Leqvio^® 284 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Leqvio wird bei Erwachsenen mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie an­ge­wendet:

• in Kombination mit ei­nem Statin oder ei­nem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal to­le­rier­ba­ren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder

• allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kon­tra­in­di­ziert ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 284 mg Inclisiran als einzelne subkutane In­jektion zu Be­handlungsbeginn, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate.

Versäumte Dosen
Wenn eine geplante Dosis um weni­ger als 3 Monate versäumt wurde, sollte Inclisiran verabreicht und die Be­handlung ent­sprechend dem ursprünglich für den Patienten bestimmten Plan fortgesetzt werden.

Wenn eine geplante Dosis um mehr als 3 Monate versäumt wurde, sollte mit ei­nem neuen Be­handlungsplan begonnen werden – Inclisiran ist zu Beginn, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate zu verabreichen.

Umstellung der Be­handlung von monoklonalen Antikörpern ge­gen Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-In­hi­bi­toren
Inclisiran kann unmit­telbar nach der letzten Ver­ab­rei­chung ei­nes monoklonalen Antikörpers ge­gen PCSK9 gegeben werden. Um die Low-Density-Lipo­pro­te­in-Cholesterin (LDL-C)-Senkung aufrechtzuerhalten, wird empfohlen, Inclisiran innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Gabe ei­nes monoklonalen Antikörpers ge­gen PCSK9 zu verabreichen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit geringer (Child-Pugh-Klasse A) bis mä­ßi­ger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Inclisiran sollte bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit geringer, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit Inclisiran bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor. Inclisiran sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Vorsichtsmaßnahmen im Fall ei­ner Hämodialyse siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Inclisiran bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Inclisiran ist zur subkutanen In­jektion in das Abdomen bestimmt; alterna­ti­ve In­jektionsstellen sind der Oberarm oder Oberschenkel. Die In­jektionen sollten nicht in Bereichen mit aktiver Haut­er­kran­kung oder Hautschäden wie Sonnenbrand, Ausschlag, Entzündung oder Hautinfektionen erfolgen.

Jede 284‑mg-Dosis wird in ei­ner einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Inclisiran ist zur Ver­ab­rei­chung durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal vorgesehen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hämodialyse

Die Wirkung ei­ner Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht. In Anbetracht dessen, dass Inclisiran renal eliminiert wird, sollte eine Hämodialyse frühestens 72 Stunden nach Anwendung von Inclisiran erfolgen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450 ist. Inclisiran ist kein In­hi­bi­tor oder Induktor von Cytochrom‑P450-En­zy­men oder gängigen Wirkstofftransportern. Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Inclisiran und anderen Arzneimit­teln zu erwarten. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Ator­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin oder anderen Statinen erwartet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Inclisiran während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inclisiran/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Inclisiran in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Leqvio verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Leqvio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inclisiran auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten kei­nerlei Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Leqvio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (8,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden ent­sprechend der Systemor­ganklasse und Häufigkeit in Tabelle 1 nach fol­gen­der Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei Patienten unter Inclisiran

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Nebenwirkungen an der In­jektionsstelle traten in den pivotalen Studien bei 8,2 % der Patienten unter Inclisiran bzw. 1,8 % der Patienten unter Placebo auf. Der An­teil der Patienten, welche die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen an der In­jektionsstelle abbrachen, betrug 0,2 % in der Inclisiran- und 0,0 % in der Placebogruppe. Alle Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne Folgeschäden ab. Die am häufigsten vor­kom­men­den Nebenwirkungen an der In­jektionsstelle bei Patienten unter Inclisiran waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (3,1 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (2,2 %), Ery­them an der In­jektionsstelle (1,6 %) und Ausschlag an der In­jektionsstelle (0,7 %).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Von den 1 833 Patienten, die in den pivotalen Studien mit Inclisiran behandelt wurden, waren 981 (54 %) ≥ 65 Jahre alt, während 239 (13 %) ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Immunogenität

In den pivotalen Studien wurden 1 830 Patienten auf Anti-Drug-Antikörper getestet. Ein positives Testergebnis wurde für 1,8 % (33/1 830) der Patienten vor Be­handlungsbeginn und 4,9 % (90/1 830) der Patienten während der 18‑monatigen Be­handlung mit Inclisiran gefunden. Bei Patienten mit positivem Befund auf Anti-Inclisiran-Antikörper wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die klinische Wirk­samkeit, Sicherheit oder auf das pharmakodynamische Profil von Inclisiran festgestellt.

