Deferasirox Mylan 90 mg / 180 mg / 360 mg Filmtabletten

De­fe­ra­si­rox Mylan ist angezeigt zur Be­handlung der chronischen Ei­senüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat) bei Patienten mit Beta-Thalassämia ma­jor im Alter von 6 Jahren und älter.

De­fe­ra­si­rox Mylan ist auch angezeigt zur Be­handlung der chronischen, transfusionsbedingten Ei­senüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kon­tra­in­di­ziert oder unange­mes­sen ist:

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  bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit Beta-Thalassämia ma­jor mit Ei­senüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat),

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  bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren oder älter mit Beta-Thalassämia ma­jor mit Ei­senüberladung auf Grund seltener Transfusionen (< 7 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat),

• -

  bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren und älter mit anderen An­ämien.

De­fe­ra­si­rox Mylan ist auch angezeigt zur Be­handlung der chronischen Ei­senüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men im Alter von 10 Jahren und älter, die eine Chelat-Therapie benötigen, kon­tra­in­di­ziert oder unange­mes­sen ist.

Alle Hinweise auf die Darreichungsform „Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen“ in der Fachinformation beziehen sich auf Arzneimit­tel von ver­schie­de­nen Zulassungsinhabern mit der Darreichungsform „Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen“ für den Wirkstoff De­fe­ra­si­rox.

Die Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan sollte von Ärzten eingeleitet und fortgeführt werden, die Er­fahrung mit der Be­handlung der chronischen Ei­senüberladung haben.

Dosierung

Transfusionsbedingte Ei­senüberladung

Es wird empfohlen, dass die Be­handlung nach der Transfusion von et­wa 20 Ein­hei­ten Ery­thro­zy­tenkon­zentrat (EK) (ca. 100 ml/kg) oder bei klinischem Hinweis auf eine chronische Ei­senüberladung (z. B. Serumferritin > 1.000 µg/l) begonnen wird. Die Dosierung (in mg/kg) muss errechnet und auf die nächste verfügbare Ta­blet­tenstärke gerundet werden.

Die Ziele der Ei­senchelat-Therapie be­stehen in der Entfernung der Ei­senmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Ei­senüberladung.

Bei allen Patienten sollte eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko ei­ner Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

In der EU sind Arzneimit­tel, die De­fe­ra­si­rox enthalten, als Film­ta­blet­ten und Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erhältlich, die unter ver­schie­de­nen Handelsnamen als generische Alterna­ti­ven zu De­fe­ra­si­rox vermarktet werden. Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Profile ist eine um 30 % nied­ri­gere Dosis von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten im Vergleich zur empfohlenen Dosis für De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 1 Empfohlene Dosierungen bei transfusionsbedingter Ei­senüberladung

Initialdosis
Die empfohlene initiale Tagesdosis von De­fe­ra­si­rox Mylan Film­ta­blet­ten beträgt 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine initiale Tagesdosis von 21 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen eine Reduktion erhöhter Ei­senspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem mehr als 14 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat (et­wa > 4 Ein­hei­ten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten.

Eine initiale Tagesdosis von 7 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen keine Reduktion der Ei­senspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem weni­ger als 7 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat (et­wa < 2 Ein­hei­ten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Das Ansprechen des Patienten muss überwacht werden und eine Dosis­er­höhung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn keine aus­reichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die bereits gut auf die Be­handlung mit Deferoxamin eingestellt sind, sollte eine Anfangsdosis von De­fe­ra­si­rox Mylan Film­ta­blet­ten in Erwägung gezogen werden, die numerisch ei­nem Drittel der Dosis von Deferoxamin ent­spricht (z. B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder eine äquivalente Dosis] erhält, auf eine tägliche Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag De­fe­ra­si­rox Mylan Film­ta­blet­ten umgestellt werden). Wenn da­raus eine tägliche Dosis unter 14 mg/kg Körpergewicht resultiert, muss das Ansprechen des Patienten überwacht werden und eine Dosis­er­höhung sollte in Erwägung gezogen werden, falls keine aus­reichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Dosis­an­pas­sung
Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die De­fe­ra­si­rox Mylan-Dosis, sofern erforderlich, alle 3 bis 6 Monate ent­sprechend dem Trend des Serumferritins anzupassen. Dosis­an­pas­sun­gen kön­nen in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg vorgenommen werden und sind an dem individuellen Ansprechen des Patienten und dem therapeutischen Ziel (Aufrechterhaltung oder Reduktion des Ei­senspiegels) auszurichten. Bei Patienten, die mit ei­ner Dosierung von 21 mg/kg einen nicht aus­rei­chen­den Therapieerfolg zeigen (z. B. Serumferritinspiegel dauerhaft über 2.500 µg/l und ohne abnehmenden Trend im zeitlichen Verlauf), kön­nen Dosierungen von bis zu 28 mg/kg in Erwägung gezogen werden. Die Verfügbarkeit von Langzeitdaten zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus klinischen Studien, die mit De­fe­ra­si­rox Mylan Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in Dosierungen über 30 mg/kg durchgeführt wurden, ist derzeit begrenzt (264 Patienten wurden nach Dosissteigerung durchschnittlich ein Jahr be­ob­ach­tet). Falls nur ein unzureichendes Ansprechen der Hämosiderose mit Dosierungen bis 21 mg/kg (diese Dosierung der Film­ta­blet­ten ent­spricht ei­ner Dosierung von 30 mg/kg der Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) erzielt werden kann, führt eine wei­te­re Dosissteigerung (bis zu ei­nem Maximum von 28 mg/kg) möglicherweise nicht zu ei­nem aus­rei­chen­den Ansprechen und alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden. Falls nur ein unzureichendes Ansprechen mit Dosierungen über 21 mg/kg erreicht wird, sollte die Be­handlung mit diesen Dosierungen nicht weitergeführt werden und, wann immer möglich, sollten alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden in Betracht gezogen werden. Dosierungen über 28 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich nur begrenzte Er­fahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit hö­he­ren Dosierungen als 21 mg/kg behandelt werden, sollte eine Dosisreduktion in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht gezogen werden, sobald ein Therapieerfolg erzielt wurde (z. B. Serumferritin dauerhaft ≤ 2.500 µg/l mit abnehmendem Trend im zeitlichen Verlauf). Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den gewünschten Wert erreicht hat (üblicherweise zwischen 500 und 1.000 µg/l), sollten Dosisreduzierungen in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg erwogen werden, um den Serumferritinspiegel innerhalb des Zielbereichs aufrecht zu erhalten und um das Risiko ei­ner Überchelierung zu minimieren. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 µg/l fällt, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syn­dro­me

