Esketamin Sintetica 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

• Einleitung und Aufrechterhaltung ei­ner Allgemeinanästhesie, als einziges Anästhetikum oder in Kombination mit Hypnotika.

• Ergänzung der Regional- oder Lokalanästhesie.

• Anästhesie und Schmerzlinderung (An­alge­sie) in der Notfallme­di­zin.

• Schmerzbekämpfung bei der künstlichen Beatmung (Intubation).

Es­ke­ta­min darf nur durch einen Anästhesisten oder Notfallme­di­ziner an­ge­wendet werden. Es­ke­ta­min ist nur zur Anwendung im Krankenhaus bestimmt.
Da eine Aspiration nicht vollständig ausgeschlossen werden kann und die Möglichkeit ei­ner Atem­de­pression be­steht, muss die Ausrüstung zur Intubation- und Beatmung zur Verfügung stehen.

Dosierung
Zur Einleitung ei­ner Allgemeinanästhesie werden 0,5 bis 1 mg Es­ke­ta­min/kg in­tra­ve­nös oder 2 bis 4 mg Es­ke­ta­min/kg intramuskulär verabreicht. Zur Aufrechterhaltung wird bei Bedarf die halbe Initialdosis nachinjiziert, im Allgemeinen alle 10 bis 15 Minuten.

Alterna­tiv zur In­jektion kann Es­ke­ta­min als Dauerinfusion in ei­ner Do­sis von 0,5 bis 3 mg Es­ke­ta­min/kg pro Stunde verabreicht werden. Bei Mehrfachverletzungen (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann eine Do­sisreduzierung erforderlich sein.

Zur analgetischen Ergänzung (Supplementierung) ei­ner Regional- und Lokalanästhesie werden 0,125 bis 0,25 mg Es­ke­ta­min/kg pro Stunde als in­tra­ve­nöse Infusion verabreicht.

Für eine An­alge­sie bei künstlicher Beatmung (intubierte Intensivpatienten) werden im Allgemeinen 0,25 mg Es­ke­ta­min/kg als Bo­lus mit ei­ner anschließenden Dauerinfusion von 0,2 bis 0,5 (bis 1,5) mg Es­ke­ta­min/kg pro Stunde bei gleichzeitiger Benzodiazepingabe verabreicht.

Bei Anwendung als Dauerinfusion zur An­alge­sie bei künstlicher Beatmung sollte die Dauer der Anwendung 4 bis 6 Wochen nicht überschreiten.

Zur An­alge­sie in der Notfallme­di­zin werden 0,25 bis 0,5 mg Es­ke­ta­min/kg intramuskulär oder 0,125 bis 0,25 mg/kg als langsame in­tra­ve­nöse In­jektion verabreicht.
Erhöhter Speichelfluss sollte pro­phy­laktisch mit Atro­pin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten,
kann in hohem Maße durch Komedikation mit ei­nem Benzodiazepin verringert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Sofern möglich, sollte die Anwendung von Es­ke­ta­min als Anästhetikum gemäß den üblichen Richtlinien nach 4- bis 6-stündigem Fasten vor der Anästhesie erfolgen.

Im Falle ei­ner Le­berfunktionsstörung kann eine Do­sisreduzierung erforderlich sein.

In der Kinderchirurgie wie in der Notfallme­di­zin wird Es­ke­ta­min in der Regel als Mo­notherapie eingesetzt; bei den anderen Indikationen wird die Kombination mit Hypnotika empfohlen.

Die Dosierung von Es­ke­ta­min in den ver­schie­de­nen Altersgruppen pä­di­atrischer Patienten ist nicht aus­reichend untersucht. Auf Ba­sis der verfügbaren Information ist nicht zu erwarten, dass die Dosierung in pä­di­atrischen Patienten wesentlich von der in Erwachsenen abweicht.

Art der Anwendung
Es­ke­ta­min ist für die in­tra­ve­nöse oder intramuskuläre Anwendung bestimmt. Es kann langsam
injiziert oder als Infusion verabreicht werden.