Laborwerte

In den klinischen Phase-III-Studien wurden bei Patienten, die Inclisiran erhielten, häufigere Erhöhungen der hepatischen Transaminasen im Serum zwischen > 1x des Upper limit of normal (ULN) und ≤ 3x ULN festgestellt (ALT: 19,7 % und AST: 17,2 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (ALT: 13,6 % und AST: 11,1 %). Diese Erhöhungen gingen nicht über die klinisch relevante Schwelle von ei­ner Erhöhung um das 3-Fache der oberen Normgrenze hinaus, waren asymptomatisch und nicht mit Nebenwirkungen oder anderen Anzeichen ei­ner Le­berfunktionsstörung verbunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei gesunden Probanden, die Inclisiran in Dosen erhielten, welche dem bis zu 3-Fachen der therapeutischen Dosis ent­sprachen, wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Es gibt keine spezifische Be­handlung bei ei­ner Überdosierung von Inclisiran. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und bei Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX16

Wirkmechanismus

Inclisiran ist eine cholesterinsenkende doppelsträngige kleine interferierende Ribonucleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die am Sense-Strang mit triantennärem N-Ace­tylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist, um die Aufnahme in die Hepatozyten zu erleichtern. In den Hepatozyten nutzt Inclisiran den RNA-Interferenz-Mechanismus und steuert den katalytischen Abbau der mRNA für die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9. Dies erhöht das Recycling und die Expression des LDL-C-Rezeptors auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch ver­mehrt LDL-C aufgenommen wird und die LDL-C-Spiegel im Kreislauf absinken.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach ei­ner einzelnen subkutanen In­jektion von 284 mg Inclisiran war innerhalb von 14 Tagen nach Ver­ab­rei­chung eine LDL-C-Senkung feststellbar. Eine mittlere LDL-C-Senkung um 49 bis 51 % wurde 30 bis 60 Tage nach Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet. An Tag 180 waren die LDL-C-Spiegel immer noch um et­wa 53 % ernied­rigt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In klinischen Studien und einigen Publikationen wird die Dosis von 284 mg Inclisiran als 300 mg Inclisiran-Na­tri­um­salz bezeichnet, beide Angaben sind als äquivalent zu betrachten.

Die Wirk­samkeit von Inclisiran wurde in drei Phase-III-Studien an Patienten mit athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) (koronare Herzkrankheit, ze­re­bro­vaskuläre Er­krankung oder periphere ar­te­ri­elle Verschlusskrankheit), ASCVD-Risikoäquivalenten (Diabetes mellitus Typ 2, familiäre Hypercholesterinämie oder 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Er­eignis von mindestens 20 % gemäß Framingham Risk Score oder ei­nem äquivalenten Risikoscore) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) beurteilt. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmo­di­fizierende Therapien ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung (Patienten, die ihre Be­handlungsziele nicht erreichten). Etwa 17 % der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane In­jektionen von 284 mg Inclisiran oder Placebo an Tag 1, Tag 90, Tag 270 und Tag 450. Die Patientennachbeobachtung erfolgte bis Tag 540.

Die Wirkung von Inclisiran auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher noch nicht nachgewiesen.

In der gepoolten Analyse der Phase‑III-Studien wurde mit subkutan verabreichtem Inclisiran bereits an Tag 90 eine LDL-C-Senkung um 50 % bis 55 % erreicht (Abbildung 1) und während der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die maximale LDL-C-Senkung wurde nach ei­ner zweiten Ver­ab­rei­chung an Tag 150 erreicht. Eine geringfügige, jedoch statistisch signifikant gesteigerte LDL-C-Senkung bis zu 65 % war mit nied­ri­geren LDL-C-Ausgangswerten (et­wa < 2 mmol/l [77 mg/dl]), höheren PCSK9-Ausgangswerten, höheren Statin-Dosen und höherer Statin-Intensität assoziiert.

Abbildung 1 Mittlere prozentuale Änderung vom LDL‑C-Ausgangswert bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie unter Inclisiran im Vergleich zu Placebo (gepoolte Analyse)

ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalente
An Patienten mit ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalenten wurden zwei Studien (ORION‑10 und ORION‑11) durchgeführt. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmo­di­fizierende Therapien wie Eze­ti­mib ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung. Da bei ei­ner LDL-C-Senkung verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse zu erwarten sind, waren die co-primären Endpunkte in beiden Studien die prozentuale LDL-C-Änderung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Änderung zwischen Tag 90 und Tag 540, um den Effekt auf das LDL-C im Zeitverlauf umfassend abschätzen zu können.