Eine Chelat-Therapie sollte nur dann eingeleitet werden, wenn Anzeichen ei­ner Ei­senüberladung vorliegen (Le­bereisenkon­zentration [LIC] ≥ 5 mg Fe/g Trockengewicht [TG] oder dauerhafte Serumferritin-Werte > 800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode, um die Ei­senüberladung zu bestimmen, und sollte soweit verfügbar verwendet werden. Bei allen Patienten sollte eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko ei­ner Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

In der EU sind Arzneimit­tel, die De­fe­ra­si­rox enthalten, als Film­ta­blet­ten und Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erhältlich, die unter ver­schie­de­nen Handelsnamen als generische Alterna­ti­ven zu De­fe­ra­si­rox vermarktet werden. Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Profile ist eine um 30 % nied­ri­gere Dosis von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten im Vergleich zur empfohlenen Dosis für De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellle 2 Empfohlene Dosierungen bei nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men

* LIC (liver-iron-concentration) ist die bevorzugte Methode, um die Ei­senüberladung zu bestimmen.

Initialdosis
Die empfohlene initiale Tagesdosis von De­fe­ra­si­rox Mylan Film­ta­blet­ten bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men beträgt 7 mg/kg Körpergewicht.

Dosis­an­pas­sung
Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko ei­ner Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Nach je­weils 3 bis 6 Monaten Be­hand­lungs­dauer sollte beim Patienten eine schrittweise Dosis­er­höhung um 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht gezogen werden, wenn die Le­bereisenkon­zentration ≥ 7 mg Fe/g TG oder wenn das Serumferritin dauerhaft > 2.000 µg/l ist und kein Abwärtstrend zu sehen ist und der Patient das Arzneimit­tel gut verträgt. Dosierungen über 14 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men keine Er­fahrungen vorliegen.

Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen, bei denen keine Le­bereisenbestimmung durchgeführt wurde und die ein Serumferritin ≤ 2.000 µg/l haben, sollte die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten.

Bei Patienten, deren Dosis auf mehr als 7 mg/kg erhöht wurde, wird bei ei­ner Le­bereisenkon­zentration < 7 mg Fe/g TG oder ei­nem Serumferritin von ≤ 2.000 µg/l eine Dosisreduktion auf 7 mg/kg oder weni­ger empfohlen.

Abbruch der Be­handlung
Sobald ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (Le­bereisenkon­zentration < 3 mg Fe/g TG oder Serumferritin < 300 µg/l), sollte die Be­handlung abgebrochen werden. Es gibt keine Daten über eine wiederholte Be­handlung von Patienten, bei denen die Ei­senspiegel wieder anstiegen, nachdem zufriedenstellende Körpereisenspiegel erreicht wurden. Deshalb kann eine erneute Be­handlung nicht empfohlen werden.

Besondere Patientenpopulationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten ent­sprechen den oben beschriebenen. In klinischen Studien erlitten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten (insbesondere Diarrhö) und sollten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, die eventuell eine Dosis­an­pas­sung erforderlich machen, engmaschig kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Transfusionsbedingte Ei­senüberladung:
Die Dosierungsempfehlungen für pä­di­atrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit transfusionsbedingter Ei­senüberladung ent­sprechen denen für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko ei­ner Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Änderungen des Körpergewichts der pä­di­atrischen Patienten im Laufe der Zeit müssen bei der Dosisberechnung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit transfusionsbedingter Ei­senüberladung im Alter zwischen 2 und 5 Jahren ist die Bioverfügbarkeit geringer als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Altersgruppe kön­nen daher hö­he­re Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein. Trotzdem sollte die Initialdosis die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von in­di­vi­du­el­ler Dosis­an­pas­sung.

Nicht-transfusionsbedingte Thalassämie-Syn­dro­me:
Bei pä­di­atrischen Patienten mit nicht-transfusionsbedingten Thalassämie-Syn­dro­men sollte die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung von LIC und Serumferritin erforderlich, um eine Überchelierung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich zu den monatlichen Serumferritin-Bestimmungen sollte LIC alle drei Monate bei diesen Patienten überwacht werden, wenn der Serumferritinspiegel ≤ 800 µl ist.

Kinder von der Geburt bis zu ei­nem Alter von 23 Monaten:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von De­fe­ra­si­rox Mylan bei Kindern von der Geburt bis zu ei­nem Alter von 23 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
De­fe­ra­si­rox Mylan wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht untersucht und ist bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
De­fe­ra­si­rox Mylan wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Dosis deutlich re­du­ziert werden, gefolgt von ei­ner schrittweisen Erhöhung bis zu ei­ner Grenze von 50% der empfohlenen Be­handlungsdosis für Patienten mit normaler Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), und De­fe­ra­si­rox Mylan muss bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Le­berfunktion sollte bei allen Patienten vor Be­handlungsbeginn, während des ersten Monats alle 2 Wochen und danach monatlich bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Film­ta­blet­ten sollen im Ganzen mit et­was Was­ser geschluckt werden. Für Patienten, die Ta­blet­ten nicht im Ganzen schlucken kön­nen, kön­nen die Film­ta­blet­ten zerklei­nert und die gesamte Dosis auf weiche Speisen gestreut, z. B. Joghurt oder Ap­felmus (pürierte Äpfel), gegeben werden. Die Dosis sollte sofort und komplett eingenommen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahrt werden.

Die Film­ta­blet­ten sollten einmal täglich, vorzugsweise immer zur glei­chen Tageszeit, eingenommen werden und kön­nen auf nüchternen Magen oder mit ei­ner leichten Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Kombination mit anderen Ei­senchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht belegt ist (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min.

Nierenfunktion De­fe­ra­si­rox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Ausgangswert des Serumkreatininspiegels innerhalb des altersent­sprechenden Normalbereichs lag.

Während der klinischen Studien traten bei et­wa 36% der Patienten Erhöhungen des Serumkreatinins von > 33% bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen auf. Sie lagen manchmal über dem oberen Normalwert. Diese Erhöhungen waren dosis­ab­hängig. Bei et­wa zwei Drittel der Patienten mit ei­nem Anstieg des Serumkreatinins fiel der Spiegel ohne Dosis­an­pas­sung wieder unter den Wert von 33%. Beim verbleibenden Drittel sprach der erhöhte Serumkreatininspiegel nicht immer auf eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung an. In manchen Fällen wurde nach ei­ner Dosisreduktion nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte be­ob­ach­tet. Bei der Anwendung von De­fe­ra­si­rox nach Markteinführung wurden Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen nach der Markteinführung berichteten Fällen führte die Verschlechterung der Nierenfunktion zu ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen mit der Notwendigkeit ei­ner vorübergehenden oder andauernden Dialyse.

