Micafungin-Pharmore^® 50 mg/100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Micafungin-Pharmore ist indiziert bei:

Erwachsenen, Jugendlichen ≥ 16 Jahre und älteren Patienten zur:

• Be­handlung ei­ner invasiven Candidose;

• Be­handlung der ösophagealen Candidose bei Patienten, für die eine intravenöse Be­handlung angebracht ist;

• Prophylaxe von Can­di­da-Infektionen bei Patienten, die sich ei­ner allogenen, hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation unterziehen oder wenn eine Neu­tro­pe­nie (absolute Neutrophilenzahl < 500 Zel­len/µl) von 10 oder mehr Tagen zu erwarten ist.

Kindern (einschließlich Neugeborener) und Jugendlichen < 16 Jahre zur:

• Be­handlung ei­ner invasiven Candidose;

• Prophylaxe von Can­di­da-Infektionen bei Patienten, die sich ei­ner allogenen, hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation unterziehen oder wenn eine Neu­tro­pe­nie (absolute Neutrophilenzahl < 500 Zel­len/µl) von 10 oder mehr Tagen zu erwarten ist.

Die Entscheidung, Micafungin-Pharmore anzuwenden, sollte in Betracht ziehen, dass ein mögliches Risiko zur Le­bertumorbildung be­steht (siehe Abschnitt 4.4). Micafungin-Pharmore ist daher nur anzuwenden, wenn andere Antimykotika nicht ange­mes­sen sind.

Offizielle/nationale Leitlinien über die ange­mes­sene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Die Be­handlung mit Micafungin-Pharmore ist von ei­nem Arzt einzuleiten, der Er­fahrung mit der Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen hat.

Dosierung
Zur Isolierung und Identifizierung der (des) Krankheitserreger(s) sind vor der Be­handlung Pilzkulturen anzusetzen und andere relevante Laboruntersuchungen durchzuführen (einschließlich histopathologischer Untersuchungen). Die Be­handlung kann noch vor Bekanntwerden der Ergebnisse solcher Kul­turen oder Untersuchungen begonnen werden. Wenn die Ergebnisse bekannt sind, ist die antimykotische Therapie jedoch ent­sprechend anzupassen.

Die Dosierung von Micafungin hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe nachfolgende Tabellen):

Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen ≥ 16 Jahre und älteren Patienten

Tabelle 1: Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen ≥ 16 Jahre und älteren Patienten

Be­hand­lungs­dauer

• Invasive Candidose: Can­di­da-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und nach dem Abklingen der klinischen Anzeichen und Symptome der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

• Ösophageale Candidose: Micafungin sollte nach dem Abklingen der klinischen Anzeichen und Symptome noch mindestens 1 Woche lang an­ge­wendet werden.

• Prophylaxe von Can­di­da-Infektionen: Micafungin sollte nach Erholung der Neutrophilenzahl noch mindestens 1 Woche lang an­ge­wendet werden.

Anwendung bei Kindern ≥ 4 Monate und Jugendlichen < 16 Jahre

Tabelle 2: Anwendung bei Kindern ≥ 4 Monate und Jugendlichen < 16 Jahre

Anwendung bei Kindern (einschließlich Neugeborener) < 4 Monate

Tabelle 3: Anwendung bei Kindern (einschließlich Neugeborener) < 4 Monate

Be­hand­lungs­dauer

• Invasive Candidose: Can­di­da-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und nach dem Verschwinden der klinischen Zeichen und Symptome der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

• Prophylaxe von Can­di­da-Infektionen: Micafungin sollte nach Erholung der Neutrophilenzahl noch mindestens 1 Woche lang an­ge­wendet werden. Die Er­fahrung mit Micafungin bei der Be­handlung von Patienten unter 2 Jahren ist begrenzt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz leichten oder mäßigen Schweregrads ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Über die Anwendung von Micafungin bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen ge­genwärtig unzureichende Angaben vor. Die Be­handlung solcher Patienten mit Micafungin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Dosierungen von 4 bis 10 mg/kg/Tag bei Kindern jünger als 4 Monate (einschließlich Neugeborener) für die Be­handlung ei­ner invasiven Candidose mit Befall des ZNS ist nicht aus­reichend erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die Lösung über ca. 1 Stunde durch intravenöse Infusion anzuwenden. Schnellere Infusionen können zu ver­mehrten histaminabhängigen Reaktionen führen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen andere Echinocandine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Be­handlung mit Micafungin wurde mit ei­ner signifikanten Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Anstieg der ALT, AST oder des Gesamtbilirubins um mehr als ein Dreifaches des ULN) sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten wurden schwerere Le­berfunktionsstörungen, He­pa­ti­tis oder Le­berversagen, einschließlich Todesfällen, berichtet. Kinder < 1 Jahr neigen möglicherweise eher zu Le­berschäden (siehe Abschnitt 4.8).