Zur Infusion kann entweder die unver­dünnte In­jektionslösung verwendet oder diese kann zuvor ver­dünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Es­ke­ta­min Sintetica darf nicht an­ge­wendet werden:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• bei Patienten, bei denen eine Erhöhung des Blutdrucks oder des in­tra­kra­ni­el­len Drucks ein ernst­haf­tes Risiko darstellt,

• bei schlecht ein­ge­stel­ltem oder nicht behandeltem Blut­hoch­druck (ar­te­ri­elle Hypertonie - systolischer / diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe),

• bei Eklampsie und Prä­ek­lamp­sie,

• bei Patienten mit Hyperthyreose (oder ungenügend behandelter Hyperthyreose),

• in Situationen, die ein entspanntes Muskelgewebe der Gebärmutter (Myometri­um) erfordern (z.B. drohende Uterusruptur, Nabelschnurvorfall),

• als alleiniges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen,

• in Kombination mit Xanthinderivaten (z.B. Ami­no­phyl­lin oder Theo­phyl­lin) (die Krampfschwelle kann herabgesetzt werden),

• in Kombination mit Er­go­me­trin.·

Es­ke­ta­min darf nur mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden:

• bei instabiler Angina pectoris oder Myo­kard­infarkt in den letzten 6 Monaten,

• bei Herzinsuffizienz

• bei erhöhtem in­tra­kra­ni­el­len Druck, außer bei ange­mes­sener Beatmung, und bei Verletzungen oder Er­krankungen des zen­tra­len Nervensystems, da eine Erhöhung des zerebrospi­nalen Drucks im Zusammenhang mit ei­ner Ke­ta­min-Anästhesie beschrieben worden ist,

• bei Patienten mit schweren psychischen Störungen, auch in der Anamnese,

• bei erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom) und perforierenden Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf,

• bei operativen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege,

• bei Patienten unter chronischem oder aku­tem Al­ko­ho­leinfluss,

• bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen,

• bei Patienten mit Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese.

Es­ke­ta­min wird in der Le­ber verstoffwechselt, und für ein Abklingen der klinischen Wirkungen ist hepatische Clearance erforderlich. Es liegen Berichte über anormale Le­berfunktionstests im Zusammenhang mit der Anwendung von Es­ke­ta­min vor, insbesondere bei längerer Anwendung (> 3 Tage) oder bei Arzneimittelmissbrauch. Eine verlängerte Wirkdauer kann bei Patienten mit Zirrhose oder anderen Formen von Le­berfunktionsstörung auftreten. Bei diesen Patienten sollte eine Do­sisreduktion in Erwägung gezogen werden.

Im Falle ei­ner hohen Do­sis und schnellen in­tra­ve­nösen In­jektion kann Atem­de­pression auftreten. Erhöhter Speichelfluss sollte pro­phy­laktisch mit Atro­pin behandelt werden.
Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann in hohem Maße durch Komedikation mit ei­nem Benzodiazepin verringert werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei ambulanten Eingriffen muss bis zur Entlassung eine ange­mes­sene Überwachung des Patienten gewährleistet sein.
Der Patient sollte den Weg nach Hause in Begleitung antreten und innerhalb der nächsten 24 Stunden keinen Al­ko­hol zu sich nehmen.

Eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion während des Eingriffs ist bei Patienten mit Hypertonie oder kardialer Dekompensation erforderlich.

Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen, sind Muskelrelaxation und zusätzliche An­alge­sie (kontrollierte Beatmung und Di­stick­stoff­mon­oxid / Sauer­stoff) angezeigt.

Bei Patienten mit Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion ist bei Anwendung von Es­ke­ta­min Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit bekannten schweren Angina pectoris-Anfällen in der Anamnese ist bei Anwendung von Es­ke­ta­min Vorsicht geboten.

Bei der Anwendung von Es­ke­ta­min bei Schockpatienten sind die Grundprinzipien der Schocktherapie (Volumenauffüllung, Sauer­stoffzufuhr) zu beachten. Bei Patienten unter schwersten Schockzustanden, mit kaum oder überhaupt nicht mess­ba­rem Blutdruck ist bei Anwendung von Es­ke­ta­min besondere Vorsicht geboten.