Die Gründe für die Anstiege des Serumkreatinins sind noch nicht geklärt. Besondere Aufmerksamkeit sollte daher auf die Überwachung des Serumkreatininspiegels gelegt werden bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen kön­nen, und bei Patienten, die hohe Dosen von De­fe­ra­si­rox und/oder nied­rige Transfusionsraten (< 7 ml/kg/Monat Ery­thro­zy­tenkon­zentrat oder < 2 Ein­hei­ten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Obwohl in klinischen Studien kein Anstieg der renalen unerwünschten Er­eignisse nach ei­ner Steigerung der Dosierung von De­fe­ra­si­rox Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen über 30 mg/kg be­ob­ach­tet wurde, kann ein erhöhtes Risiko für renale unerwünschte Er­eignisse bei Film­ta­blet­ten bei Dosierungen über 21 mg/kg nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel vor Beginn der Therapie zweifach zu bestimmen. Der Serumkreatininspiegel, die Krea­tinin-Clearance (bestimmt mit­tels der Cockcroft-Gault- oder der MDRD-Formel bei Erwachsenen und mit­tels der Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder Plasma-Cystatin-C-Spiegel sollten vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach Beginn oder nach ei­ner Änderung der Therapie mit De­fe­ra­si­rox (einschließlich Wechsel der Darreichungsform) wöchentlich und danach monatlich überprüft werden. Patienten mit vorbe­ste­henden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, kön­nen ein erhöhtes Risiko für Kom­plikationen haben. Bei Patienten, bei denen Diarrhö oder Erbrechen auftritt, ist auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu achten.

Es gab Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose während der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox nach Markteinführung. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syn­drom) oder Durchfall, oder Er­krankungen, die mit ei­nem Säu­re-Base-Ungleichgewicht als Kom­plikation einhergehen. Das Säu­re-Base-Gleichgewicht sollte, wenn klinisch angezeigt, bei diesen Patienten überwacht werden. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox sollte für Patienten, die eine metabolische Azidose entwickeln, in Betracht gezogen werden.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie et­wa das Fanconi-Syn­drom) und Nie­ren­ver­sa­gen einhergehend mit Be­wusst­seinsveränderungen im Rahmen ei­ner hyperammonämischen Enzephalopathie wurden bei mit De­fe­ra­si­rox behandelten Patienten – haupt­säch­lich bei Kindern- nach der Markteinführung berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan ungeklärte Ver­än­de­run­gen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Am­mo­ni­akwerte zu bestimmen.

Tabelle 3 Dosis­an­pas­sung und Unterbrechung der Therapie aufgrund der Überprüfung der Nierenfunktion

Nach ei­ner Unterbrechung kann die Be­handlung in Abhängigkeit von den individuellen klinischen Umständen wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung kann auch beim Auftreten von abnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogen werden: • Pro­te­in­urie (Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn und danach monatlich durchgeführt werden) • Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten und ernied­rigte Serumspiegel von Ka­li­um, Phos­phat, Ma­gne­si­um oder Harnsäure, Phos­phaturie, Ami­noazidurie (bei Bedarf überwachen). Eine renale Tubulopathie wurde haupt­säch­lich bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Beta-Thalassämie berichtet, die mit De­fe­ra­si­rox Mylan behandelt wurden.

Patienten sollten an einen Nierenspezialisten überwiesen werden und wei­te­re spezielle Untersuchungen (wie z. B. Nierenbiopsie) kön­nen in Erwägung gezogen werden, falls trotz Dosisreduktion und Unterbrechung der Be­handlung folgende Er­eignisse auftreten: • Serumkreatinin bleibt signifikant erhöht und • dauerhaft abnorme Werte ei­nes anderen Markers der Nierenfunktion (z. B. Pro­te­in­urie, Fanconi-Syn­drom).

Le­berfunktion Bei Patienten, die mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden, wurden erhöhte Le­berwerte be­ob­ach­tet. Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden, Fälle von Le­berversagen, einige mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Be­wusst­seinsveränderungen im Rahmen ei­ner hyperammonämischen Enzephalopathie kön­nen bei mit De­fe­ra­si­rox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan ungeklärte Ver­än­de­run­gen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Am­mo­ni­akwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter ei­nem Flüs­sig­keitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr geachtet werden. Die meisten Berichte von Le­berversagen betrafen Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, einschließlich vorbe­ste­hen­der chronischer Le­bererkrankungen (inklusive Le­berzirrhose und He­pa­ti­tis C) sowie Multior­ganversagen. Die Rolle von De­fe­ra­si­rox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, Se­rum­trans­ami­na­sen, Bilirubin und alkalische Phos­phatase vor Be­handlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu überprüfen. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Se­rum­trans­ami­na­sen auf, der sich nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt, sollte die Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox unterbrochen werden. Nachdem die Ursache der pathologischen Werte der Le­berfunktionstests geklärt ist oder nach deren Normalisierung, kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis, gefolgt von ei­ner allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden.

De­fe­ra­si­rox Mylan wird bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht empfohlen (Child-Pugh-Klasse C, siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 4 Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheits-Monitorings

Bei Patienten mit ei­ner geringen Lebenserwartung (z. B. myelodysplastisches Syn­drom der Hoch-Risikogruppe), insbesondere wenn Begleiterkrankungen das Risiko von unerwünschten Er­eignissen erhöhen könnten, kann der Nutzen von De­fe­ra­si­rox Mylan eingeschränkt und geringer sein als die Risiken. Deshalb wird die Be­handlung dieser Patienten mit De­fe­ra­si­rox Mylan nicht empfohlen.

Wegen des häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) ist bei älteren Patienten erhöhte Vorsicht geboten.