ORION‑10 war eine multizentrische, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte 18‑monatige Studie an 1 561 Patienten mit ASCVD.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 66 Jahre (Spanne: 35 bis 90 Jahre), 60 % waren ≥ 65 Jahre alt, 31 % waren weiblich, 86 % weißer, 13 % schwarzer, 1 % asi­atischer und 14 % hispano- oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 69 % erhielten eine hochintensive, 19 % eine mäßig intensive, 1 % eine nied­rigintensive und 11 % keine Statintherapie. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Ator­va­sta­tin und Ro­su­va­sta­tin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 52 % (95%-KI: ‑56 %, ‑49 %; p < 0,0001) (Tabelle 2).

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 54 % (95%-KI: ‑56 %, ‑51 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 2.

Tabelle 2 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION‑10

An Tag 510 wurde das LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 84 % der ASCVD-Patienten unter Inclisiran und 18 % der Patienten unter Placebo erreicht.

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,0001) prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von den demographischen Charakteristika und Er­krankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der Studie), Komorbiditäten und geographischen Regionen be­ob­ach­tet.

ORION‑11 war eine internationale, multizentrische, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte 18‑monatige Studie, in der 1 617 Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten untersucht wurden. Mehr als 75 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statin-Ba­sistherapie, 87 % der Patienten hatten ASCVD und 13 % ASCVD-Risikoäquivalente.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 65 Jahre (Spanne: 20 bis 88 Jahre), 55 % waren ≥ 65 Jahre alt, 28 % waren weiblich, 98 % weißer, 1 % schwarzer, 1 % asi­atischer und 1 % hispano- oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL‑C-Ausgangswert war 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 78 % erhielten eine hochintensive, 16 % eine mäßig intensive, 0,4 % eine nied­rigintensive und 5 % keine Statintherapie. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Ator­va­sta­tin und Ro­su­va­sta­tin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten mittleren prozentualen LDL‑C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 50 % (95%-KI: ‑53 %, ‑47 %; p < 0,0001) (Tabelle 3).

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 49 % (95%-KI: ‑52 %, ‑47 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 3.

Tabelle 3 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION‑11

An Tag 510 wurde das LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 82 % der ASCVD-Patienten unter Inclisiran und 16 % der Patienten unter Placebo erreicht. Von den Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalent erreichten 78 % unter Inclisiran und 31 % unter Placebo das LDL-C-Ziel von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl).

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,05) prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von den demographischen Charakteristika und Er­krankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der Studie), Komorbiditäten und geographischen Regionen be­ob­ach­tet.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie
ORION‑9 war eine internationale, multizentrische, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte 18-monatige Studie an 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Alle Patienten nahmen maximal tolerierte Statin-Dosen mit oder ohne andere lipidmo­di­fizierende Therapien wie Eze­ti­mib ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung. Die HeFH-Di­a­gno­se erfolgte entweder mit­tels Genotypisierung oder klinischer Kriterien („definitive FH“ nach den Simon-Broome- oder WHO/Dutch-Lipid-Network-Kriterien).

Die co-primären Endpunkte waren die prozentuale LDL-C-Änderung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Änderung zwischen Tag 90 und Tag 540, um den integrierten Effekt auf das LDL-C im Zeitverlauf abschätzen zu können. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute LDL-C-Änderung zwischen Beginn der Studie und Tag 510, die zeitkorrigierte absolute LDL-C-Änderung zwischen Tag 90 und Tag 540 und die prozentuale Änderung von PCSK9, Gesamtcholesterin, ApoB und non-HDL-C zwischen Beginn der Studie und Tag 510. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf Inclisiran und der An­teil der Patienten, welche die allgemein gültigen Lipidziele gemäß ihrer ASCVD-Risikostufe erreichten.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 55 Jahre (Spanne: 21 bis 80 Jahre), 22 % waren ≥ 65 Jahre alt, 53 % waren weiblich, 94 % weißer, 3 % schwarzer, 3 % asi­atischer und 3 % hispano- oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war 4,0 mmol/l (153 mg/dl). 74 % erhielten eine hochintensive, 15 % eine mäßig intensive und 10 % keine Statintherapie. 52 % der Patienten wurden mit Eze­ti­mib behandelt. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Ator­va­sta­tin und Ro­su­va­sta­tin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 48 % (95%-KI: ‑54 %, ‑42 %; p < 0,0001) (Tabelle 4).