Bei dia­gnos­tisch­en und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchial­baum kann daher eine Muskelrelaxation mit ent­sprechender Beatmung erforderlich sein.

Langzeitanwendung
Bei Patienten, die ra­ce­mi­sches Ke­ta­min als Langzeittherapie erhielten (1 Monat bis mehrere Jahre), wurden Falle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, berichtet. Ähnliche Wirkungen kön­nen auch nach ei­nem Arzneimittelmissbrauch mit Es­ke­ta­min auftreten. Des Weiteren wurde bei Patienten nach längerer Anwendung (> 3 Tage) über Le­bertoxizität berichtet.

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit
Es gibt Berichte über Arzneimittelmissbrauch mit ra­cemischem Ke­ta­min. Diese Berichte deuten darauf hin, dass der Missbrauch von Ke­ta­min eine Vielzahl von Symptomen hervorruft, u.a. Flashbacks, Halluzinationen, Dys­pho­rien, Angstzustande, Schlaflosigkeit oder Des­ori­en­tierung. Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, und Fälle von Le­bertoxizität wurden ebenfalls nach Anwendung von ra­cemischem Ke­ta­min berichtet. Daher kön­nen ähnliche Wirkungen nach der therapeutischen Anwendung von Es­ke­ta­min nicht ausgeschlossen werden. Eine Abhängigkeit von Es­ke­ta­min kann bei Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese auftreten. Daher sollte Es­ke­ta­min, mit Vorsicht verordnet und nur unter ärztlicher Aufsicht an­ge­wendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu "natri­umfrei".

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert:
In Kombination mit Xanthinderivaten (z.B. Ami­no­phyl­lin oder Theo­phyl­lin) kann möglicherweise die Krampfschwelle herabgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung muss vermieden werden.

Es­ke­ta­min Sintetica darf nicht in Kombination mit Er­go­me­trin an­ge­wendet werden.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Vorsicht:
Direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika Schilddrüsenhormone und Vasopressin kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung mit Es­ke­ta­min zu ei­ner Erhöhung des Blutdrucks (ar­te­ri­elle Hypertonie) und ei­ner Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie) führen. Dies sollte bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit Es­ke­ta­min bedacht werden.

In Kombination mit Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es zu ei­ner Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch zu ei­ner Verlängerung der Wirkdauer von Es­ke­ta­min.

Barbiturate und Opiate kön­nen die Aufwachphase verlängern, wenn sie zusammen mit Es­ke­ta­min an­ge­wendet werden.

Die anästhetische Wirkung von halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen (z.B. Iso­flu­ran, Des­flu­ran, Se­vo­flu­ran) wird durch die Anwendung von Es­ke­ta­min verstärkt, so dass nied­ri­gere Dosierungen von halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen erforderlich sein kön­nen.

Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxanzien (depolarisierende oder nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien, z.B. Suxamethonium, Pancuronium) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Es­ke­ta­min verlängert werden.

Di­aze­pam erhöht bekanntermaßen die Halbwertszeit von ra­cemischem Ke­ta­min und verlängert dessen pharmakodynamische Wirkung. Daher kön­nen auch für Es­ke­ta­min Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein.

Das Risiko von kardialen Arrhythmien nach der Gabe von Adre­na­lin kann sich durch die gleichzeitige Anwendung von Es­ke­ta­min und halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen erhöhen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät hemmen, vermindern im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu ei­ner erhöhten Plasmakon­zentration von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Es­ke­ta­min. Die gleichzeitige Anwendung von Es­ke­ta­min mit CYP3A4-Hem­mern kann eine verringerte Dosierung von Es­ke­ta­min erforderlich machen, um das gewünschte klinische Ergebnis zu erzielen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät induzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu verringerten Plasmakon­zentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4- Substrate sind, wie z. B. Es­ke­ta­min. Die gleichzeitige Anwendung von Es­ke­ta­min mit CYP3A4-Induktoren kann eine erhöhte Dosierung von Es­ke­ta­min erforderlich machen, um das gewünschte klinische Ergebnis zu erzielen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Es­ke­ta­min bei Schwangeren vor. Die Aussagekraft der zurzeit vorliegenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ist unzureichend, jedoch deuten die verfügbaren Daten nicht auf unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die em­bryo/fe­tale Entwicklung, den Geburtsvor­gang oder die postnatale Entwicklung hin.
Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.
Es­ke­ta­min darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung der Nutzen für die Mutter hoher bewertet wird, als eine mögliche Gefahr für das Kind.