Daten von Kindern mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Als Folge davon, sollte eine Therapie mit De­fe­ra­si­rox Mylan engmaschig überwacht werden, um Nebenwirkungen zu erfassen und die Ei­senbeladung bei Kinder und Jugendlichen zu beobachten. Bevor Kinder mit schwerer Ei­senüberladung mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie mit De­fe­ra­si­rox Mylan behandelt werden, sollte der Arzt zusätzlich beachten, dass die Konsequenzen der Langzeitbehandlung in diesen Patienten bisher nicht bekannt sind.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Bei Patienten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die De­fe­ra­si­rox erhielten, wurden Ulzerationen und Blutungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt berichtet. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulzera be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte von Ulzera mit einhergehender Magen-Darm-Perforation. Es liegen ebenfalls Berichte über gas­tro­in­tes­ti­nale Hämorrhagien mit le­talem Ausgang vor, vor allem bei älteren Patienten mit hämatologischen malignen Er­krankungen und/oder nied­ri­ger Thrombozytenzahl. Ärzte und Patienten sollten aufmerksam auf Anzeichen und Symptome von gas­tro­in­tes­ti­na­len Ulzera und Blutungen während ei­ner Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan achten. Im Falle ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Ulzeration oder Blutung sollte De­fe­ra­si­rox Mylan abgesetzt werden und eine zusätzliche Untersuchung und Be­handlung muss umgehend eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die De­fe­ra­si­rox Mylan zusammen mit Sub­stan­zen, die ein bekanntes ulzerogenes Potenzial besitzen, einnehmen, wie z. B. NSAIDs, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder orale Bis­phos­pho­na­te, sowie bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, und bei Patienten mit ei­ner Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l, siehe Abschnitt 4.5).

Er­krankungen der Haut

Unter der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan kön­nen Haut­aus­schläge auftreten. Die Ausschläge bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Wenn eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich ist, kann eine erneute Be­handlung nach Rückbildung der Haut­aus­schläge mit ei­ner nied­ri­geren Dosis, gefolgt von ei­ner allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden. In schweren Fällen kann die Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­ner kurzzeitigen Gabe oraler Steroide kombiniert werden. Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, berichtet. Falls der Verdacht auf eine SCAR be­steht, sollte De­fe­ra­si­rox Mylan sofort abgesetzt und die Be­handlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei der Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und sie sollten engmaschig überwacht werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Es wurden Fälle von schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet bei Patienten, die De­fe­ra­si­rox an­ge­wendet haben. Dabei traten die Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Monats der Be­handlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte De­fe­ra­si­rox Mylan abgesetzt und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Die Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox sollte bei Patienten, bei denen eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion aufgetreten ist, wegen des Risikos ei­nes ana­phy­laktischen Schocks nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Seh- und Hörvermögen

Hör­stö­rung­en (vermindertes Hörvermögen) und Seh­stö­run­gen (Linsentrübungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelung des Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) empfohlen. Beim Auftreten von Störungen während der Be­handlung kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Be­handlung erwogen werden.

Er­krankungen des Blutes

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über das Auftreten von Leukopenien, Throm­bo­zyto­pe­nien oder Panzytopenien (bzw. ei­ner Verschlechterung dieser Zytopenien) und von verschlimmerten An­ämien bei Patienten, die mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden. Die meisten dieser Patienten hatten vorbe­ste­hende hämatologische Er­krankungen, die häufig mit ei­nem Knochenmarksversagen einhergehen. Allerdings kann eine mitverursachende oder verstärkende Rolle nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die eine ungeklärte Zytopenie entwickeln, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung erwogen werden.

Andere Hinweise

Es wird eine monatliche Bestimmung des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und eine Überchelierung zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosisreduktion oder eine engmaschige Überwachung der Nieren- und Le­berfunktion und der Serumferritinspiegel in Be­handlungsphasen mit hohen Dosen, und wenn der Serumferritinspiegel nahe am Zielbereich liegt, wird empfohlen. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 µg/l (bei transfusionsbedingter Ei­senüberladung) oder unter 300 µg/l (bei nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men) fällt, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Die Ergebnisse der Bestimmungen von Serumkreatinin, Serumferritin und Se­rum­trans­ami­na­sen sollten festgehalten und regelmäßig auf Trends untersucht werden.

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pä­di­atrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch sollten als allgemeine Vorsichtsmaßnahme bei der Be­handlung von pä­di­atrischen Patienten mit transfusionsbedingter Ei­senüberladung Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) überprüft werden.

Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Kom­plikation der schweren Ei­senüberladung. Die kardiale Funktion sollte bei Patienten mit schwerer Ei­senüberladung während ei­ner Langzeitbehandlung mit De­fe­ra­si­rox Mylan überprüft werden.

Na­tri­um-Ge­halt

De­fe­ra­si­rox Mylan enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Sicherheit von De­fe­ra­si­rox in Kombination mit anderen Ei­senchelatoren ist nicht belegt. Deshalb darf es nicht mit anderen Ei­senchelat-Therapien kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmit­teln

Die Cmax von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten war bei Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (um 29%) erhöht. De­fe­ra­si­rox Mylan Film­ta­blet­ten kön­nen entweder auf nüchternen Magen oder mit ei­ner leichten Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise immer zur glei­chen Tageszeit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkstoffe, die die systemische Bioverfügbarkeit von De­fe­ra­si­rox Mylan verringern kön­nen

Der Metabolismus von De­fe­ra­si­rox ist abhängig von UGT-En­zy­men. In ei­ner Studie an gesunden Probanden resultierte die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox (Einzeldosis von 30 mg/kg als Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) und dem starken UGT-Induktor Rifampicin (wiederholte Gabe von 600 mg/Tag) in ei­nem Abfall der De­fe­ra­si­rox-Verfügbarkeit um 44% (90%-KI: 37% – 51%). Daher kann die gleichzeitige Anwendung von De­fe­ra­si­rox Mylan mit starken UGT-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Ri­to­na­vir) zu ei­ner Verminderung der Wirk­samkeit von De­fe­ra­si­rox Mylan führen. Das Serumferritin des Patienten sollte während und nach der Kombination überprüft und die Dosis von De­fe­ra­si­rox Mylan bei Bedarf angepasst werden.

In ei­ner mechanistischen Studie zur Bestimmung des An­teils der enterohepatischen Wiederaufnahme verringerte Co­les­tyra­min signifikant die Bioverfügbarkeit von De­fe­ra­si­rox (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit Mi­da­zo­lam und anderen Wirk­stof­fen, die über CYP3A4 metabolisiert werden

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Mi­da­zo­lam (ein CYP3A4-Untersuchungssubstrat) zu ei­ner Abnahme der Exposition von Mi­da­zo­lam um 17% (90%-KI: 8% – 26%). Klinisch kann dieser Effekt möglicherweise stärker ausgeprägt sein. Daher ist wegen ei­ner möglichen Abnahme der Wirk­samkeit Vorsicht geboten, wenn De­fe­ra­si­rox mit Sub­stan­zen kombiniert wird, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Ci­clo­spo­rin, Sim­va­sta­tin, hormonelle Kon­tra­zep­ti­va, Bepridil, Er­got­a­min).

