienten mit ≥ 1 Thymidin-Analogon-Mutation (TAM).

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Aba­ca­vir assoziiert sind. In ei­ner Meta-Analyse von 6 klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Kombinationen, die Aba­ca­vir ohne Zi­do­vu­din enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Aba­ca­vir und das Thymidinanalogon Zi­do­vu­din enthielten (22/86, 26 %).

Resistenz in vivo (vorbehandelte Patienten)
Die M184V‑ oder M184I‑Varianten treten bei HIV‑1-infizierten Patienten unter ei­ner La­mi­vu­din-haltigen anti­retro­vira­len Therapie auf und verleihen einen hohen Grad an Resistenz ge­gen La­mi­vu­din. Aus In-vitro-Daten ist ein Trend erkennbar, dass durch die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din in ei­nem anti­retro­vira­len Schema trotz Entwicklung ei­ner M184V‑Resistenz eine anti­retro­vi­ra­le Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben kann. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt, wodurch eine zuverlässige Schlussfolgerung erschwert wird. In jedem Fall sollte die Einleitung ei­ner Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer ei­ner Weiterführung der La­mi­vu­din-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din trotz Auftretens ei­ner M184V‑Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Emp­find­lichkeit auf Aba­ca­vir wurde an klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter Vi­rusreplikation, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und ge­gen diese resistent waren, gezeigt. In ei­ner Meta-Analyse von 5 klinischen Studien mit 166 Patienten, in denen Aba­ca­vir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde, hatten 123 (74 %) eine M184V/I‑, 50 (30 %) eine T215Y/F‑, 45 (27 %) eine M41L‑, 30 (18 %) eine K70R‑ und 25 (15 %) eine D67N‑Mutation. K65R‑Mutationen traten nicht auf, L74V‑ und Y115F‑Mutationen nur ge­le­gentlich (≤ 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV‑1 RNA [vRNA], CD4+‑Zellzahl, Zahl und Dauer vorangegangener anti­retro­vi­ra­ler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit NRTI‑Resistenz assoziierter Mutationen mit ei­nem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p=0,015) oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p≤ 0,012) verbunden war. Darüber hinaus bewirkt der 69‑Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz ge­gen Aba­ca­vir.

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz
Eine phänotypische Resistenz ge­gen Aba­ca­vir erfordert neben ei­ner M184V‑ noch mindestens eine wei­te­re Aba­ca­vir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Eine phänotypische Kreuzresistenz mit anderen NRTIs allein mit ei­ner M184V‑ oder M184I‑Mutation tritt nur begrenzt auf. Zi­do­vu­din, Di­da­no­sin, Sta­vu­din und Tenofovir behalten ihre anti­retro­vi­ra­le Aktivität ge­gen derartige HIV‑1-Varianten. Jedoch führt die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenz zwischen Aba­ca­vir, Tenofovir, Di­da­no­sin und La­mi­vu­din; auch führen M184V mit L74V zu ei­ner Kreuzresistenz zwischen Aba­ca­vir, Di­da­no­sin und La­mi­vu­din. Die Anwesenheit von M184V mit Y115F führt zu ei­ner Kreuzresistenz zwischen Aba­ca­vir und La­mi­vu­din. Schnell verfügbare Algorithmen zur Interpretation der genotypischen Arzneimit­telresistenz und kommerziell erhältliche Suszeptibilitätstests haben zu klinischen Grenzwerten für ein vermindertes Ansprechen auf Aba­ca­vir und La­mi­vu­din als getrennte Wirk­stof­fentitäten geführt, die die Emp­find­lichkeit, teil­weise Emp­find­lichkeit oder Resistenz auf Ba­sis entweder direkter Suszeptibilitätsmessungen oder durch Kalkulation der phänotypischen HIV‑1-Resistenz mit­tels viralem Genotyp vorhersagen. Eine sachgemäße Anwendung von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din kann durch die derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din und anti­retro­vira­len Arzneimit­teln anderer Klassen, z. B. Pro­te­asehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, ist unwahrscheinlich.