Anaphylaktische Reaktionen
Bei der Anwendung von Micafungin kann es zu ana­phy­laktischen/ana­phy­laktoiden Reaktionen bis hin zum Schock kommen. Unter diesen Umständen ist die Micafungin-Infusion abzubrechen und eine geeignete Be­handlung einzuleiten.

Hautreaktionen
Es wurden Fälle von exfoliativen Hautreaktionen, wie et­wa dem Stevens-Johnson-Syn­drom und toxischer epidermaler Nekrolyse, berichtet. Patienten, die einen Haut­aus­schlag entwickeln, sind engmaschig zu überwachen, und Micafungin ist abzusetzen, wenn die Läsionen fortschreiten.

Hämolyse
Unter Micafungin wurde selten über Hämolyse, einschließlich aku­ter in­tra­va­sa­ler Hämolyse oder hämolytischer Anämie berichtet. Patienten, die während ei­ner Be­handlung mit Micafungin klinische Anzeichen oder Laborwerte ei­ner Hämolyse entwickeln, sind engmaschig auf eine Verschlechterung dieses Zustands hin zu überwachen. In solchen Fällen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Fortsetzung der Micafungin-Therapie zu prüfen.

Wirkungen auf die Nieren
Micafungin kann Nierenprobleme, Niereninsuffizienz und abweichende Werte bei Nierenfunktionstests verursachen. Patienten sollten hinsichtlich ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Eine gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Am­pho­te­ri­cin-B-Desoxycholat sollte nur erfolgen, wenn der Nutzen die Risiken klar übertrifft; dabei sollte eine engmaschige Überwachung der Am­pho­te­ri­cin-B-Desoxycholat-Toxizität vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol in Kombination mit Micafungin erhalten, sind auf eine toxische Wirkung von Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosierung von Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Die Inzidenz eini­ger Nebenwirkungen war bei Kindern höher als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“. Micafungin-Pharmore kann mit natri­umhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Na­tri­um aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Micafungin hat ein geringes Potenzial von Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die über CYP3A-vermit­telte Bahnen metabolisiert werden.

Zur Ermittlung des Potenzials von Wechselwirkungen zwischen Micafungin und My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Pred­ni­so­lon, Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin, Flu­cona­zol, Ri­to­na­vir, Rifampicin, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Am­pho­te­ri­cin B wurden Studien an gesunden Probanden durchgeführt. Es ergab sich in diesen Studien kein Hinweis auf Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Micafungin. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimit­tel ist eine Dosis­an­pas­sung von Micafungin nicht erforderlich. Bei Anwesenheit von Micafungin waren die Plasmaspiegel (AUC) von Itra­cona­zol, Si­ro­li­mus und Ni­fe­di­pin leicht erhöht (um 22 %, 21 % bzw. 18 %).

Eine gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Am­pho­te­ri­cin-B-Desoxycholat war mit ei­nem 30%igen Anstieg der Am­pho­te­ri­cin-B-Desoxycholat-Belastung verbunden. Da dies klinisch bedeutsam sein kann, sollte diese gleichzeitige Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen klar das Risiko überwiegt; dabei sollte eine engmaschige Überwachung der Am­pho­te­ri­cin-B-Desoxycholat-Toxizität vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol in Kombination mit Micafungin erhalten, sind auf eine toxische Wirkung von Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosierung von Si­ro­li­mus, Ni­fe­di­pin oder Itra­cona­zol zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Über die Anwendung von Micafungin bei schwangeren Patientinnen liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien passierte Micafungin die Plazentabarriere und induzierte Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob für den Men­schen ein po­ten­zie­lles Risiko be­steht.