Wechselwirkungen mit Re­pa­gli­nid und anderen Wirk­stof­fen, die über CYP2C8 metabolisiert werden

In ei­ner Studie an gesunden Probanden wurden durch die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox als ei­nem gemäßigten CYP2C8-In­hi­bi­tor (täglich 30 mg/kg als Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) mit Re­pa­gli­nid, ei­nem CYP2C8-Substrat, gegeben als Einzeldosis von 0,5 mg, die AUC von Re­pa­gli­nid um das 2,3‑Fache (90%-KI [2,03–2,63]) bzw. die Cmax um das 1,6‑Fache (90%-KI [1,42–1,84]) erhöht. Da die Wechselwirkung nicht mit hö­he­ren Dosierungen als 0,5 mg für Re­pa­gli­nid ermit­telt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von De­fe­ra­si­rox mit Re­pa­gli­nid vermieden werden. Wenn die Kombination notwendig zu sein scheint, sollten ein sorgfältiges klinisches Monitoring und die Überwachung der Glu­ko­sespiegel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Wechselwirkung zwischen De­fe­ra­si­rox und anderen CYP2C8-Substraten wie Paclitaxel kann nicht ausgeschlossen werden.

Wechselwirkungen mit Theo­phyl­lin und anderen Wirk­stof­fen, die über CYP1A2 metabolisiert werden

In ei­ner Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox als ein CYP1A2- In­hi­bi­tor (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag als Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) und dem CYP1A2-Substrat Theo­phyl­lin (Einzeldosis von 120 mg) zu ei­nem Anstieg der AUC von Theo­phyl­lin um 84% (90%-KI:
73% bis 95%). Die C_max war nach ei­ner Einzeldosis nicht beeinträchtigt, allerdings wird erwartet, dass ein Anstieg der C_max von Theo­phyl­lin bei dauerhafter Gabe eintritt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von De­fe­ra­si­rox mit Theo­phyl­lin nicht empfohlen. Falls De­fe­ra­si­rox und Theo­phyl­lin gleichzeitig an­ge­wendet werden, sollten die Überwachung der Theo­phyl­lin-Kon­zen­tra­tion und eine Dosisreduktion von Theo­phyl­lin in Betracht gezogen werden. Eine Wechselwirkung zwischen De­fe­ra­si­rox und anderen CYP1A2-Substraten kann nicht ausgeschlossen werden. Für Sub­stan­zen, die haupt­säch­lich durch CYP1A2 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index besitzen (z. B. Clo­za­pin, Ti­za­ni­din), gelten die glei­chen Empfehlungen wie für Theo­phyl­lin.

Weitere Informationen

Die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox und aluminiumhaltigen Ant­azida wurde nicht systematisch untersucht. Obwohl De­fe­ra­si­rox eine geringere Affinität zu Alu­mi­ni­um hat als zu Ei­sen, wird nicht empfohlen, De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zusammen mit aluminiumhaltigen Ant­azida einzunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von De­fe­ra­si­rox und Sub­stan­zen mit bekanntem ulzerogenem Potenzial, wie NSAIDs (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in hohen Dosen), Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder oralen Bis­phos­pho­na­ten, kann das Risiko ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von De­fe­ra­si­rox und Antikoagulantien kann auch das gas­tro­in­tes­ti­nale Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Es ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich, wenn De­fe­ra­si­rox mit diesen Sub­stan­zen kombiniert wird.

Die gleichzeitige Gabe von De­fe­ra­si­rox und Bu­sul­fan ergab eine erhöhte Bu­sul­fan-Exposition (AUC), jedoch ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unklar. Falls möglich, sollte die Pharmakokinetik (AUC, Clearance) ei­ner Bu­sul­fan-Testdosis ermit­telt werden, um eine Dosis­an­pas­sung zu ermöglichen.

Schwangerschaft

Für De­fe­ra­si­rox liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität bei maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Zur Vorsicht wird empfohlen, De­fe­ra­si­rox Mylan während der Schwangerschaft nicht zu verwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

De­fe­ra­si­rox Mylan kann die Wirk­samkeit von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Frauen im gebährfä­hi­gen Alter, die mit De­fe­ra­si­rox Mylan behandelt werden, wird empfohlen, zusätzliche oder alterna­ti­ve nicht-hor­mo­na­le Methoden der Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anzuwenden.

Stillzeit

In Tierstudien ist De­fe­ra­si­rox rasch und in erheblichem Ausmaß in die Muttermilch übergetreten. Es wurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen be­ob­ach­tet. Es ist nicht bekannt, ob De­fe­ra­si­rox beim Men­schen in die Muttermilch übertritt.
Während der Einnahme von De­fe­ra­si­rox Mylan wird empfohlen, nicht zu stillen.

Fertilität

Beim Men­schen sind keine Fertilitätsdaten vorhanden. Bei Tieren wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

De­fe­ra­si­rox Mylan hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Schwindel, der ge­le­gentlich als Nebenwirkung auftritt, sollten vorsichtig sein, wenn sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Als häufigste Nebenwirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten in klinischen Studien, die mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen durchgeführt wurden, wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden (haupt­säch­lich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen) und Haut­aus­schlag be­ob­ach­tet. Diarrhö wird bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten häufiger berichtet. Diese Reaktionen sind dosis­ab­hängig, meist leicht bis mit­telschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortdauernder Be­handlung meistens zurück.

In den klinischen Studien traten dosis­ab­hängige Erhöhungen des Serumkreatininspiegels bei et­wa 36% der Patienten auf, wobei diese meistens innerhalb des Normalwerts lagen. Abnahmen der mittleren Krea­tinin-Clearance-Werte wurden bei erwachsenen und pä­di­atrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbedingter Ei­senüberladung während des ersten Be­handlungsjahres be­ob­ach­tet. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu keinen wei­te­ren Abnahmen in den darauffolgenden Be­handlungsjahren kommt. Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen wurden berichtet. Es wird empfohlen, das Sicherheits-Monitoring von Nieren- und Le­berwerten einzuplanen. Hör­stö­rung­en (vermindertes Hörvermögen) und Seh­stö­run­gen (Linsentrübungen) treten ge­le­gentlich auf und jährliche Untersuchungen werden ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von De­fe­ra­si­rox Mylan berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen

1 Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden. Sie stammen aus der Spontanerfassung, bei der es nicht immer möglich ist, verlässliche Häufigkeiten anzugeben oder einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimit­tels herzustellen.
2 Schwere Formen einhergehend mit Be­wusst­seinsveränderungen im Rahmen ei­ner hyperammonämischen Enzephalopathie wurden berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gallensteine und damit verbundene Gallenerkrankungen wurden bei et­wa 2% der Patienten berichtet. Ein Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen wurde als Nebenwirkung bei 2% der Patienten berichtet. Eine auf He­pa­ti­tis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10fachen oberen Normalwert ist ge­le­gentlich (0,3%) aufgetreten. Bei der Anwendung nach der Markteinführung wurde unter der Therapie mit De­fe­ra­si­rox Le­berversagen, manchmal mit töd­li­chem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syn­drom) oder Durchfall, oder Er­krankungen, die mit ei­nem Säu­re-Base-Ungleichgewicht als Kom­plikation einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Fälle von schwerer aku­ter Pan­krea­ti­tis ohne dokumentierten zugrundeliegenden Zustand der Galle be­ob­ach­tet. Wie bei anderen Ei­senchelat-Therapien gab es auch unter der Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox ge­le­gentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühe Katarakte) (siehe Abschnitt 4.4).