Klinische Er­fahrung
Die klinische Er­fahrung mit der Kombination aus Aba­ca­vir und La­mi­vu­din als 1‑mal tägliches Be­handlungsschema basiert hauptsächlich auf 4 Studien bei nicht-vorbehandelten Testpersonen -CNA30021, EPZ104057 (HEAT-Studie), ACTG5202 und CNA109586 (ASSERT-Studie) – sowie 2 Studien an vorbehandelten Testpersonen, CAL30001 und ESS30008.

Nicht vorbehandelte Patienten
Die Kombination aus Aba­ca­vir und La­mi­vu­din als 1‑mal tägliche Gabe wird durch eine 48‑wöchige multizentrische, dop­pel­blinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV‑infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Aba­ca­vir (ABC) 600 mg 1‑mal täglich oder 300 mg 2‑mal täglich, in Kombination mit La­mi­vu­din 300 mg 1‑mal täglich und Efa­vi­renz 600 mg 1‑mal täglich. Die Ergebnisse sind nach Untergruppen in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Ergebnis der Wirk­samkeitsanalyse in Woche 48 in der Studie CNA30021 nach Ausgangs-HIV‑1-RNA‑ und CD4‑Kategorien (ITTe, TLOVR, anti­retro­vi­ral nicht-vorbehandelte Testpersonen)

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Be­handlungsunterschied: ‑1,7, 95 % KI ‑8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen be­ob­ach­tet. Aus diesen Ergebnissen kann mit ei­ner 95%igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht größer als 8,4 % zu Gunsten der 2‑mal täglichen Gabe ist. Dieser po­ten­zielle Unterschied ist genügend klein, um eine umfassende Schlussfolgerung ei­ner Nicht-Unterlegenheit von Aba­ca­vir 1‑mal täglich ge­genüber Aba­ca­vir 2‑mal täglich zu ziehen.

Es war eine nied­rige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Vi­ruslast > 50 Kopien/ml) in den Be­handlungsgruppen sowohl mit 1‑mal täglicher als auch mit 2‑mal täglicher Dosierung zu beobachten (10 % bzw. 8 %). Bei ei­ner kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung ei­ner höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Grup­pe mit 1‑mal täglicher im Vergleich zur Grup­pe mit 2‑mal täglicher Ver­ab­rei­chung von Aba­ca­vir. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschließende Schlussfolgerung gezogen werden.

Es liegen widersprüchliche Daten aus einigen Vergleichsstudien mit Aba­ca­vir/La­mi­vu­din vor, z. B. HEAT, ACTG5202 und ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-Studie) war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Plazebo-adjustierte, multizentrische Studie über 96 Wochen mit dem primären Ziel des Vergleichs der relativen Wirk­samkeit von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) und Tenofovir/Em­tri­ci­ta­bin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg); diese wurden HIV‑infizierten, nicht-vorbehandelten Erwachsenen je­weils 1‑mal täglich in Kombination mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir (LPV/r, 800 mg/200 mg) gegeben. Die Analyse des primären Wirk­samkeitsparameters in Woche 48 sowie nach Weiterführung der Studie in Woche 96 belegte die Nichtunterlegenheit von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din. Die Ergebnisse sind unten zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen anhand ei­ner Plasma-HIV‑1-RNA-Kon­zen­tra­tion von < 50 Kopien/ml
ITT-Population (exponiert), M = F (Fehlen = Versagen) Umstellung eingeschlossen

Für beide Be­handlungsschemata wurde ein vergleichbares virologisches Ansprechen be­ob­ach­tet (Punktschätzer für den Unterschied in den Be­handlungsgruppen in Woche 48: 0,39 %; 95 % KI: ‑6,63; 7,40).
Die Studie ACTG5202 war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te Vergleichsstudie mit doppelt verblindetem Aba­ca­vir/La­mi­vu­din oder Em­tri­ci­ta­bin/Tenofovir bei nicht-vorbehandelten HIV‑1-infizierten Patienten, kombiniert mit unverblindetem Efa­vi­renz oder Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir. Die Patienten wurden während des Screenings nach den Plasma-HIV‑1-RNA-Ausgangswerten von < 100.000 Kopien/ml und ≥ 100.000 Kopien/ml stratifiziert.