Es­ke­ta­min passiert die Plazentaschranke und kann bei Neugeborenen Atem­de­pression verursachen, falls es während der Geburt an­ge­wendet wird.

Stillzeit
Es­ke­ta­min geht in die Muttermilch über, jedoch scheint eine Wirkung auf das Kind bei der Anwendung therapeutischer Dosierungen unwahrscheinlich.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Es­ke­ta­min auf die menschliche Fertilität vor.

Die Be­handlung mit Es­ke­ta­min Sintetica kann das Reaktionsvermögen einschränken. Dies sollte in Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besondere Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen. Der Patient darf nach der Anwendung von Es­ke­ta­min mindestens
24 Stunden lang kein Fahrzeug führen, Maschinen bedienen oder gefährliche Tätigkeiten ausüben. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

Die Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Do­sis und Geschwindigkeit der In­jektion und spontan reversibel.

Psychiatrische und das Nervensystem betreffende Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn Es­ke­ta­min als einziges Anästhetikum an­ge­wendet wird. Das Risiko ei­ner psychischen Reaktion während des Erwachens aus der Anästhesie kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Gabe ei­nes Benzodiazepins verringert werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

¹ Wenn Es­ke­ta­min als einziges Anästhetikum an­ge­wendet wird, kann es bei bis zu 30 % der Patienten während des Erwachens zu dosis­abhängigen Reaktionen kommen.
² Die Inzidenz dieser Er­eignisse kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Anwendung ei­nes Benzodiazepins verringert werden.
*Bei längerer Anwendungsdauer (> 3 Tage) oder Arzneimittelmissbrauch.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg­Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Oberhalb der 25‑fachen üblichen anästhetischen Do­sis ist mit le­bens­be­droh­li­ch­en Symptomen zu rechnen.
Die klinischen Symptome ei­ner Überdosierung sind Krämpfe, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Atemstillstand.
Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen ei­ner aus­rei­chen­den Spontanatmung zu behandeln.
Krampfe sind durch die in­tra­ve­nöse Gabe von Di­aze­pam zu behandeln. Wenn eine Be­handlung mit Di­aze­pam nicht zum gewünschten Ergebnis führt, wird die Anwendung von Phe­ny­toin oder Phe­no­bar­bi­tal empfohlen.
Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka ATC-Code: N01AX14

Es­ke­ta­min ist ein chirales Cyclohexanon-Derivat mit starker analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine so genannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.

Das Ke­ta­min-Racemat be­steht aus den Enantiomeren Es­ke­ta­min (S)-Ke­ta­min und (R)-Ke­ta­min. Der analgetische Effekt von Es­ke­ta­min ist hauptsachlich auf die Blockade der N-Methyl-D­Aspartat (NMDA)-Re­zep­tor­en zurückzuführen. Die analgetisch-anästhetische Potenz zwischen dem R- und S-Isomer ent­spricht et­wa der Größenordnung 1:4. Die Potenz von Es­ke­ta­min ist et­wa doppelt so hoch wie die von ra­cemischem (R)-(S)-Ke­ta­min in der glei­chen Do­sis. Am Rückenmark und an peripheren Nerven wirkt Es­ke­ta­min deutlich lokalanästhetisch.