Micafungin-Pharmore darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit
Ob Micafungin auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. In Tierstudien wurde Micafungin in die Muttermilch ausgeschieden. Bei der Entscheidung, ob weiterhin gestillt werden sollte bzw. ob die Therapie mit Micafungin-Pharmore abgebrochen oder fortgesetzt werden sollte, ist der Nutzen des Stillens für das Kind ge­gen den Nutzen der Therapie mit Micafungin-Pharmore für die Mutter abzuwägen.

Fertilität
In Tierstudien wurde testikuläre Toxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Micafungin kann möglicherweise die männliche Fertilität beim Men­schen beeinträchtigen.

Micafungin-Pharmore hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Be­handlung mit Micafungin über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien kam es insgesamt bei 32,2 % der Patienten zu Nebenwirkungen. Am häufigsten wurde über Übelkeit (2,8 %), erhöhte alkalische Phos­phatase im Blut (2,7 %), Phlebitis (2,5 %, hauptsächlich bei mit HIV infizierten Patienten mit peripheren Kathetern), Erbrechen (2,5 %) und erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (2,3 %) berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 4 werden die Nebenwirkungen nach den ver­schie­de­nen Sys­tem­or­gan­klas­sen unter Verwendung der von MedDRA bevorzugten Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Mögliche allergieartige Symptome
Im Rahmen klinischer Studien wurde über Symptome wie Haut­aus­schlag und Rigor berichtet. Dabei handelte es sich in der Mehrzahl um Reaktionen leichten oder mäßigen Schweregrads, die keine Einschränkung der Be­handlung erforderlich machten. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie ana­phy­laktoide Reaktionen (0,2 %, 6/3 028), traten während der Be­handlung mit Micafungin ge­le­gentlich und nur bei Patienten mit schweren Grund­erkrankungen auf (z. B. AIDS im fortgeschrittenen Stadium, Krebsleiden), die eine Vielzahl von Arzneimit­teln benötigten.

Hepatische Nebenwirkungen
Die Gesamthäufigkeit von hepatischen Nebenwirkungen bei mit Micafungin behandelten Patienten in klinischen Studien betrug 8,6 % (260/3 028). In den meisten Fällen handelte es sich um Reaktionen leichten oder mäßigen Schweregrads. Am häufigsten waren ein Anstieg von AP (2,7 %), AST (2,3 %), ALT (2,0 %), Bilirubin im Blut (1,6 %) sowie abnorme Le­berfunktionstests (1,5 %) zu beobachten. Wenige Patienten (1,1 %; 0,4 % schwerwiegend) brachen die Be­handlung aufgrund ei­nes hepatischen Er­eignisses ab. Gelegentlich kam es auch zu schwerwiegenden Le­berfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Einstichstelle
Keine der an der In­jektionsstelle auftretenden Nebenwirkungen führte zu ei­ner Einschränkung der Be­handlung.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern kamen einige der Nebenwirkungen (siehe Tabelle 5) häufiger als bei Erwachsenen vor. Darüber hinaus zeigten Kinder < 1 Jahr ca. zweimal häufiger einen Anstieg in ALT, AST und AP als ältere Kinder (siehe Abschnitt 4.4). Die wahrscheinlichste Ursache für diese Unterschiede waren die in klinischen Studien be­ob­ach­teten un­ter­schied­lichen Grund­erkrankungen im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern. Bei Eintritt in die Studie war der An­teil von Kindern mit Neu­tro­pe­nie um ein Mehrfaches höher als der von Erwachsenen (40,2 % Kinder bzw. 7,3 % Erwachsene); dies traf auch auf allogene HSZT (29,4 % bzw. 13,4 %) und hämatologische Malignitäten (29,1 % bzw. 8,7 %) zu.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Kindern

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden erwachsene Patienten mehrere Tage lang mit Dosen bis zu 8 mg/kg/Tag behandelt (maximale Gesamtdosis: 896 mg), ohne dass es zu toxischen Wirkungen kam, die eine Dosisreduktion erforderlich machten. In ei­ner Spontanmeldung wurde berichtet, dass bei ei­nem Neugeborenen eine Dosierung von 16 mg/kg/Tag an­ge­wendet wurde. Dabei waren keine Nebenwirkungen zu erkennen, die auf diese hohe Dosis zurückzuführen waren.