Krea­tinin-Clearance bei transfusionsbedingter Ei­senüberladung

In ei­ner retrospektiven Meta-Analyse von 2.102 erwachsenen und pä­di­atrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbedingter Ei­senüberladung, die in zwei ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien und vier offenen Studien mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen bis zu ei­ner Dauer von fünf Jahren behandelt wurden, wurde während des ersten Be­handlungsjahres eine mittlere Abnahme der Krea­tinin-Clearance von 13,2% (95%-KI: −14,4% bis −12,1%; n = 935) bei erwachsenen Patienten und 9,9% (95%-KI: −11,1% bis −8,6%; n = 1,142) bei pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­tet. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang nachbe­ob­ach­tet wurden, wurde keine wei­te­re Abnahme der mittleren Krea­tinin-Clearance-Werte be­ob­ach­tet.

Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men

In ei­ner einjährigen Studie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men und Ei­senüberladung (De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen mit ei­ner Dosierung von 10 mg/kg/Tag) waren Diarrhö (9,1%), Haut­aus­schlag (9,1%) und Übelkeit (7,3%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Er­eignisse, die in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Abnorme Werte des Serumkreatinins und der Krea­tinin-Clearance wurden bei 5,5% bzw. 1,8% der Patienten berichtet. Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen um mehr als das 2Fache ge­genüber dem Ausgangswert und um das 5Fache über dem Normalwert wurden bei 1,8% der Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche
In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pä­di­atrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö wird bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren Patienten.

Eine renale Tubulopathie wurde haupt­säch­lich bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Beta-Thalassämie berichtet, die mit De­fe­ra­si­rox behandelt wurden. Berichten nach der Markteinführung zufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang mit ei­nem Fanconi-Syn­drom auf.

Akute Pan­krea­ti­tis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Frühe Anzeichen ei­ner aku­ten Überdosierung sind gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome wie Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen berichtet, einschließlich Fälle von erhöhten Le­ber­enzym- und Krea­tininwerten, die sich nach Be­handlungsabbruch wieder nor­ma­li­sierten. Eine fälschlicherweise verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zum Fanconi-Syn­drom, das sich nach der Be­handlung auflöste.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu De­fe­ra­si­rox. Für die Be­handlung ei­ner Überdosierung sind Standardmaßnahmen und, soweit me­di­zinisch sinnvoll, eine symptomatische Be­handlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ei­sen-Chelatbildner, ATC-Code: V03AC03

Wirkmechanismus

De­fe­ra­si­rox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwer­tiges Ei­sen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Ei­sen im Verhältnis 2:1 bindet. De­fe­ra­si­rox fördert die Ausscheidung von Ei­sen, vorwiegend über die Fäzes. De­fe­ra­si­rox hat eine geringe Affinität zu Zink und Kup­fer und verursacht keine dauerhaft nied­rigen Serumspiegel dieser Metalle.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner Studie zum Metabolismus des Ei­sengleichgewichts bei erwachsenen Thalassämie-Patienten mit Ei­senüberladung bewirkte De­fe­ra­si­rox in täglichen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) eine Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 und 0,445 mg Fe/kg Körpergewicht/Tag.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Studien zur Wirk­samkeit wurden mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Im Vergleich zur Darreichungsform De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist die Dosis der De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten um 30 % geringer als die Dosis der De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Ta­blet­ten (siehe Abschnitt 5.2).

De­fe­ra­si­rox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter ≥ 16 Jahre) und 292 pä­di­atrischen Patienten (2 bis < 16 Jahre) mit Ei­senüberladung auf Grund von Bluttransfusionen untersucht. Von den pä­di­atrischen Patienten waren 52 zwischen 2 und 5 Jahre alt. Die zu Grunde liegenden Er­krankungen, die Bluttransfusionen erforderlich machten, schlossen Beta-Thalassämie, Sichel­zell­an­ämie und andere angeborene oder erworbene An­ämien (myelodysplastische Syn­dro­me, Diamond-Blackfan-Syn­drom, aplas­ti­sche An­ämie und andere sehr seltene An­ämien) ein.

Bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Be­handlung mit der De­fe­ra­si­rox-Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während ei­nes Jahres zur Abnahme der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen; die Ei­senkon­zentration in der Le­ber nahm durchschnittlich um 0,4 bzw. 8,9 mg Fe/g Le­ber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 µg/l. Bei den glei­chen Dosierungen betrug der Quotient Ei­senausscheidung : Ei­senzufuhr 1,02 (Hinweis auf aus­ge­glichene Ei­senbilanz) bzw. 1,67 (Hinweis auf Ei­senelimination). De­fe­ra­si­rox bewirkte bei Patienten mit anderen An­ämien und Ei­senüberladung ein vergleichbares Ansprechen. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr konnten die Ei­senkon­zentration in der Le­ber und die Serumferritinspiegel aufrecht erhalten und bewirkten eine aus­ge­glichene Ei­senbilanz bei Patienten mit unregelmäßigen oder Austausch-Transfusionen. Monatlich bestimmtes Serumferritin spiegelte Ver­än­de­run­gen der Ei­senkon­zentration in der Le­ber wider. Dies deutet darauf hin, dass der Verlauf des Serumferritins zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden kann. Begrenzte klinische Daten (29 Patienten mit normaler Herzfunktion zu Be­handlungsbeginn) mit MRT deuten darauf hin, dass die Be­handlung mit 10 – 30 mg/kg/Tag De­fe­ra­si­rox (Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr auch den Ei­senspiegel im Herz senken kann (MRT T2* stieg durchschnittlich von 18,3 auf 23,0 Millisekunden).