Im EEG lassen sich unter ei­ner Es­ke­ta­min-Anästhesie die Anzeichen ei­ner Dämpfung der bioelektrischen Großhirnrindenaktivität beobachten, insbesondere in den frontalen Arealen, und eine Aktivierung subkortikaler Strukturen lässt sich nachweisen. Der Muskeltonus ist erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des in­tra­kra­ni­el­len Drucks ein, die durch adäquate Beatmung vermieden werden kann.

Aufgrund ei­ner sympathomimetischen Wirkung führt Es­ke­ta­min zu ei­nem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch der myokardiale Sauer­stoffverbrauch und die Koronardurchblutung zunehmen. Es­ke­ta­minhy­dro­chlorid hat eine negativ ino­tro­pe und anti­ar­rhyth­mi­sche Wirkung auf das Herz. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund der ge­gen­sätzlichen Wirkungen kaum.

Nach der Anwendung von Es­ke­ta­min wird eine mäßige Hyperventilation be­ob­ach­tet ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Es­ke­ta­min eine relaxierende Wirkung aus.

Im Gegensatz zu den pharmakodynamischen Unterschieden sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Enantiomere des Ke­ta­mins sehr ähnlich, d.h. es gibt auch keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Es­ke­ta­min und ra­cemischem (±)-Ke­ta­minhy­dro­chlorid. Somit kann man auf die pharmakokinetischen Er­fahrungen mit dem ra­cemischen Ke­ta­min (im Folgenden ,,Ke­ta­min“ genannt) zurückgreifen. Die Pharmakokinetik von Ke­ta­min ist linear.

Ke­ta­min verteilt sich nach in­tra­ve­nö­ser Bo­lusgabe schnell in stark durchblutetem Ge­we­be (z. B. Herz, Lunge und Gehirn), gefolgt von Muskeln und peripherem Ge­we­be und anschließend im Fettgewebe; die Spitzenkon­zentrationen werden innerhalb von 1 Minute erreicht. Dabei finden sich ca. 6,5‑fach hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen im Hirngewebe als im Plasma. Ke­ta­min passiert die Plazentaschranke. Es wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Resorptionshalbwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Nach ei­ner in­tra­ve­nösen Bo­lusgabe von 2,5 mg/kg dauert die Verteilungsphase von Ke­ta­min rund 45 Minuten bei ei­ner Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, was mit der Dauer der anästhetischen Wirkung (rund 20 Minuten) korreliert.
Nach ei­ner in­tra­ve­nösen Bo­lusgabe von 1 mg/kg Es­ke­ta­min liegen die Plasmakon­zentrationen nach 1 Minute bei rund 2,6 µg/ml und nach 5 Minuten bei 0,9 µg/ml.
Nach ei­ner intramuskulären Do­sis von 0,5 mg/kg Es­ke­ta­min liegt die Plasma-Es­ke­ta­min-Peak-Kon­zen­tra­tion nach 25 Minuten bei rund 0,14 µg/ml. ·
Ke­ta­min ist nach intramuskulärer Anwendung zu 93 % bioverfügbar. Es wird zu et­wa 47 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Die Metabolisierung erfolgt rasch und nahezu vollständig. Die metabolische Clearance ist daher hoch und beträgt 1200 bis 1500 ml/min. Dabei entstehen durch N-Deme­thylierung (±)-Norketamin (über das Cytochrom-P-450-System) und durch Dehydratisierung ein (±)-Cyclohexenonderivat, die et­wa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ke­ta­min haben. In menschlichen Le­bermikrosomen ist das Enzym CYP3A4 das haupt­säch­lich: für die N-Deme­thylierung von Ke­ta­min zu Norketamin verantwortliche Enzym, mit nur geringen Beitragen der En­zy­me CYP2B6 und CYP2C9 .

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit für Ke­ta­min liegt zwischen 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) und 186 Minuten (nach nied­rig dosierter in­tra­ve­nö­ser Anwendung), für (±)-Norketamin wurden 240 Minuten ge­mes­sen.
Ke­ta­min und seine Metaboliten werden vorwiegend renal ausgeschieden. Nach Gabe von ³H­ Ke­ta­min fand man im 91 bis 97 % der Gesamtradioaktivität im 120-Stunden-Urin und nur 3 % in den Faeces wieder. Im 72-Stunden-Urin werden nur 2,3 % bzw. 1,6 % der Do­sis als freies Ke­ta­min bzw. als freies (±)-Norketamin und 16 % der Do­sis als Dehydronoketamin ausgeschieden.