Eine Zwischenanalyse der Studie ACTG5202 ließ erkennen, dass Aba­ca­vir/La­mi­vu­din bei Patienten mit ei­ner Ausgangsviruslast ≥ 100.000 Kopien/ml mit ei­nem statistisch signifikant höheren Risiko für ein virologisches Versagen (definiert als Vi­ruslast > 1.000 Kopien/ml in Woche 16 oder danach und vor Woche 24, oder HIV‑1-RNA-Werte > 200 Kopien/ml in Woche 24 oder danach) verbunden war im Vergleich zu Em­tri­ci­ta­bin/Tenofovir (geschätzte Hazard-Ratio: 2,33; 95 % KI: 1,46; 3,72, p=0,0003). Der Ausschuss zur Überwachung der Sicherheitsdaten (DSMB) empfahl, eine Änderung des Be­handlungsmanagements aller Patienten im Stratum mit hoher Vi­ruslast wegen der be­ob­ach­teten Unterschiede in der Wirk­samkeit in Betracht zu ziehen. Die Patienten im Stratum mit nied­ri­ger Ausgangsviruslast verblieben weiterhin verblindet in der Studie.

Die Analyse der Daten der Patienten im Stratum mit nied­ri­ger Vi­ruslast zeigte keine nachweisbaren Unterschiede zwischen ABC/3TC und TDF/FTC bezüglich des An­teils der Patienten ohne virologisches Versagen in Woche 96.

Die Ergebnisse sind nachstehend dargestellt:

• 88,3 % unter ABC/3TC ge­genüber 90,3 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir als drittem Kombinationspartner, Be­handlungsunterschied ‑2,0 % (95 % KI ‑7,5 %; 3,4 %)

• 87,4 % unter ABC/3TC ge­genüber 89,2 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit Efa­vi­renz als drittem Kombinationspartner, Be­handlungsunterschied ‑1,8 % (95 % KI ‑7,5 %; 3,9 %).

Die Studie CNA109586 (ASSERT) war eine multizentrische, offene, ran­do­mi­sier­te Studie mit Aba­ca­vir/La­mi­vu­din (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ge­gen Tenofovir/Em­tri­ci­ta­bin (TDC/FTC, 300 mg/200 mg); diese wurden nicht anti­retro­vi­ral vorbehandelten, HLA‑B*5701-negativen HIV‑1-infizierten Erwachsenen je­weils 1‑mal täglich zusammen mit Efa­vi­renz (EFV, 600 mg) gegeben. Die virologischen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen in der Woche 48 - ITT-Population (exponiert) < 50 Kopien/ml TLOVR

In Woche 48 wurde eine nied­ri­gere Rate virologischen Ansprechens für ABC/3TC im Vergleich zu TDF/FTC be­ob­ach­tet (Punktschätzer für den Unterschied in den Be­handlungsgruppen: 11,6 %, 95 % KI: ‑2,2; 21,1).

Vorbehandelte Patienten
Daten aus 2 Studien, CAL30001 und ESS30008, zeigten, dass Aba­ca­vir/La­mi­vu­din 1‑mal täglich eine vergleichbare virologische Wirk­samkeit bei vorbehandelten Patienten aufweist wie Aba­ca­vir 300 mg 2‑mal täglich plus La­mi­vu­din 300 mg 1‑mal täglich oder 150 mg 2‑mal täglich.