Er­fahrungen mit Überdosierungen von Micafungin gibt es nicht. Im Fall ei­ner Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen einzuleiten und eine symptomatische Be­handlung ist angezeigt. Micafungin ist in hohem Maße eiweißge­bun­den und nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, andere Antimykotika zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX05

Wirkmechanismus
Micafungin bewirkt eine nicht kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, ei­nem Grundbestandteil der Pilzzellwand. 1,3-β-D-Glucan kommt in Säugetierzellen nicht vor.

Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung ge­gen die meisten Can­di­da-Spezies und ist aktiv ge­gen wachsende Hyphen von As­per­gil­lus-Spezies.

PK/PD-Be­ziehung
In Candidose Tiermodellen wurde eine Korrelation zwischen der Micafungin Exposition bezogen auf die MHK (AUC/MHK) und der Wirk­samkeit, definiert als das Verhältnis, das erforderlich ist, um fortschreitendes Pilzwachstum zu verhindern, be­ob­ach­tet. Ein Verhältnis von ~2 400 und ~1 300 für C. al­bi­cans bzw. C. glabrata war in diesen Tiermodellen erforderlich. In den empfohlenen therapeutischen Dosierungen für Micafungin-Pharmore sind diese Verhältniswerte für die Wildtyp-Verteilung von Can­di­da spp. erreichbar.

Resistenzmechanismen und Breakpoints
Wie bei allen antimikrobiellen Wirk­stof­fen sind Fälle verminderter Emp­find­lichkeit und Resistenz bekannt, und Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden. Verminderte Emp­find­lichkeit ge­gen Echinocandine wurde mit Mutationen in den fks1- und fks2-Genen, die für die Hauptuntereinheit der Glucansynthase codieren, in Verbindung gebracht.

Tabelle 6: EUCAST Breakpoints (Version 10.0, gültig seit 04.02.2020)

Informationen aus klinischen Studien

Candidämie und invasive Candidose
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multinationalen, dop­pel­blinden Nichtunterlegenheitsstudie erwies sich Micafungin (100 mg/Tag oder 2 mg/kg/Tag) als ebenso wirksam wie und besser verträglich als liposomales Am­pho­te­ri­cin B (3 mg/kg/Tag) als First-Line-Be­handlung der Candidämie und der invasiven Candidose.

Unter Micafungin und liposomalem Am­pho­te­ri­cin B betrug der Medianwert der Be­hand­lungs­dauer 15 Tage (4 ‑ 42 Tage für Erwachsene, 12 ‑ 42 Tage für Kinder).

Für Erwachsene wurde Nichtunterlegenheit bewiesen; ähnliche Ergebnisse konnten in der Kinder-Subpopulation (einschließlich Neu- und Frühgeborener) erzielt werden. Die Befunde zur Wirk­samkeit der Be­handlung waren konsistent, unabhängig von der vorliegenden Can­di­da-Spezies, dem primären Infektionsort und dem Neu­tro­pe­niestatus (siehe Tabelle 7). Micafungin zeigte während der Be­handlung eine geringere Reduktion des durchschnittlichen Maximalwerts der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (p < 0,001) und eine geringere Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen (p = 0,001) als liposomales Am­pho­te­ri­cin B.

Tabelle 7: Gesamterfolg der Be­handlung in der Per-Protokoll-Grup­pe (Studie zur invasiven Candidose)

Ösophageale Candidose
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie zum Vergleich von Micafungin mit Flu­cona­zol als First-Line-Be­handlung der ösophagealen Candidose erhielten 518 Patienten mindestens 1 Dosis der Prüfsubstanz. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 14 Tage. Die mediane Tagesdosis war bei Micafungin 150 mg (n = 260) und bei Flu­cona­zol 200 mg (n = 258). Am Be­handlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7 % (228/260) der Patienten in der Micafungin-Grup­pe bzw. 88,0 % (227/258) in der Flu­cona­zol-Grup­pe be­ob­ach­tet (95 %-KI für Differenz: [-5,9 %; 5,3 %]). Die untere Grenze des 95 %-KI befand sich über der vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von -10 %, was eine Nichtunterlegenheit unter Beweis stellte. In den Be­handlungsgruppen war die Art und Inzidenz der unerwünschten Er­eignisse vergleichbar.