Im Rahmen ei­ner klinisch-therapeutischen Studie (7 bis 8 Patienten pro Grup­pe) wurden die Plasmaspiegelverlaufe der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I (Norketamin) und Il (Cyclohexenon-Derivat) nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von 2mg/kg Ke­ta­min-Racemat, 1 mg/kg Es­ke­ta­min bzw. 3 mg/kg (R)-Ke­ta­min ge­mes­sen. In allen Fällen verliefen die Plasmaspiegelkurven der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I und Il weitgehend parallel, d.h. ohne erkennbare pharmakokinetische Unterschiede. Ebenso waren die Ausscheidungsprofile in allen drei Grup­pen vergleichbar.

In zwei neueren Studien konnte die Ähnlichkeit des pharmakokinetischen Profils von Es­ke­ta­min mit dem von Ke­ta­min-Racemat und (R)-Ke­ta­min bestätigt werden.
Es­ke­ta­min wies lediglich die Tendenz zu ei­ner schnelleren Elimination mit größerer to­taler Clearance als (R)-Ke­ta­min und Ke­ta­min-Racemat auf, was eine verbesserte Steuerbarkeit in der klinischen Anwendung verspricht.

Akute und chronische Toxizität
In Studien mit einmaliger und wiederholter in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung waren die toxischen Symptome auf übersteigerte pharmakodynamische Effekte von Es­ke­ta­min zurückzuführen.

Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, das ra­ce­mi­sches (R)-(S)-Ke­ta­min in juvenilen Tieren einen NMDA-Antagonist-induzierten neuronalen Zelltod (Apoptose) verursachen kann, wenn es in hohen Dosen und/oder über einen langen Zeitraum an­ge­wendet wird. S-Ke­ta­min belegt die gleiche pharmakologische Zielstruktur. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung am Men­schen ist nicht bekannt.

Mutagenes und tu­mor­in­duzierendes Potenzial
Aus in-vitro- und in-vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde in ei­ner Peri-/Postnatal-Studie an Ratten in allen Do­sisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis· zum Tag 4 nach der Geburt festgestellt, was wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.
Andere Reproduktionsparameter waren in kei­ner Do­sisgruppe beeinträchtigt. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Eltern der F1-Generation und deren Reproduktionsverhalten. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re 0,36 % (zur pH-Wert-Einstellung) Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Es­ke­ta­min darf nicht mit Barbituraten, Di­aze­pam, 4-Hy­dro­xybutansaure (Na­tri­um­salz), Theo­phyl­lin, Fu­ro­se­mid-Na­tri­um oder Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat gemischt werden, da sie chemisch unverträglich sind und es zur Ausfüllung kommen kann.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. ·

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität von gebrauchsfertigen Infusionslösungen, die mit Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se-Lö­sung 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung her­ge­stellt wurden, wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht langer als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Nicht einfrieren.

Ampullen: Glas

10 Ampullen mit je 2 ml In­jektions-/Infusionslösung 10 Ampullen mit je 10 ml In­jektions-/Infusionslösung

Durch­stech­fla­schen: Glas­durch­stech­fla­sche mit Brombu­tyl-Gum­mistopfen mit Alu­mi­ni­umversiegelung und Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff.
1 Durchstechflasche mit 10 ml In­jektions-/Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 50 ml In­jektions-/Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Paren­te­ra­le Arzneimittel müssen vor der Anwendung immer ei­ner Sichtprüfung unterzogen werden. Es darf nur eine klare und farblose Lö­sung verwendet werden.

Beim Verdünnen der In­jektions-/Infusionslösung vor der Anwendung als Infusion: Es­ke­ta­min kann mit Glu­co­se-Lö­sung 50 mg/ml (5 %) oder Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.