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Aba­ca­vir/La­mi­vu­din 1‑mal täglich oder Aba­ca­vir 300 mg 2‑mal täglich plus La­mi­vu­din 300 mg 1‑mal täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und ei­nem Pro­te­asehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mer, über 48 Wochen. Eine vergleichbare HIV‑1-RNA-Reduktion, ge­mes­sen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswertes, wurde be­ob­ach­tet und zeigte, dass die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din-Grup­pe der Grup­pe mit Aba­ca­vir plus La­mi­vu­din 2‑mal täglich nicht unterlegen war (AAUCMB, ‑1,65 log10 Kopien/ml vs. ‑1,83 log10 Kopien/ml, 95 % KI ‑0,13; 0,38). Der An­teil der Patienten mit HIV‑1-RNA < 50 Kopien/ml (50 % vs. 47 %) und < 400 Kopien/ml (54 % vs. 57 %) in Woche 48 war in den Grup­pen vergleichbar (ITT‑Population). Da jedoch nur mäßig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit ei­nem Ungleichgewicht bezüglich der Ausgangsviruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten über 48 Wochen 260 Patienten, deren Er­krankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Aba­ca­vir 300 mg plus La­mi­vu­din 150 mg, beide 2‑mal täglich in Kombination mit ei­nem Pro­te­asehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert entweder das gleiche Be­handlungsschema weiter oder wurden auf Aba­ca­vir/La­mi­vu­din plus ei­nem Pro­te­asehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hem­mer umgestellt. Die Ergebnisse in Woche 48 zeigen, dass, auf Ba­sis des Verhältnisses an Patienten mit HIV‑1-RNA < 50 Kopien/ml (90 % bzw. 85 %, 95 % KI ‑2,7; 13,5), die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din -Grup­pe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Grup­pe mit Aba­ca­vir und La­mi­vu­din zeigte.

Eine genotypische Sensitivitätsskala (GSS) für die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din-Kombination wurde vom Zulassungsinhaber nicht ermit­telt. Der An­teil an vorbehandelten Patienten in der CAL30001-Studie mit HIV‑RNA < 50 Kopien/ml unter ei­ner optimierten Ba­sistherapie (OBT) in Woche 48 ist anhand der genotypischen Sensitivitätsskala tabellarisch dargestellt. Die Auswirkung der Major-Mutationen (wie von IAS‑USA definiert) auf die Wirk­samkeit von Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din sowie die Auswirkung der Anzahl der bereits bei Therapiebeginn (baseline) vorliegenden, zu ei­ner Mehrfach-Resistenz ge­gen NRTIs führenden, Mutationen wurde ebenfalls untersucht. Die GSS wurde mit Hil­fe des Mo­nogram-Testsystems ermit­telt, in dem basierend auf der Anzahl an Wirk­stof­fen im Dosierungsschema empfindlichen Vi­ren die Werte 1‑4 zugeordnet werden, woge­gen Vi­ren mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit der Wert 0 zugeordnet wird. Nicht für alle Patienten wurden genotypische Sensitivitätsgrade vor Be­handlungsbeginn bestimmt. In der Studie CAL30001 waren die An­teile der Patienten mit GSS-Werten von < 2 oder ≥ 2 im Arm mit 1‑mal täglicher Gabe von Aba­ca­vir und im Arm mit 2‑mal täglicher Gabe ähnlich. Auch der An­teil von erfolgreich supprimierten Patienten mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 war für die beiden Arme ähnlich.

Anzahl Patienten in der Studie CAL30001 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand der genotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

¹ IAS-USA-definierte Major-Mutationen auf Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din und mit Multi-NRTI-Resistenz assoziierten Mutationen

Für die Studien CNA109586 (ASSERT) und CNA30021 bei nicht-vorbehandelten Patienten wurden nur für einen Teil der Patienten sowohl während der Studie als auch vor Studienbeginn, sowie für Patienten, welche die Kriterien für virologisches Versagen erfüllten, genotypische Daten erhoben. Die für die Studie CNA30021 verfügbaren Daten sind unten tabellarisch dargestellt; diese müssen jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Mittels des ANRS-2009-HIV‑1-genotypischen-Wirkstoff-Resistenz-Algorithmus wurde für jeden viralen Genotyp der Patienten ein Wert für die Wirkstoff-Sensitivität festgelegt. Jeder Wirkstoff im Be­handlungsschema, ge­gen den Emp­find­lichkeit gezeigt wurde, erhielt einen Wert 1, woge­gen den Wirk­stof­fen, für die der ANRS-Algorithmus eine Resistenz vorhergesagt hatte, der Wert 0 zugeordnet wurde.