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 44 % (95%-KI: ‑48 %, ‑40 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 4.

Tabelle 4 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION‑9

An Tag 510 erreichten 52,5 % der ASCVD-Patienten unter Inclisiran ihr LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) ge­genüber 1,4 % der ASCVD-Patienten unter Placebo, während in der Grup­pe mit ASCVD-Risikoäquivalenten 66,9 % der Patienten unter Inclisiran und 8,9 % der Patienten unter Placebo ihr LDL-C-Ziel von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) erreichten.

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,05) prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von den demographischen Charakteristika und Er­krankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der Studie), Komorbiditäten und geographischen Regionen be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Inclisiran eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von erhöhtem Cholesterin gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach einmaliger subkutaner Ver­ab­rei­chung stieg die systemische Inclisiran-Exposition ungefähr dosisproportional über einen Bereich von 24 mg bis 756 mg an. Mit dem empfohlenen Dosisregime von 284 mg wurden die Spitzenkon­zentrationen im Plasma et­wa 4 Stunden nach Dosisgabe erreicht, wobei die mittlere C_max 509 ng/ml betrug. Innerhalb von 48 Stunden nach Ver­ab­rei­chung sanken die Kon­zen­tra­tio­nen unter die Nachweisgrenze. Die mittlere Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve von der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich betrug 7 980 ng*h/ml. Die pharmakokinetischen Befunde nach wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung von Inclisiran waren mit den Werten nach einmaliger Ver­ab­rei­chung vergleichbar.

Verteilung

Inclisiran liegt in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakon­zentrationen zu 87 % proteinge­bun­den vor. Bei gesunden Erwachsenen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen nach ei­ner einzelnen subkutanen Dosis von 284 mg Inclisiran et­wa 500 Liter. Basierend auf nicht-klinischen Daten wurde für Inclisiran eine hohe Aufnahme in und Selektivität für die Le­ber, das Zielor­gan für die Cholesterinsenkung, nachgewiesen.

Biotransformation

Inclisiran wird vorwiegend durch Nukleasen zu kür­ze­ren inaktiven Nukleotiden unterschiedlicher Länge metabolisiert. Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450 ist.

Elimination

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran beträgt et­wa 9 Stunden, und bei wiederholter Ver­ab­rei­chung kommt es zu kei­ner Akkumulation. Sechzehn Prozent (16 %) von Inclisiran werden über die Nieren ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

In der klinischen Phase‑I-Studie wurde nach Ver­ab­rei­chung subkutaner Dosen von 24 mg bis 756 mg Inclisiran ein et­wa dosisproportionaler Anstieg der Inclisiran-Exposition be­ob­ach­tet. Nach wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung von Inclisiran wurden keine Akkumulation und keine zeitabhängigen Ver­än­de­run­gen festgestellt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In der klinischen Phase-I-Studie wurde ein Unterschied zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Inclisiran und der pharmakodynamischen LDL-C-Wirkung festgestellt. Die selektive Aufnahme von Inclisiran in die Hepatozyten, wo es an den RNA-induced silencing complex (RISC) ge­bun­den wird, führt zu ei­ner langen Wirkdauer, die über die aufgrund der Halbwertszeit der Plas­ma­eli­mi­nation von 9 Stunden erwartete Dauer hinausgeht. Die maximale LDL-C-senkende Wirkung wurde bei ei­ner Dosis von 284 mg be­ob­ach­tet, wobei hö­he­re Dosen keine größeren Effekte hervorriefen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine pharmakokinetische Analyse der Daten ei­ner speziellen Studie zu Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ergab bei Patienten mit leichter (Krea­tinin-Clearance [Cl_Kr] von 60 ml/min bis 89 ml/min), mä­ßi­ger (Krea­tinin-Clearance [Cl_Kr] von 30 ml/min bis 59 ml/min) bzw. schwerer (Krea­tinin-Clearance [Cl_Kr] von 15 ml/min bis 29 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung einen Anstieg der C_max von Inclisiran um das et­wa 2,3‑, 2,0‑ bzw. 3,3‑Fache und einen Anstieg der AUC (area under the curve) von Inclisiran um das et­wa 1,6,‑ 1,8‑ bzw. 2,3‑Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der kurzfristig hö­he­ren Plasmaexpositionen über 48 Stunden war die LDL-C-Senkung in allen Nierenfunktionsgruppen vergleichbar. Basierend auf ei­ner populationspharmakodynamischen Modellierung wird bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Auf Grundlage der pharmakokinetischen, pharmakodynamischen und sicherheitsbezogenen Untersuchungen ist bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Wirkung ei­ner Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht. In Anbetracht dessen, dass Inclisiran über die Nieren eliminiert wird, sollte eine Hämodialyse frühestens 72 Stunden nach Anwendung von Leqvio erfolgen.

Le­berfunktionsstörung
Eine pharmakokinetische Analyse der Daten ei­ner speziellen Studie zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ergab bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mä­ßi­ger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung einen Anstieg der C_max von Inclisiran um das et­wa 1,1‑ bzw. 2,1‑Fache und einen Anstieg der AUC von Inclisiran um das et­wa 1,3‑ bzw. 2,0‑Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion. Trotz der vorübergehend hö­he­ren Inclisiran-Expositionen im Plasma war die LDL‑C-Senkung in den mit Inclisiran behandelten Patientengruppen mit normaler Le­berfunktion und leichter Le­berfunktionsstörung vergleichbar. Bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung waren die PCSK9‑Ausgangswerte beträchtlich nied­ri­ger und die LDL‑C-Senkung geringer als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Bei Patienten mit geringer bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Die Anwendung von Leqvio bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht.

Andere besondere Patientengruppen
Eine pharmakodynamische Populationsanalyse wurde anhand der Daten von 4 328 Patienten durchgeführt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Krea­tinin-Clearance zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Inclisiran. Für Patienten mit diesen demographischen Charakteristika werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden die NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) als die höchsten subkutan verabreichten Dosen identifiziert, die zu Expositionen führten, die erheblich über der maximalen Exposition beim Men­schen lagen. Mikroskopische Beobachtungen aus toxikologischen Studien erfassten die Vakuolation in Hepatozyten von Ratten und in Lymphknotenmakrophagen von Affen sowie das Vorhandensein von basophilen Granula in Hepatozyten von Affen und in Nieren von Ratten und Affen. Diese Beobachtungen waren nicht mit Ver­än­de­run­gen der klinischen Laborparameter verbunden und werden nicht als schädigend angesehen.

Inclisiran war bei Sprague‑Dawley-Ratten oder TgRasH2‑Mäusen in Dosen, welche aus­reichend über den klinische Dosen lagen, nicht kanzerogen.

In ei­ner Testserie mit bakteriellem Mutagenitätstest, Chromosomen-Aberrationstest in vitro an Lym­pho­zy­ten im menschlichen peripheren Blut und Ratten-Knochenmark-Mikronukleustest in vivo zeigte Inclisiran kein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Reproduktionsstudien an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keine Hinweise auf fe­tale Schädigungen durch Inclisiran in der höchsten verabreichten Dosis, welche zu Expositionen führte, die weit über der maximalen Exposition beim Men­schen lagen.

Inclisiran beeinträchtigte weder die Fertilität noch die Reproduktionsleistung von männlichen Ratten und von weib­li­chen Ratten mit Inclisiran-Exposition vor und während der Trächtigkeit. Die Dosen waren mit systemischen Expositionen assoziiert, welche ein Vielfaches über der menschlichen Exposition unter klinischen Dosen lagen.

Inclisiran wurde in der Milch von säugenden Ratten gefunden; es liegen jedoch keine Hinweise für eine systemische Resorption bei gesäugten neugeborenen Ratten vor.

Was­ser für In­jektionszwe­cke
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Wert-Einstellung) (E 524)
Phos­phor­säu­re 85 % (zur pH-Wert-Einstellung) (E 338)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. Nicht einfrieren.

Fertigspritze

1,5 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (mit FluroTec be­schich­te­ter Bro­mobu­tyl-Gum­mi), mit Nadel und fester Nadelkappe.

Packungsgröße mit ei­ner Fertigspritze.

Fertigspritze mit Nadelschutz

1,5 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (mit FluroTec be­schich­te­ter Bro­mobu­tyl-Gum­mi), mit Nadel und fester Nadelkappe, mit Nadelschutz.

Packungsgröße mit ei­ner Fertigspritze mit Nadelschutz.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung muss Leqvio visuell kontrolliert werden. Die Lö­sung muss klar, farblos bis blassgelb und praktisch partikelfrei sein. Die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn sie sichtbare Partikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.