Die primäre Auswertung der pivotalen Vergleichsstudie an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie und transfusionsbedingter Ei­senüberladung zeigte bei der Analyse der gesamten Patientenpopulation keine Nicht-Unterlegenheit von De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Deferoxamin. In ei­ner nachträglichen Analyse dieser Studie zeigte sich, dass in der Subgruppe von Patienten mit ei­ner Le­bereisenkon­zentration ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (20 und 30 mg/kg) oder Deferoxamin (35 bis ≥ 50 mg/kg) behandelt wurden, die Nicht-Unterlegenheitskriterien erreicht wurden. Bei Patienten mit ei­ner Le­bereisenkon­zentration < 7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (5 und 10 mg/kg) oder Deferoxamin (20 bis 35 mg/kg) behandelt wurden, wurde die Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht bestätigt auf Grund des Ungleichgewichts in der Dosierung der beiden Chelatoren. Dieses Ungleichgewicht trat auf, weil Patienten unter Deferoxamin auf ihrer Dosierung vor Beginn der Studie bleiben konnten, selbst wenn diese höher war als die im Studienprotokoll festgelegte Dosis. An dieser pivotalen Studie nahmen 56 Patienten unter 6 Jahren teil, von denen 28 De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erhielten.

In den präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen so effektiv wie Deferoxamin sein kön­nen, wenn sie in ei­nem Dosisverhältnis von 2:1 an­ge­wendet werden (d. h. eine Dosis von De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ent­spricht numerisch der Hälfte der Deferoxamin-Dosis). Bei De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten kann ein Dosisverhältnis von 3:1 in Betracht gezogen werden (d. h. eine Dosis von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten ent­spricht numerisch ei­nem Drittel der Deferoxamin-Dosis). Diese Dosis­emp­fehlung wurde jedoch nicht prospektiv in den klinischen Studien untersucht.

Weiterhin wurde mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in der Dosierung bis zu 20 und 30 mg/kg bei Patienten mit ver­schie­de­nen seltenen An­ämien oder Sichelzellenerkrankung und ei­ner Le­bereisenkon­zentration ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht eine Reduktion des Le­bereisengehalts und des Serumferritins wie bei Patienten mit Beta-Thalassämie erzielt.

Eine placebokontrollierte ran­do­mi­sier­te Studie wurde an 225 Patienten mit Niedrig-Risiko-MDS (Low/Int-1-Risiko) und transfusionsbedingter Ei­senüberladung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von De­fe­ra­si­rox auf das ereignisfreie Überleben (EFS, ein zu­sam­men­ge­setzter Endpunkt einschließlich nicht tödlicher Herz- oder Le­berereignisse) und den Serumferritinspiegel gibt. Das Sicherheitsprofil ent­sprach früheren Studien mit erwachsenen MDS-Patienten.

In ei­ner 5‑jährigen Beobachtungsstudie, bei der 267 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren (bei Einschluss in die Studie) mit transfusionsbedingter Hämosiderose De­fe­ra­si­rox erhielten, gab es bei Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren im Vergleich zur Gesamtpopulation der Erwachsenen und der älteren Kinder und Jugendlichen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von De­fe­ra­si­rox. Eingeschlossen sind dabei Erhöhungen des Serumkreatinins von > 33%, die zusätzlich bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen über dem Normalwert lagen, bei 3,1 % der Patienten und die Erhöhung der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) um das 5‑Fache über dem Normalwert bei 4,3 % der Patienten. Einzelne Fälle von Erhöhung der ALT und der Aspartat-Amino­trans­ferase wurden bei 20,0 % bzw. 8,3 % der 145 Patienten berichtet, die die Studie abgeschlossen haben.

In ei­ner Studie, in der die Sicherheit von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten und von Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen untersucht wurde, wurden 173 erwachsene und pä­di­atrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syn­drom 24 Wochen lang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Film­ta­blet­ten und die Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurde be­ob­ach­tet.

Eine offene, 1:1 ran­do­mi­sier­te Studie wurde an 224 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit transfusionsbedingter An­ämie und Ei­senüberladung durchgeführt, um die Therapietreue, die Wirk­samkeit und Sicherheit der De­fe­ra­si­rox-Granulat-Formulierung im Vergleich zur Formulierung der Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zu untersuchen. Die Mehrheit der Patienten (142; 63,4 %) in der Studie hatte Beta-Thalassämie ma­jor, 108 (48,2 %) Patienten waren vorher noch nicht mit ei­ner Ei­senchelat-Therapie behandelt worden (medianes Alter 2 Jahre, 92,6 % im Alter von 2 bis < 10 Jahren) und 116 (51,8 %) waren mit ei­ner Ei­senchelat-Therapie vorbehandelt (medianes Alter 7,5 Jahre, 71,6 % im Alter von 2 bis < 10 Jahren), von denen 68,1 % vorher De­fe­ra­si­rox erhalten hatten. In der Primäranalyse, die mit Ei­senchelat-Therapie-naiven Patienten nach 24 Wochen Be­handlung durchgeführt wurde, war die Therapieeinhaltungsrate 84,26 % im Arm mit der De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen bzw. 86,84 % im De­fe­ra­si­rox Granulat-Arm, ohne statistisch signifikanten Unterschied. Ebenso gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Be­handlungsarmen bei den mittleren Ver­än­de­run­gen der Serumferritin (SF)-Werte (-171,52 μg/l [95 %-KI: -517,40 bis 174,36] für die Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen [ST] und 4,84 μg/l [95 %-KI: -333,58 bis 343,27] für die Granulat-Formulierung, Differenz zwischen den Mittelwerten [Granulat – ST] 176,36 μg/l [95 %-KI: -129,00 bis 481,72], zweiseitiger p-Wert = 0,25). Das Ergebnis der Studie war, dass Therapietreue und Wirk­samkeit zwischen den Armen mit De­fe­ra­si­rox-Granulat und De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten (24 und 48 Wochen) nicht unterschiedlich waren. Das Sicherheitsprofil der Darreichungsformen Granulat und Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen war insgesamt vergleichbar.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syn­dro­men und Ei­senüberladung wurde die Be­handlung mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden placebokontrollierten Einjahresstudie bewertet. Die Studie verglich die Wirk­samkeit von zwei ver­schie­de­nen Dosierungen von De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (Start­do­sis von 5 und 10 mg/kg/Tag, 55 Patienten in jedem Arm) mit dem passenden Placebo (56 Patienten). Die Studie schloss 145 Erwachsene und 21 pä­di­atrische Patienten ein. Der primäre Wirk­samkeitsparameter war die Änderung der Le­bereisenkon­zentration (LIC) von Be­handlungsbeginn nach 12 Monaten Be­handlung. Einer der sekundären Wirk­samkeitsparameter war die Änderung des Serumferritins zwischen Be­handlungsbeginn und viertem Quartal. Bei ei­ner Start­do­sis von 10 mg/kg/Tag führten De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zur Reduktion der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen. Durchschnittlich re­du­zierte sich die Ei­senkon­zentration in der Le­ber um −3,80 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (Start­do­sis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 0,38 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Placebo (p < 0,001) behandelt wurden. Durchschnittlich re­du­zierte sich Serumferritin um −222,0 µg/l bei Patienten, die mit De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (Start­do­sis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 115 µg/l bei Patienten, die mit Placebo (p < 0,001) behandelt wurden.

De­fe­ra­si­rox Film­ta­blet­ten zeigen eine hö­he­re Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform der De­fe­ra­si­rox Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen. Nach Anpassung der Stär­ke war die Darreichungsform der Film­ta­blet­ten (360 mg Stär­ke) vergleichbar mit De­fe­ra­si­rox Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (500 mg Stär­ke) hinsichtlich der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakon­zentration im zeitlichen Verlauf im nüchternen Zustand. Cmax war um 30% erhöht (90% KI: 20,3% – 40,0%); eine Analyse der klinischen Exposition und Reaktion zeigte keinen Hinweis auf klinische relevante Effekte ei­nes solchen Anstiegs.

Resorption

De­fe­ra­si­rox (Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) wird nach oraler Gabe mit ei­ner durchschnittlichen Zeit von et­wa 1,5 bis 4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von De­fe­ra­si­rox (Darreichungsform Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) beträgt et­wa 70% im Vergleich zur intravenösen Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der Darreichungsform Film­ta­blet­te wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von De­fe­ra­si­rox-Film­ta­blet­ten war 36% höher als die der Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen.

Eine Studie zur Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln, bei der gesunden Probanden die Film­ta­blet­ten im nüchternen Zustand, mit ei­ner fettarmen (Fettgehalt < 10% der Kalorien) oder fettreichen (Fettgehalt > 50% der Kalorien) Mahlzeit gegeben wurden, zeigte, dass AUC und Cmax nach ei­ner fettarmen Mahlzeit geringfügig abnahmen (um 11% bzw. 16%). Nach ei­ner fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18% bzw. 29%). Die Cmax-Anstiege infolge der Änderung der Darreichungsform und aufgrund des Einflusses ei­ner fettreichen Mahlzeit kön­nen additiv sein; daher wird empfohlen, die Film­ta­blet­ten entweder auf nüchternen Magen oder mit ei­ner leichten Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

De­fe­ra­si­rox wird in hohem Maße (99%) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, fast ausschließlich an Se­rum­al­bu­min, und hat ein geringes Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Biotransformation

Der Hauptstoffwechselweg von De­fe­ra­si­rox be­steht in ei­ner Glukuronidierung mit nachfol­gen­der biliärer Ausscheidung. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfol­gen­der Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In ei­ner klinischen Prüfung mit gesunden Freiwilligen führte die Einnahme von Co­les­tyra­min nach ei­ner Einmaldosis De­fe­ra­si­rox zu ei­nem Abfall der Bioverfügbarkeit von De­fe­ra­si­rox (AUC) um 45%.

De­fe­ra­si­rox wird haupt­säch­lich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmaß durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von De­fe­ra­si­rox ist beim Men­schen gering (ca. 8%). In vitro wurde keine Hemmung des De­fe­ra­si­rox-Metabolismus durch Hy­dro­xyharn­stoff be­ob­ach­tet.

Elimination

De­fe­ra­si­rox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von De­fe­ra­si­rox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis). Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 8 bis 16 Stunden. Die Transportproteine MRP2 und MXR (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von De­fe­ra­si­rox beteiligt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die C_max und AUC_{0 – 24h} von De­fe­ra­si­rox nehmen im Steady-State annähernd linear zur Dosis zu. Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfak­tor 1,3 bis 2,3.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten
Die Gesamtbioverfügbarkeit war bei Jugendlichen (12 bis ≤ 17 Jahre) und Kindern (2 bis < 12 Jahre) nach einmaliger und mehr­facher Gabe von De­fe­ra­si­rox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen. Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Geschlecht
Frauen haben im Vergleich zu Männern eine leicht ernied­rigte apparente Clearance (um 17,5%). Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von De­fe­ra­si­rox nicht untersucht.

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Das pharmakokinetische Verhalten von De­fe­ra­si­rox wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von De­fe­ra­si­rox wurde durch Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen bis zum 5Fachen des oberen Normwerts nicht beeinflusst.

In ei­ner klinischen Studie, in der Einzeldosen von 20 mg/kg De­fe­ra­si­rox-Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verwendet wurden, war der durchschnittliche Plasmaspiegel bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung um 16% bzw. um 76% im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion erhöht. Die durchschnittliche Cmax von De­fe­ra­si­rox war bei Studienteilnehmern mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung um 22% erhöht. Die Bioverfügbarkeit war bei ei­nem Studienteilnehmer mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 2,8‑Fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Die wichtigsten Befunde waren Nephrotoxizität und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich. Als haupt­säch­liche Ursache der Nephrotoxizität wird der Ei­senmangel bei Tieren angesehen, die vorher nicht mit Ei­sen überladen waren.

In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität waren negativ (Ames-Test, Chromosomen-Aberrations-Test), während De­fe­ra­si­rox in le­talen Dosen in vivo die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark, aber nicht in der Le­ber, von nicht eisenbeladenen Ratten verursachte. In eisenvorbeladenen Ratten wurden derartige Effekte nicht be­ob­ach­tet. De­fe­ra­si­rox war bei Gabe an Ratten in ei­ner Zweijahresstudie und an transgene p53+/− heterozygote Mäuse in ei­ner Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die po­ten­zielle Toxizität auf die repro­duktive Funktion wurde an Ratten und Ka­nin­chen untersucht. De­fe­ra­si­rox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht eisenüberladene Muttertier stark toxisch waren, zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die repro­duktive Funktion hatte De­fe­ra­si­rox keine wei­te­ren Auswirkungen.

Ta­blet­tenkern:

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
Po­vi­don (K30)
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Po­lo­xa­mer (P188)

Filmüberzug:

Hypro­mel­lo­se
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol/PEG (6000)
Tal­kum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Klare, durchsichtige PVC/PVDC/Alu­mi­ni­um Blisterpackungen mit 30 oder 90 Film­ta­blet­ten und Einzeldosis-Blisterpackungen mit 30 × 1 Ta­blet­ten.

De­fe­ra­si­rox Mylan 360 mg Film­ta­blet­ten sind auch in Blisterpackungen mit 300 Ta­blet­ten erhältlich.

Weiße HDPE-Flasche mit wei­ßem, opaken Polypropylen (PP)-Schraubdeckel mit Alu­mi­ni­umsiegel mit 90 oder 300 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.