Prophylaxe
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden multizentrischen Studie erwies sich Micafungin im Vergleich zu Flu­cona­zol bei der Prophylaxe von Pilz­in­fek­tio­nen bei Patienten mit hohem Risiko für systemische Pilz­in­fektion (Patienten, die sich ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation [HSZT] unterzogen) als wirksamer. Kriterium für die Beurteilung des Be­handlungserfolgs war das Fehlen ei­ner nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder vermuteten systemischen Pilz­in­fektion bis zum Abschluss der Therapie und das Fehlen ei­ner nachgewiesenen oder wahrscheinlichen systemischen Pilz­in­fektion bis zum Studienende. Bei den meisten Patienten (97 %, n = 882) lag zu Beginn der Be­handlung eine Neu­tro­pe­nie vor (Neutrophilenzahl < 200 Zel­len/µl), die mediane Dauer der Neu­tro­pe­nie betrug 13 Tage. Als tägliche Dosis waren für Micafungin 50 mg (1,0 mg/kg) und für Flu­cona­zol 400 mg (8 mg/kg) festgesetzt. Die durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer betrug in der Erwachsenenpopulation 19 Tage für Micafungin und 18 Tage für Flu­cona­zol (n = 798) sowie 23 Tage in beiden Be­handlungsarmen für die pädiatrische Population (n = 84).
Für Micafungin war der Be­handlungserfolg statistisch signifikant höher als für Flu­cona­zol (1,6 % vs. 2,4 % Infektionsdurchbruch). Ein Ausbruch von As­per­gil­lus-Infektionen wurde bei 1 vs. 7 Patienten be­ob­ach­tet und nachgewiesen bzw. ein wahrscheinlicher Ausbruch ei­ner Can­di­da-Infektion wurde bei 4 vs. 2 Patienten in der Micafungin-Grup­pe bzw. Flu­cona­zol-Grup­pe be­ob­ach­tet. Andere Durch­bruch­in­fektionen wurden durch Fusarium (1 bzw. 2 Patienten) und Zygomycetes (1 bzw. 0 Patienten) hervorgerufen. In den Be­handlungsgruppen waren die Art und Inzidenz der Nebenwirkungen vergleichbar.

Resorption
Innerhalb ei­nes täglichen Dosisbereichs von 12,5 mg bis 200 mg und 3 mg/kg bis 8 mg/kg ist die Pharmakokinetik linear. Es gibt keinen Hinweis auf eine systemische Akkumulation nach mehrmaliger Anwendung. Ein Steady-State wird allgemein innerhalb von 4-5 Tagen erreicht.

Verteilung
Nach intravenöser Anwendung kommt es zu ei­nem biexponentiellen Absinken der Micafungin-Kon­zen­tra­tio­nen. Die Substanz wird rasch im Ge­we­be verteilt.

Im systemischen Kreislauf wird Micafungin in hohem Maße an das Plas­ma­pro­tein ge­bun­den (> 99 %), haupt­säch­lich an Al­bu­min. Die Al­bu­minbindung ist von der Kon­zen­tra­tion der Substanz unabhängig (10–100 µg/ml). Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen (V_SS) ca. 18-19 Liter.

Biotransformation
Im systemischen Kreislauf liegt die Substanz haupt­säch­lich als unverändertes Micafungin vor. Es konnte gezeigt werden, dass Micafungin in mehrere Sub­stan­zen metabolisiert wird. Nachgewiesen wurden im systemischen Kreislauf M-1 (Katecholform), M-2 (Me­tho­xyform von M-1) und M-5 (Hy­dro­xylierung an der Seitenkette). Diese Metaboliten liegen aber nur in geringen Men­gen vor und leisten keinen Beitrag zur Gesamtwirkung von Micafungin.

Obgleich Micafungin CYP3A in vitro als Substrat dient, zählt die Hy­dro­xylierung durch CYP3A in vivo nicht zu den Hauptstoffwechselwegen von Micafungin.