Anzahl Patienten in der Studie CNA30021 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand der genotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

¹ IAS-USA-definierte (Dezember 2009) Major-Mutationen auf Aba­ca­vir oder La­mi­vu­din

Kinder und Jugendliche
Ein Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit 1‑mal täglicher bzw. 2‑mal täglicher Einnahme von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din, wurde innerhalb ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV‑infizierten Kindern und Jugendlichen durchgeführt. 1.206 Kinder und Jugendliche im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereich gemäß der Dosierungsempfehlungen in den Be­handlungsleitlinien der Weltgesundheitsor­ganisation („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen unter ei­nem Regime mit 2‑mal täglich Aba­ca­vir und La­mi­vu­din wurden 669 geeignete Patienten randomisiert, mindestens wei­te­re 96 Wochen entweder mit der 2‑mal täglichen Dosierung fortzufahren oder auf eine 1‑mal tägliche Dosierung von Aba­ca­vir und La­mi­vu­din umzustellen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Aba­ca­vir und 300 mg La­mi­vu­din 1‑mal täglich als Aba­ca­vir/La­mi­vu­din. Die Dauer der Exposition lag im Median bei 596 Tagen.

Bei den 669 in dieser Studie ran­do­mi­sier­ten Patienten (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) wurde für die Grup­pe mit der 1‑mal täglichen Dosierung von Aba­ca­vir/La­mi­vu­din gezeigt, dass die Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von ‑12 % denen der Grup­pe mit der 2‑mal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären Endpunkt von < 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alle anderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml, < 1.000 Kopien/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen 1‑mal versus 2‑mal täglicher Dosierung zeigten bei Ran­do­mi­sie­rung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Vi­ruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.

Innerhalb der Grup­pe der 104 Patienten, die Aba­ca­vir/La­mi­vu­din erhielten, einschließlich derer mit ei­nem Körpergewicht zwischen 25 kg und 40 kg, war die Vi­russuppression vergleichbar.

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Aba­ca­vir/La­mi­vu­din (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von La­mi­vu­din- und Aba­ca­vir-Mo­nopräparaten war. Dies wurde anhand ei­ner 3‑armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden Probanden (n=30) nach 1‑maliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand ge­gen 2 x 300 mg Aba­ca­vir-Ta­blet­ten plus 2 x 150 mg La­mi­vu­din-Ta­blet­ten im Nüchternzustand und ge­gen die fixe Kombination nach Gabe mit ei­ner fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Resorption, ge­mes­sen anhand der Fläche-unter-der-Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) jedes Be­stand­teils, zu beobachten. Es wurde ebenfalls kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Ver­ab­rei­chung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von La­mi­vu­din und Aba­ca­vir sind weiter unten beschrieben.

Resorption
Aba­ca­vir und La­mi­vu­din werden nach oraler Ver­ab­rei­chung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Aba­ca­vir und La­mi­vu­din bei Erwachsenen beträgt et­wa 83 % bzw. 80‑85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (t_max) beträgt et­wa 1,5 Stunden für Aba­ca­vir und 1,0 Stunde für La­mi­vu­din. Nach 1‑maliger Ver­ab­rei­chung von 600 mg Aba­ca­vir betrugen der mittlere C_max-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 μg/ml (28 %) und der mittlere AUC_∞‑Wert 11,95 μg.h/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg La­mi­vu­din 1‑mal täglich über 7 Tage betrugen der mittlere C_max‑Wert (Variationskoeffizient) 2,04 μg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC₂₄‑Wert (Variationskoeffizient) 8,87 μg.h/ml (21 %).

Verteilung
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Aba­ca­vir bzw. 1,3 l/kg für La­mi­vu­din beträgt. In-vitro-Studien zur Plas­ma­pro­teinbindung zeigen, dass Aba­ca­vir bei therapeutischer Kon­zen­tra­tion nur geringfügig bis mäßig (~49 %) an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne bindet. La­mi­vu­din weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plas­ma­pro­teinbindung in vitro auf (< 36 %). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durch Verdrängung aus der Plas­ma­pro­teinbindung hin.

Die Daten zeigen, dass Aba­ca­vir und La­mi­vu­din in das zen­tra­le Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit nachweisbar sind. Studien mit Aba­ca­vir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospi­nalflüs­sigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die be­ob­ach­teten Spitzenkon­zentrationen lagen 9fach höher als die IC₅₀ von Aba­ca­vir von 0,08 μg/ml bzw. 0,26 μM, wenn Aba­ca­vir in ei­ner Dosierung von 600 mg 2‑mal täglich verabreicht wurde. 2‑4 Stunden nach oraler Ver­ab­rei­chung betrug das durchschnittliche Verhältnis (mean ratio) der La­mi­vu­din-Kon­zen­tra­tion in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von La­mi­vu­din und seine Korrelation mit ei­ner klinischen Wirk­samkeit sind nicht bekannt.

Biotransformation
Aba­ca­vir wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Men­schen führen über die Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’‑Car­boxysäure und des 5’‑Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von La­mi­vu­din eine untergeordnete Rolle. La­mi­vu­din wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimit­telwechselwirkungen mit La­mi­vu­din ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5‑10 %) gering.

Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Aba­ca­vir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehr­facher oraler Ver­ab­rei­chung von 300 mg Aba­ca­vir 2‑mal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Aba­ca­vir. Die Ausscheidung von Aba­ca­vir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit an­schlie­ßen­der Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % ei­ner verabreichten Aba­ca­vir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Aba­ca­vir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die be­ob­ach­tete Eliminationshalbwertszeit für La­mi­vu­din beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von La­mi­vu­din beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance über das Transportsystem für or­ganische Katio­nen (> 70 %). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die La­mi­vu­din-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Aba­ca­vir/La­mi­vu­din wird für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Intrazel­lu­lä­re Pharmakokinetik
In ei­ner Studie an 20 HIV‑infizierten Patienten, die Aba­ca­vir 300 mg 2‑mal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur ei­ner 300 mg Dosis vor Beginn des 24‑Stunden-Messzeitraums die in­tra­zelluläre ter­mi­na­le Halbwertszeit von Car­bovir‑TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Aba­ca­vir 2,6 Stunden in der glei­chen Studie. In ei­ner Crossover-Studie mit 27 HIV‑infizierten Patienten waren die in­tra­zellulären Car­bovir‑TP-Spiegel unter dem Dosisschema von 600 mg Aba­ca­vir 1‑mal täglich höher (AUC_24,ss + 32 %; C_max24,ss + 99 % und C_trough + 18 %) im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Aba­ca­vir 2‑mal täglich. Bei Patienten, die 300 mg La­mi­vu­din einmal täglich erhielten, war die ter­mi­na­le in­tra­zelluläre Halbwertszeit von La­mi­vu­din‑TP und die La­mi­vu­din-Halbwertszeit im Plasma ähnlich (16-19 Stunden beziehungsweise 18-19 Stunden). In ei­ner Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg La­mi­vu­din 1‑mal täglich die pharmakokinetischen Parameter für in­tra­zelluläres La­mi­vu­din‑TP ähnlich (AUC_24,ss und C_max24,ss) oder nied­ri­ger (C_trough – 24 %) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg La­mi­vu­din 2‑mal täglich. Insgesamt stützen diese Daten die Anwendung von 300 mg La­mi­vu­din und 600 mg Aba­ca­vir 1‑mal täglich zur Be­handlung von HIV‑infizierten Patienten. Zusätzlich wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit dieser Kombination, 1‑mal täglich gegeben, in ei­ner Zulassungsstudie belegt (CNA30021 - siehe „Klinische Er­fahrung“).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Pharmakokinetische Daten wurden für Aba­ca­vir und La­mi­vu­din separat erhoben.
Aba­ca­vir wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Aba­ca­vir wurde bei Patienten mit geringfügiger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score 5‑6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Der mittlere (Bereich) AUC‑Wert betrug 24.1 (10.4 bis 54.8) μg.h/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Aba­ca­vir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Aba­ca­vir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Le­berfunktionsstörung zu geben.

Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din durch die Le­berfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Aufgrund der Daten, die mit Aba­ca­vir erhoben wurden, wird Aba­ca­vir/La­mi­vu­din bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen arzneilich wirksamen Be­stand­tei­le Aba­ca­vir und La­mi­vu­din vor. Aba­ca­vir wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Aba­ca­vir bei Patienten im Endstadium ei­ner Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit La­mi­vu­din zeigen, dass die Plasmakon­zentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Aba­ca­vir/La­mi­vu­din wird für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann.

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Kinder
Aba­ca­vir wird bei Kindern schnell und gut aus oralen Darreichungsformen resorbiert. Pädiatrische Pharmakokinetikstudien zeigten, dass eine 1‑mal tägliche Dosierung und eine 2‑mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis sowohl für die Lö­sung zum Einnehmen als auch für Ta­blet­ten zu äquivalenten AUC₂₄‑Werten führen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von La­mi­vu­din (ca. 58‑66 %) war bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren geringer und variabler. Pädiatrische Pharmakokinetikstudien mit Ta­blet­ten zeigten jedoch, dass eine 1‑mal tägliche Dosierung und eine 2‑mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquivalenten AUC₂₄‑Werten führen.

Mit Ausnahme ei­nes negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Aba­ca­vir und La­mi­vu­din an Tieren vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Aba­ca­vir noch La­mi­vu­din wirken in Bak­te­rientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA‑Replikation in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse ei­nes In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Aba­ca­vir und La­mi­vu­din in Kombination waren negativ.

La­mi­vu­din zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakon­zentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40‑50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakon­zentrationen, keine genotoxische Ak­ti­vi­tät. Aba­ca­vir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Kon­zen­tra­tio­nen ein nied­riges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Das karzinogene Potenzial ei­ner Kombination aus Aba­ca­vir und La­mi­vu­din wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte La­mi­vu­din kein karzinogenes Potenzial. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Aba­ca­vir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Le­ber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Aba­ca­vir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei ei­ner Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, ent­sprach der 3‑ und 7fachen beim Men­schen zu erwartenden systemischen Exposition während ei­ner Be­handlung. Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Men­schen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Be­handlung mit Aba­ca­vir zu ei­nem Anstieg des Le­bergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Aba­ca­vir hepatotoxisch ist. Beim Men­schen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Aba­ca­vir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Le­ber metabolisiert werden, be­ob­ach­tet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2‑jähriger Anwendung von Aba­ca­vir eine schwache myokardiale Degeneration be­ob­ach­tet. Die systemischen Expositionen ent­sprachen ei­ner 7‑24fachen beim Men­schen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.

Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass La­mi­vu­din und Aba­ca­vir die Plazenta passieren.

In Tierstudien wirkte La­mi­vu­din nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryole­talität bei Ka­nin­chen bei relativ nied­ri­ger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Men­schen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt be­ob­ach­tet.

Es wurde gezeigt, dass Aba­ca­vir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Ka­nin­chen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fe­tales Körpergewicht, fe­tale Ödeme und eine Zunahme von Ver­än­de­run­gen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser em­bryo-fe­talen Toxizität kön­nen keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Aba­ca­vir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Aba­ca­vir und La­mi­vu­din keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don Typ A und Typ B
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Silicumdioxid
Tal­kum

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 400
Poly­sor­bat 80

Nicht zutreffend.

Blisterpackung: 2 Jahre

HDPE-Flasche: 2 Jahre. Die Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen beträgt 90 Tage.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

PVC/PVdC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung
Packungsgrößen: 30, 30 × 1 (perforierte Einzeldosisblister) oder 90 Filmabletten
Bündelpackung: 90 (3 Packungen mit je­weils 30) Filmabletten

HDPE-Flaschen (Poly­ethy­len hoher Dich­te) mit ei­nem wei­ßen opaken kindersicheren Verschluss aus Polypropylen und ei­ner Induktionsdichtungseinlage aus Alu­mi­ni­um
Packungsgröße: 30 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.