Elimination und Ausscheidung
Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt ca. 10-17 Stunden und bleibt in ei­nem Dosisbereich bis zu 8 mg/kg sowie nach Einzelgabe und mehrmaliger Anwendung unverändert. Die Gesamtclearance bei gesunden Probanden und erwachsenen Patienten betrug 0,15-0,3 ml/min/kg, unabhängig davon, ob die Substanz als Einzelgabe oder wiederholt an­ge­wendet wurde. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von ¹⁴C-Micafungin (25 mg) wurden bei gesunden Probanden innerhalb ei­nes Zeitraums von 28 Tagen 11,6 % der Radioaktivität im Harn und 71,0 % im Stuhl nachgewiesen. Diese Daten weisen darauf hin, dass der Großteil der Substanz nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Im Plasma wurden lediglich Spu­ren von M-1 und M-2 be­ob­ach­tet. Auf den stärker vertretenen Metaboliten M-5 entfielen insgesamt 6,5 %, bezogen auf den Ausgangsstoff.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Bei Patienten im Kindesalter waren die AUC-Werte in ei­nem Dosisbereich von 0,5-4 mg/kg proportional zur Dosierung. Die Clearance war gewichtsabhängig. Die gewichts-angepassten Mittelwerte waren bei jüngeren Kindern (4 Monate bis 5 Jahre) um das 1,35-Fache erhöht und bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahre um das 1,14-Fache erhöht. Die bei älteren Kindern (12-16 Jahre) festgestellten mittleren Clearance-Werte sind mit den Werten bei Erwachsenen vergleichbar. Die mittlere, gewichts-angepasste Clearance bei Kindern jünger als 4 Monate ist ungefähr um das 2,6‑Fache höher als bei älteren Kindern (12-16 Jahre) und um das 2,3-Fache höher als bei Erwachsenen.

PK/PD Bridging Studien zeigten eine dosis­ab­hängige Penetration von Micafungin in das ZNS, wobei eine Mi­ni­mum-AUC von 170 µg*h/l erforderlich ist, um eine maximale Eradikation der Pilzbelastung im ZNS-Ge­we­be zu erreichen. Populations-PK-Modelle zeigten, dass eine Dosierung von 10 mg/kg für Kinder jünger als 4 Monate aus­reichte, um die Zielexposition für die Be­handlung von ZNS-Can­di­da-Infektionen zu erreichen.

Ältere Patienten
Bei einmaliger Anwendung von 50 mg in Form ei­ner einstündigen Infusion war die Pharmakokinetik von Micafungin bei älteren Patienten (66-78 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren (20-24 Jahre). Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Patienten mit Le­berinsuffizienz
In ei­ner Studie mit Patienten mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 – 9; n = 8) unterschied sich die Pharmakokinetik von Micafungin nicht signifikant von der gesunder Probanden (n = 8). Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz ist daher keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. In ei­ner Studie an Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 – 12; n = 8) wurden im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (n = 8) nied­ri­gere Micafungin-Kon­zen­tra­tio­nen und hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen des Hy­droxid-Metaboliten (M-5) gesehen. Diese Daten sind nicht aus­reichend, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz zu stützen.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine schwere Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min) hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Micafungin. Eine Dosis­an­pas­sung ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwar­ze, Orientalen) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Micafungin. Aufgrund dieser Merkmale ist keine Anpassung der Micafungindosis erforderlich.

Bei Ratten entwickelten sich zeit- und dosis­ab­hängig Herde histologisch alterierter Hepatozyten (foci of altered hepatocytes, FAH) und hepatozelluläre Tumoren. Die nach ei­ner Be­handlung von ≥ 13 Wochen be­ob­ach­teten FAH waren auch nach Absetzen der Be­handlung über 13 Wochen nicht reversibel und bildeten sich nach ei­ner behandlungsfreien Periode, die der Lebenserwartung von Ratten ent­spricht, zu hepatozellulären Tumoren aus. Es wurden keine Standard-Karzinogenizitätsstudien durchgeführt. Die Entwicklung der FAH wurde allerdings bei weib­li­chen Ratten bis zu 20 bzw. 18 Monate nach Ende ei­ner 3- bzw. 6-monatigen Be­handlung be­ob­ach­tet. Beide Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz/Anzahl hepatozellulärer Tumoren nach 18 und 20 Monaten behandlungsfreier Zeit in der Grup­pe mit hoher Dosierung von 32 mg/kg/Tag sowie in ei­ner Grup­pe mit nie­dri­gerer Dosierung (auch wenn nicht statistisch signifikant). Die Plasmaexposition an dem vermutlichen Schwellenwert für Tumorentwicklung bei Ratten (d. h. die Dosis, bei der keine FAH und Le­bertumoren nachgewiesen wurden) befand sich in demselben Bereich wie die klinische Exposition. Die Relevanz des hepatokarzinogenen Potenzials von Micafungin für die therapeutische Anwendung beim Men­schen ist nicht bekannt.

Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder Hunden zeigten sich in Le­ber, Harnwegen, Ery­thro­zy­ten und den männlichen Reproduktionsor­ganen. Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL), lagen im Bereich der klinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser Nebenwirkungen auch bei der klinischen Verwendung von Micafungin beim Men­schen gerechnet werden.

In den Standarduntersuchungen zur pharmakologischen Sicherheit von Micafungin waren kardiovaskuläre Effekte und eine Freisetzung von Hist­amin zu beobachten, die anscheinend von der Zeit über der Schwellendosis abhängig waren. Bei ei­ner längeren Infusionsdauer und ei­ner damit verbundenen Herabsetzung der maximalen Plasmakon­zentration waren diese Wirkungen abgeschwächt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurde bei Ratten Hepatotoxizität in Form von erhöhten Le­ber­enzymwerten und degenerativen Ver­än­de­run­gen der Le­berzellen in Verbindung mit Anzeichen ei­ner kompensatorischen Regeneration gesehen. Bei Hunden wurden eine Erhöhung des Le­bergewichts und zentrilobuläre Hypertrophien gesehen. Degenerative Ver­än­de­run­gen der Le­berzellen wurden nicht be­ob­ach­tet.

Bei Ratten, die 26 Wochen behandelt wurden, waren eine Vakuolisierung des Nierenbeckenepithels sowie eine Vakuolisierung und Verdickung (Hyperplasie) des Blasenepithels zu beobachten. Die Hyperplasie von Übergangszellen in der Harnblase trat allerdings in ei­ner zweiten 26-wöchigen Studie viel seltener auf. Diese Befunde erwiesen sich in ei­ner 18-monatigen behandlungsfreien Periode als reversibel. Die Dauer der Be­handlung mit Micafungin in diesen Studien an der Ratte (6 Monate) überschritt die übliche Be­hand­lungs­dauer mit Micafungin bei Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Micafungin hämolysierte Ka­nin­chenblut in vitro. Bei Ratten fanden sich Anzeichen hämolytischer An­ämie nach wiederholter Bo­lus­in­jektion von Micafungin. In Studien an Hunden wurde nach wiederholter Anwendung keine hämolytische An­ämie be­ob­ach­tet.

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurde ein verringertes Geburtsgewicht der Jungtiere be­ob­ach­tet. Bei der Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Ka­nin­chen. Bei männlichen Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der Spermienzahl (um 15 %). Diese Ver­än­de­run­gen traten allerdings bei Studien von ei­ner Dauer von 13 bzw. 26 Wochen nicht auf. Bei erwachsenen Hunden kam es nach ei­ner verlängerten Be­handlung über 39 Wochen, jedoch nicht nach ei­ner 13-wöchigen Be­handlung, zu ei­ner Atrophie der Hodenkanälchen mit Vakuolisierung des Kei­mepithels und ei­ner Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden. Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende ei­ner 39-wöchigen Be­handlung dosisunabhängige Läsionen von Hoden und Nebenhoden be­ob­ach­tet. Allerdings zeigten sich nach ei­ner 13-wöchigen behandlungsfreien Periode dosis­ab­hängige Anstiege dieser Läsionen. In der Studie zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung bei Ratten wurde keine Störung der männlichen oder weib­li­chen Fertilität be­ob­ach­tet.

Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität weder in vitro noch in vivo Mutagenität oder Klastogenität, einschließlich ei­ner in-vitro Studie zur außerplanmäßigen DNA-Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ci­tro­nen­säu­re, was­ser­frei (zur Einstellung des pH-Werts)
Na­tri­um­hy­dro­xid-Lö­sung (1 M) (zur Einstellung des pH-Werts)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.

2 Jahre

Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche
Bei Rekonstitution mit Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se-Lö­sung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Kon­zen­trats bei 25 °C bis zu 48 Stunden nachgewiesen.

Ver­dün­nte Infusionslösung
Bei Verdünnung mit Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se-Lö­sung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung bei 25 °C unter Lichtschutz über 96 Stunden nachgewiesen.

Micafungin-Pharmore enthält keine Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Aus mikrobiologischer Sicht sind rekonstituierte und ver­dünnte Lö­sungen sofort anzuwenden. Andernfalls liegt die Ve­rantwortung für die Aufbewahrungszeit und die Aufbewahrungsbedingungen vor Verwendung beim Anwender. Die Lö­sung darf nor­mal­erweise höchstens 24 Stunden bei 2 ‑ 8 °C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstitution und die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden haben.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Micafungin-Pharmore 50 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Farblose 10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), mit ei­nem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen (be­schich­tet mit ei­nem flu­orierten Poly­mer) und ei­nem Alu­mi­ni­um-Flip-off-Verschluss mit ei­ner blauen Plastikkappe. Die Durchstechflasche besitzt eine Umhüllung zum Schutz vor UV-Licht.

Micafungin-Pharmore 100 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Farblose 10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), mit ei­nem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen (be­schich­tet mit ei­nem flu­orierten Poly­mer) und ei­nem Alu­mi­ni­um-Flip-off-Verschluss mit ei­ner ro­ten Plastikkappe. Die Durchstechflasche besitzt eine Umhüllung zum Schutz vor UV-Licht.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Außer mit den nachstehend aufgeführten Arzneimit­teln darf Micafungin-Pharmore nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden. Micafungin-Pharmore ist unter Beachtung aseptischer Bedingungen und bei Raumtemperatur wie folgt zu rekonstituieren und zu verdünnen:

1. Die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Al­ko­hol desinfizieren.

2. 5 ml Na­tri­um­chlo­rid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se-Lösung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion (aus ei­ner 100-ml-Infusionsflasche oder ei­nem 100-ml-Infusionsbeutel) sind langsam und unter aseptischen Bedingungen entlang der Innenwand der Durchstechflasche zu injizieren. Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein Mindestmaß eingeschränkt werden. Um die benötigte Dosis (in mg) zu erreichen, ist der Inhalt ei­ner aus­rei­chen­den Zahl von Micafungin-Pharmore-Durchstechflaschen zu rekonstituieren (siehe Tabelle 8).

3. Die Durchstechflasche leicht drehen, NICHT SCHÜTTELN. Das Pul­ver wird sich innerhalb von maximal 2 Minuten vollständig lösen. Das Konzentrat sollte klar und farblos sein. Das Konzentrat ist sofort zu verwenden. Die Durchstechflasche ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes rekonstituiertes Konzentrat muss daher unverzüglich entsorgt werden.

4. Aus jeder Durchstechflasche ist das gesamte rekonstituierte Konzentrat zu entnehmen und wieder in die Infusionsflasche/den Infusionsbeutel, der/dem es entnommen wurde, zu überführen. Die verdünnte Infusionslösung ist sofort zu verwenden. Bei Verdünnung nach diesen Anweisungen ist die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung bei 25 °C unter Lichtschutz über 96 Stunden nachgewiesen.

5. Zum Dispergieren der verdünnten Lösung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf zu stellen. Zur Vermeidung von Schaumbildung darf sie/er NICHT geschüttelt werden. Trübe oder ausgefällte Lösungen dürfen nicht verwendet werden.

6. Zum Schutz ge­gen Lichteinwirkung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel mit der verdünnten Infusionslösung in einen verschließbaren, lichtundurchlässigen Beutel zu stellen.

Tabelle 8: Herstellung der Infusionslösung

Nach Rekonstitution und Verdünnung die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundieren.