Evrysdi® Pulver für Lösung

Evrysdi­ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der 5q-assoziierten spi­nalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten mit ei­ner klinisch diagnostizierten Typ 1-, Typ 2- oder Typ 3-SMA oder mit ei­ner bis vier Kopien des SMN2-Gens.

Eine Therapie mit Risdiplam ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung der SMA einzuleiten.

Dosierung

Die empfohlene einmal tägliche Dosis von Risdiplam wird nach Alter und Körpergewicht bestimmt (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Evrysdi­ Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen; Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht

Für Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren und mit ei­nem Gewicht von ≥ 20 kg steht eine Film­ta­blet­te als alterna­ti­ve Darreichungsform zur Verfügung. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformation) für Evrysdi­ Film­ta­blet­ten ist zu beachten. Die Ta­blet­te oder die da­raus her­ge­stellte Mi­schung darf nicht über eine Nasogastralsonde (NG-Sonde) oder eine Gastrostomiesonde (G-Sonde) verabreicht werden, aber das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen kann über eine Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde verabreicht werden. Der Arzt muss die geeignete Darreichungsform ent­sprechend der erforderlichen Dosis und den Bedürfnissen des Patienten, einschließlich sei­ner Fähigkeit zu schlucken, verordnen. Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Ta­blet­te zu schlucken, kann die Ta­blet­te aufgelöst oder das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.

Eine Be­handlung mit ei­ner täglichen Dosis von mehr als 5 mg wurde nicht untersucht.

Verspätete oder versäumte Dosen
Wurde eine geplante Dosis versäumt, ist die Einnahme so früh wie möglich nachzuholen, wenn seit dem geplanten Einnahmezeitpunkt nicht mehr als 6 Stunden vergangen sind. Andernfalls ist die versäumte Dosis zu überspringen und die nächste Dosis ist zum regulär geplanten Zeitpunkt am nächsten Tag einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wurde oder wenn es nach der Einnahme ei­ner Dosis Risdiplam zu Erbrechen kommt, darf keine wei­te­re Dosis eingenommen werden, um die unvollständige Dosis auszuglei­chen. Die nächste Einnahme ist zum regulär geplanten Zeitpunkt vorzunehmen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist, basierend auf der begrenzten Datenlage zu Personen im Alter ab 65 Jahren, keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Risdiplam wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei ihnen kann die Risdiplam-Exposition erhöht sein (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Risdiplam bei Patienten im Alter von weni­ger als 16 Tagen vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Evrysdi­ Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von me­di­zinischem Fachpersonal (z. B. Apotheker) rekonstituiert werden.
Es wird empfohlen, dass me­di­zi­ni­sches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimit­tels die Vorbereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.

Evrysdi­ wird einmal täglich, et­wa zur glei­chen Uhrzeit, mit oder ohne Nahrung unter Verwendung der mitgelieferten wiederverwendbaren Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen eingenommen. Evrysdi­ darf nicht mit Milch oder Formulamilch gemischt werden.

Evrysdi­ sollte sofort nach dem Aufziehen in die Ap­pli­kationsspritze eingenommen werden. Wenn es nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen wird, sollte der Inhalt der Ap­pli­kationsspritze verworfen und eine neue Dosis zubereitet werden. Wenn Evrysdi­ verschüttet wird oder auf die Haut gelangt, ist der Bereich mit Was­ser und Sei­fe zu waschen.

Nach der Einnahme von Evrysdi­ sollte der Patient Was­ser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimit­tel vollständig geschluckt wurde. Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde in situ hat, kann Evrysdi­ Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen über die Sonde verabreicht werden. Nach der Ver­ab­rei­chung von Evrysdi­ muss die Sonde mit Was­ser gespült werden.

Auswahl der Ap­pli­kationsspritze für die verordnete tägliche Dosis:

Bei der Berechnung des Dosierungsvolumens müssen die Markierungen der Ap­pli­kationsspritze berücksichtigt werden. Das Dosierungsvolumen sollte auf den am nächsten liegenden Teilstrich der ausgewählten Ap­pli­kationsspritze gerundet werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Potenzielle em­bryofe­tale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde em­bryofe­tale Toxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Patienten im reproduktionsfä­hi­gen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und müssen während der Be­handlung und nach der letzten Einnahme im Fall von weib­li­chen Patienten mindestens 1 Monat lang und im Fall von männlichen Patienten mindestens 4 Monate lang eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Be­handlung mit Risdiplam sollte der Schwangerschaftsstatus von fortpflanzungsfä­hi­gen Patientinnen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Potenzielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund von Beobachtungen in tierexperimentellen Studien, sollten männliche Patienten während der Be­handlung sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Einnahme von Risdiplam keinen Sa­men spenden. Vor Beginn der Be­handlung sollten mit männlichen Patienten im reproduktionsfä­hi­gen Alter Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Auswirkungen von Risdiplam auf die männliche Fertilität wurden bei Men­schen nicht untersucht.

Sonstige Be­stand­tei­le

Iso­malt
Evrysdi­ enthält Iso­malt (2,97 mg pro ml). Patienten mit ei­ner seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,375 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro ml Lö­sung. Na­tri­um­ben­zo­at kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 5-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Risdiplam

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Einnahme von 200 mg Itra­cona­zol, ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor, mit ei­ner oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der C_max). Bei gleichzeitiger Anwendung von Risdiplam mit ei­nem CYP3A-In­hi­bi­tor ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Arzneimit­telwechselwirkungen über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind nicht zu erwarten.

Wirkungen von Risdiplam auf andere Arzneimit­tel

Risdiplam ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A. Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die Einnahme von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu ei­ner leichten Erhöhung der Exposition ge­genüber Mi­da­zo­lam, ei­nem sensitiven CYP3A-Substrat (11 % Anstieg der AUC; 16 % Anstieg der C_max). Das Ausmaß der Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb für CYP3A-Substrate keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit M1 keine wesentlichen In­hi­bi­toren des hu­manen MDR1, der or­ganic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 sowie der or­ganic anion transporter 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Metabolit inhibieren jedoch in vitro den hu­man or­ganic cation transporter 2 (OCT2) und die multidrug and toxin extrusion transporter 1 und 2-K (MATE1 und MATE2-K). Bei therapeutischen Arzneimit­telkon­zentrationen ist keine Wechselwirkung mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Men­schen ist nicht bekannt. Basierend auf In-vitro-Daten kann Risdiplam die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die über MATE1 oder MATE2-K eliminiert werden, wie z. B. Met­for­min, erhöhen. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, sollten arzneimit­telbezogene Toxizitäten überwacht und bei Bedarf eine Dosisreduzierung des gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­tels in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirk­samkeit oder Sicherheit vor, die die gleichzeitige Anwendung von Risdiplam und Nusinersen stützen.

Patienten im reproduktionsfä­hi­gen Alter

Verhütung bei männlichen und weib­li­chen Patienten
Männliche und weibliche Patienten im reproduktionsfä­hi­gen Alter müssen die folgenden Maßnahmen zur Verhütung ergreifen:

• Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

• Männliche Patienten und deren Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen beide sicherstellen, dass während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet wird.

Schwangerschaftstest
Vor der Einleitung ei­ner Therapie mit Risdiplam sollte bei Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus festgestellt werden. Schwangere Frauen müssen eindeutig auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Risdiplam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Risdiplam während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Risdiplam in die menschliche Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Risdiplam in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Da über eine po­ten­zielle gesundheitsschädigende Wirkung für den gestillten Säugling nichts bekannt ist, wird empfohlen, während der Be­handlung nicht zu stillen.

Fertilität

Männliche Patienten

Wie nicht-klinische Befunde zeigen, kann die männliche Fertilität während der Be­handlung beeinträchtigt sein. In den Reproduktionsor­ganen von Ratten und Affen wurden eine Degeneration des Spermas und re­du­zierte Spermienzahlen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien ist zu erwarten, dass die Auswirkungen auf die Spermien nach Absetzen von Risdiplam reversibel sind.

Männliche Patienten kön­nen eine Spermakonservierung vor Beginn der Be­handlung oder nach ei­nem behandlungsfreien Zeitraum von mindestens 4 Monaten in Betracht ziehen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen möchten, sollten die Be­handlung mindestens 4 Monate lang unterbrechen. Nach der Empfängnis kann die Be­handlung wieder aufgenommen werden.

Weibliche Patienten

Basierend auf nicht-klinischen Daten (siehe Abschnitt 5.3) ist eine Beeinträchtigung der weib­li­chen Fertilität durch Risdiplam nicht zu erwarten.

Risdiplam hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Patienten mit infantiler SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten be­ob­ach­tet wurden, Fieber (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhö (19,4 %).

Bei Patienten mit später einsetzender SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten be­ob­ach­tet wurden, Fieber (21,7 %), Kopf­schmerzen (20,0 %), Diarrhö (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten Nebenwirkungen traten ohne identifizierbares klinisches Muster oder Zeitmuster auf und klangen trotz fortgesetzter Be­handlung bei Patienten mit infantiler und Patienten mit später einsetzender SMA im Allgemeinen wieder ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Den jeweiligen Häufigkeitskategorien für die einzelnen Nebenwirkungen liegt folgende Konvention zugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit infantiler und später einsetzender SMA auf der Grundlage klinischer Studien zu Risdiplam und Er­fahrungen nach der Markteinführung

*Umfasst Dermatitis, Dermatitis akneiform, Dermatitis allergisch, Ery­them, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös
**Nach der Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis berichtet. Nach dauerhaftem Absetzen von Risdiplam klangen die Symptome ab. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Sicherheitsprofil bei präsymptomatischen Patienten

Auf Grundlage der Primäranalyse von RAINBOWFISH stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdi­ bei präsymptomatischen Patienten mit dem Sicherheitsprofil symptomatischer Patienten mit infantiler SMA und Patienten mit später einsetzender SMA überein. In die Studie RAINBOWFISH waren 26 Patienten mit präsymptomatischer SMA aufgenommen worden, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis zwischen 16 und 41 Tage alt waren (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7 kg). Die mediane Expositionsdauer betrug 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate). Für Neugeborene im Alter von < 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach der Markteinführung vor.

Sicherheitsprofil bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA-mo­di­fizierenden Therapien behandelt wurden

Das Sicherheitsprofil von Risdiplam bei vorbehandelten SMA-Patienten (einschließlich derjenigen, die zuvor mit Nusinersen oder mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden), stimmt mit dem Sicherheitsprofil bei nicht vorbehandelten SMA-Patienten überein, die in den klinischen Studien FIREFISH, SUNFISH und RAINBOWFISH mit Risdiplam behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei Überdosierung mit Risdiplam. Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht und es müssen unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel ge­gen Störungen des Muskel- und Skelettsystems
ATC-Code: M09AX10

Wirkmechanismus

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der Survival of Motor Neuron 2 (SMN2)-Prä-mRNA zur Be­handlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu ei­nem Mangel an SMN-Pro­te­in führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu ei­ner erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Pro­te­in. Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Pro­te­inspiegeln.

Pharmakodynamische Wirkungen

In den Studien FIREFISH (Patienten im Alter von 2 bis 7 Monaten bei Aufnahme in die Studie), SUNFISH (Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren bei Aufnahme in die Studie) und JEWELFISH (Patienten im Alter von 1 bis 60 Jahren bei Aufnahme in die Studie) bei Patienten mit infantiler sowie Patienten mit später einsetzender SMA führte Risdiplam bei allen untersuchten SMA-Typen zu ei­nem Anstieg des SMN-Pro­te­ins im Blut, mit ei­ner mehr als 2‑fachen medianen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Be­handlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Be­handlungszeit (von mindestens 24 Monaten) erhalten.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner Studie mit 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei therapeutischer Exposition verlängerte Risdiplam das QTc-Intervall nicht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Risdiplam bei der Be­handlung von SMA-Patienten mit infantiler (SMA Typ 1) und später einsetzender SMA (SMA Typ 2 und 3) wurde in 2 klinischen Zulassungsstudien, FIREFISH und SUNFISH, untersucht. Wirk­samkeitsdaten von Risdiplam bei der Be­handlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurden in der klinischen Studie RAINBOWFISH untersucht. Patienten mit der klinischen Di­a­gno­se ei­ner SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Infantile SMA

Die Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine offene, zweiteilige Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1. (Bei allen Patienten lag eine genetisch bestätigte Er­krankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens vor.) Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsphase der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 von FIREFISH wurde die Wirk­samkeit von Risdiplam beurteilt. Die Patienten von Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Fähigkeit, nach 12 Be­handlungsmonaten mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen, ge­mes­sen anhand von Testelement 22 der Grobmotorik-Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Dritte Ausgabe (BSID-III).

FIREFISH Teil 2

In die Studie FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit SMA Typ 1 eingeschlossen. Das mediane Alter bei Einsetzen der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA Typ 1 betrug 1,5 Monate (Bereich: 1,0 – 3,0 Monate); 54 % der Patienten waren weiblich, 54 % kaukasischer und 34 % asi­atischer Herkunft. Das mediane Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 5,3 Monate (Bereich: 2,2 – 6,9 Monate) und der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten Dosis betrug 3,4 Monate (Bereich: 1,0 – 6,0 Monate). Zum Ausgangszeitpunkt lag die mediane Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromus­cular Disease- (CHOP-INTEND-) Punktzahl bei 22,0 Punkten (Bereich: 8,0 – 37,0) und die mediane Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2)-Punktzahl bei 1,0 (Bereich: 0,0 – 5,0).

Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit der Fähigkeit, nach 12 Be­handlungsmonaten mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Punkt 22). Die wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte der mit Risdiplam behandelten Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse nach 12 und 24 Monaten (FIREFISH Teil 2)

Abkürzungen: CHOP‑INTEND: Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromus­cular Disorders; HINE‑2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
^a Der p-Wert wurde mit ei­nem einseitigen, exakten Binomialtest ermit­telt. Das Ergebnis wird mit ei­nem Grenzwert von 5 % verglichen.
^b Gemäß HINE-2: Ein Anstieg um ≥ 2 Punkte [oder die höchste Punktzahl] bei der Fähigkeit zu treten ODER ein Anstieg um ≥ 1 Punkt bei den mo­to­ri­schen Meilensteinen Kopfkontrolle, Auf-die-Seite-Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND Verbesserungen in mehr Kategorien von mo­to­ri­schen Meilensteinen als Verschlechterungen ist für die Zwecke dieser Analyse als Ansprechen definiert.
^c Sitzen ohne Unterstützung beinhaltet Patienten, die „stabiles Sitzen“ (24 %, 10/41) und „Schwenken (Drehen)“ (29 %, 12/41) erreicht haben, wie anhand von HINE-2 in Monat 24 beurteilt.
^d Ein Er­eignis erfüllt die Kriterien des Endpunkts „dauerhafte Beatmung“, definiert als Tracheotomie oder ≥ 16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an > 21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit von oder im Anschluss an das Abklingen ei­nes aku­ten reversiblen Er­eignisses. Drei Patienten verstarben innerhalb der ersten 3 Monate nach Studieneinschluss und 4 Patienten erreichten den Endpunkt „dauerhafte Beatmung“ vor Monat 24. Bei diesen 4 Patienten war die CHOP-INTEND-Punktzahl ge­genüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte angestiegen.
^e Schließt Patienten ein, die in Monat 24 ausschließlich oral ernährt wurden (insgesamt 29 Patienten) sowie diejenigen, die oral in Kombination mit ei­ner Ernährungssonde ernährt wurden (insgesamt 6 Patienten).

Im Monat 24 konnten 44 % der Patienten 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen (BSID-III, Item 26). Die Patienten erreichten weiterhin zusätzliche mo­to­ri­sche Meilensteine, die mit dem HINE-2 gemessen wurden. 80,5 % konnten sich rollen und 27 % der Patienten erreichten einen Stehversuch (12 % konnten ihr Gewicht tragen und 15 % standen mit Unterstützung).

Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen, und bei nur 25 % wäre ein Überleben ohne dauerhafte Beatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zu erwarten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)

+ Zensiert: Zwei Patienten in Teil 2 wurden wegen zu frühem Erscheinen zum Termin in Monat 24 zensiert. Ein Patient in Teil 1 wurde zensiert, nachdem er die Be­handlung abgebrochen hatte, und verstarb 3,5 Monate später.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl ge­genüber dem Ausgangswert (FIREFISH Teil 2)

FIREFISH Teil 1

Die Wirk­samkeit von Risdiplam bei Patienten mit SMA Typ 1 wird auch durch Ergebnisse der Studie FIREFISH Teil 1 unterstützt. Bei den 21 in Teil 1 eingeschlossenen Patienten ent­sprachen die Ba­sischarakteristika denen symptomatischer Patienten mit SMA Typ 1. Das mediane Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 6,7 Monate (Bereich: 3,3 – 6,9 Monate). Der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten Be­handlung betrug 4,0 Monate (Bereich: 2,0 – 5,8 Monate).

Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Risdiplam (für Teil 2 ausgewählte Dosis). Nach 12 Monaten Be­handlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang selbstständig zu sitzen (BSID-III, Punkt 22). Nach 24 Monaten Be­handlung waren 3 wei­te­re Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang selbstständig zu sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen mo­to­ri­schen Meilenstein erreichten.

Nach 12 Monaten Be­handlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohne dauerhafte Beatmung) und erreichten ein Alter von 15 Monaten oder mehr. Nach mindestens 33 Monaten Be­handlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und erreichten ein Alter von 37 Monaten oder mehr (Median 41 Monate; Bereich 37 - 53 Monate), siehe Abbildung 1. Drei Patienten starben während der Be­handlung und ein Patient starb 3,5 Monate nach Absetzen der Be­handlung.

Später einsetzende SMA

Die Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine zweiteilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei Patienten mit SMA Typ 2 oder Typ 3 im Alter von 2 – 25 Jahren. Teil 1 war die explorative Dosisfindungsphase und Teil 2 die ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Bestätigungsphase. Die Patienten von Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Motor Function Measure-32-Gesamtpunktzahl (MFM-32) ge­genüber dem Ausgangswert in Monat 12. Die Skala MFM-32 bietet die Möglichkeit, eine Vielzahl unterschiedlicher mo­to­ri­scher Funktionen bei ei­nem breiten Spektrum von SMA-Patienten zu beurteilen. Die MFM-32-Gesamtpunktzahl wird ausgedrückt als der Prozentsatz (Bereich: 0 – 100) der höchstmöglichen Punktzahl, wobei höhere Punktzahlen eine bessere mo­to­ri­sche Funktion anzeigen.

SUNFISH Teil 2

SUNFISH Teil 2 ist die ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase der Studie SUNFISH mit 180 nicht gehfähigen Patienten mit SMA Typ 2 (71 %) oder Typ 3 (29 %). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder der therapeutischen Dosis von Risdiplam (siehe Abschnitt 4.2) oder Placebo zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17, 18 bis 25 Jahre alt).

Das mediane Alter der Patienten zu Beginn der Be­handlung betrug 9,0 Jahre (Bereich 2 – 25 Jahre), der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der SMA-Symptome und der ersten Be­handlung betrug 102,6 (1 – 275) Monate. Insgesamt waren 30 % bei Aufnahme in die Studie 2 bis 5 Jahre alt, 32 % waren 6 bis 11 Jahre alt, 26 % waren 12 bis 17 Jahre alt und 12 % waren 18 bis 25 Jahre alt. Von den 180 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % kaukasischer und 19 % asi­atischer Herkunft. Zum Ausgangszeitpunkt litten 67 % der Patienten an Skoliose (32 % an schwerer Skoliose). Die Patienten hatten zum Ausgangszeitpunkt eine mittlere MFM-32-Punktzahl von 46,1 und eine Punktzahl von 20,1 im Revised Upper Limb Module (RULM). Die demographischen Charakteristika bei Studienbeginn waren zwischen dem Arm mit Risdiplam und dem Placebo-Arm aus­ge­glichen, mit Ausnahme von Skoliose (63 % der Patienten im Arm mit Risdiplam und 73 % der Patienten im Placebo-Kontrollarm).

Die Primäranalyse von SUNFISH Teil 2 ergab hinsichtlich der Änderung der MFM-32-Gesamtpunktzahl in Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Risdiplam und den mit Placebo behandelten Patienten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und wichtige sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4, Abbildung 3 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten für Patienten mit später einsetzender SMA in Be­handlungsmonat 12 (SUNFISH Teil 2)

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)
¹ Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für MFM-32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Risdiplam n = 115; Placebokontrolle n = 59).
² Die Daten wurden mithilfe ei­nes gemischten Modells für wiederholte Messungen analysiert. Bestimmt wurden Gesamtpunktzahl bei Studienbeginn, Be­handlungsarm, Visite, Alterskategorie, Be­handlung nach Visite (Treatment-by-Visit) und Ausgangswert nach Visite (Baseline-by-Visit).
³ Die Daten wurden mit­tels logistischer Regression mit den Zielvariablen Gesamtpunktzahl zum Ausgangszeitpunkt, Be­handlung und Altersgruppe analysiert.
⁴ Der bereinigte p-Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermit­telt und auf der Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der Reihenfolge der Hierarchie bis zum aktuellen Endpunkt ab­ge­lei­tet.
⁵ Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Risdiplam n = 119; Placebo n = 58).

Nach Abschluss der 12-monatigen Be­handlung erhielten 117 Patienten weiterhin Risdiplam. Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese Patienten, die 24 Monate lang mit Risdiplam behandelt wurden, insgesamt eine anhaltende Verbesserung der mo­to­ri­schen Funktion zwischen Monat 12 und Monat 24. Die mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert für MFM-32 betrug 1,83 (95-%-KI: 0,74; 2,92) und für RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94; 3,64).

Abbildung 3: Mittlere Änderung der MFM-32-Gesamtpunktzahl ge­genüber dem Ausgangswert im Verlauf von 12 Monaten in der SUNFISH-Studie Teil 2¹

¹ Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der MFM-32-Punktzahl ge­genüber dem Ausgangswert [95-%-KI]

Abbildung 4: Mittlere Änderung der RULM-Gesamtpunktzahl ge­genüber dem Ausgangswert im Verlauf von 12 Monaten in der SUNFISH-Studie Teil 2¹

¹ Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der RULM-Punktzahl ge­genüber dem Ausgangswert [95-%-KI]

SUNFISH Teil 1

Die Wirk­samkeit bei Patienten mit später einsetzender SMA wird außerdem durch die Ergebnisse von Teil 1, der Dosisfindungsphase der SUNFISH-Studie, untermauert. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit SMA Typ 2 und Typ 3 (einschließlich 7 gehfähiger Patienten) im Alter von 2 – 25 Jahren aufgenommen. Nach ei­nem Jahr Be­handlung zeigte die anhand von MFM-32 gemessene mo­to­ri­sche Funktion eine klinisch bedeutsame Verbesserung. Die mittlere Änderung ge­genüber dem Ausgangswert betrug 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung der MFM-32-Punktzahl blieb unter Be­handlung bis zu 2 Jahre erhalten (mittlere Änderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).

Anwendung bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA-mo­di­fizierenden Therapien behandelt wurden (JEWELFISH)

Bei der Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) handelt es sich um eine einarmige, offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Risdiplam bei Patienten mit infantiler und später einsetzender SMA (medianes Alter 14 Jahre [Spanne 1 – 60 Jahre]), die zuvor mit anderen zugelassenen (Nusinersen n = 76, Onasemnogen-Abeparvovec n = 14) oder in der Erprobung befindlichen SMA-mo­di­fizierenden Therapien behandelt wurden. Bei Studienbeginn hatten von den 168 Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren 83 % eine Skoliose und 63 % einen Hammersmith Functional Motor Scale Expanded-(HFMSE)-Punktzahl < 10 Punkte.

Bei der Analyse im Monat 24 der Be­handlung zeigte sich bei den Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren eine allgemeine Stabilisierung der mo­to­ri­schen Funktion im MFM-32 und RULM (n = 137 bzw. n = 133). Patienten unter 2 Jahren (n = 6) konnten mo­to­ri­sche Meilensteine wie Kopfkontrolle, Rollen und selbstständiges Sitzen beibehalten oder erreichen. Alle gehfähigen Patienten (im Alter von 5 bis 46 Jahren, n = 15) behielten ihre Gehfähigkeit.

Präsymptomatische SMA (RAINBOWFISH)

Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine unverblindete, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei Säuglingen von der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis), bei denen genetisch eine SMA diagnostiziert wurde, die aber noch keine Symptome aufweisen.

Die Wirk­samkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten [Intention‑to‑treat(ITT)-Population] untersucht, die mit Risdiplam behandelt worden waren: Acht Patienten, 13 Patienten und 5 Patienten hatten je­weils 2, 3 und ≥ 4 Kopien des SMN2‑Gens. Bei diesen Patienten lag das mediane Alter bei Gabe der ersten Dosis bei 25 Tagen (Bereich: 16 bis 41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % waren kaukasischer Herkunft. Bei Studienbeginn betrug die mediane CHOP-INTEND-Punktzahl 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), die mediane HINE‑2-Punktzahl 2,5 (Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des zu­sam­men­ge­setzten Muskelaktionspotentials (CMAP, compound muscle action potential) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 bis 6,7 mV).

Die primäre Wirk­samkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und ei­ner CMAP-Amplitude ≥ 1,5 mV bei Studienbeginn. Bei diesen Patienten betrug die mediane CHOP-INTEND-Punktzahl 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), die mediane HINE-2-Punktzahl 2,0 (Bereich: 1,0 bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 bis 3,8 mV) bei Studienbeginn.

Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in der primären Wirk­samkeitspopulation, die nach 12 Monaten mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-Skala, Testelement 22); im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreichte ein statistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer An­teil der Patienten diesen Meilenstein.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte der mit Risdiplam behandelten Patienten sind in den Tabellen 5 und 6 sowie in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 5: Sitzfähigkeit gemäß BSID-III-Testelement 22 für präsymptomatische Patienten in Monat 12

Abkürzungen: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development – 3. Edition; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-Treat.
^a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Studienbeginn eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich 0,5 - 3,8).
^b Der p-Wert wurde mit ei­nem einseitigen, exakten Binomialtest ermit­telt. Das Ergebnis wird mit ei­nem Grenzwert von 5 % verglichen.

Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirk­samkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit 2 SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population für eine Dauer von 30 Sekunden das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Testelement 26).

Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch mo­to­ri­sche Meilensteine, ge­mes­sen mit dem HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient (1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) konnte stabil sitzen und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen/wenden]. Darüber hinaus konnten 84 % der Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne Unterstützung stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Des Weiteren konnten 72 % der Patienten hüpfen, mit Unterstützung gehen oder laufen; 8 % (n = 2) der Patienten konnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten mit Unterstützung gehen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten eigenständig laufen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.

Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte für präsymptomatische Patienten in Monat 12

Abbildung 5: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl pro Untersuchung und Anzahl der SMN2‑Kopien (ITT-Population)

Abkürzungen: IQR = Interquartilsabstand (interquartile range); SMN2 = survival of motor neuron 2.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit SMA bestimmt.

Nach Anwendung des Arzneimit­tels in Form ei­ner Lö­sung zum Einnehmen war die Pharmakokinetik von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg annähernd dosislinear. Die Pharmakokinetik von Risdiplam ließ sich am besten durch ein Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Resorption in drei Transitkompartimenten, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit ei­ner Kinetik erster Ordnung beschreiben. Es konnte gezeigt werden, dass Körpergewicht und Alter einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik haben.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC_0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter 2 – 7 Monate zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) betrug 1 930 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich. Die geschätzte mittlere Exposition bei präsymptomatischen Säuglingen (im Alter von 16 Tagen bis < 2 Monaten) in der Studie RAINBOWFISH betrug 2 020 ng  h/ml bei 0,15 mg/kg nach zweiwöchiger einmal täglicher Gabe. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit später einsetzender SMA (Alter 2 – 25 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) in der Studie SUNFISH (Teil 2) betrug 2 070 ng  h/ml nach ei­nem Jahr Be­handlung und 1 940 ng  h/ml nach 5 Jahren Be­handlung bei der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg; 5 mg einmal täglich bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 20 kg). Die geschätzte Exposition (mittlere AUC_0-24h) für vorbehandelte SMA-Patienten (Alter 1 – 60 Jahre bei Studieneinschluss) betrug 1 700 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,25 mg/kg oder 5 mg. Die be­ob­ach­tete maximale Kon­zen­tra­tion (mittlere C_max) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in der Studie FIREFISH, 140 ng/ml in der Studie SUNFISH Teil 2, 129 ng/ml in der Studie JEWELFISH, und die geschätzte maximale Kon­zen­tra­tion bei 0,15 mg/kg in der Studie RAINBOWFISH lag bei 111 ng/ml.

Resorption

Risdiplam wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-t_max nach der Einnahme des rekonstituierten Pul­vers zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen zwischen 1 und 5 Stunden lag. Auf der Ba­sis von Daten von 47 gesunden Probanden hatte Nahrung (kalorienrei­ches Frühstück mit hohem Fettgehalt) keinen wesentlichen Einfluss auf die Exposition ge­genüber Risdiplam. In den klinischen Studien wurde Risdiplam mit ei­ner Morgenmahlzeit oder nach dem Stillen verabreicht.

Verteilung

Risdiplam wird durch Überwinden der Blut-Hirn-Schranke gleichmäßig in allen Körperteilen verteilt, einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS), und führt somit zu erhöhten SMN-Pro­te­in-Spiegeln im ZNS und im gesamten Körper. Die Kon­zen­tra­tion von Risdiplam im Plasma und von SMN-Pro­te­in im Blut spiegelt die Verteilung von Risdiplam und dessen pharmakodynamische Wirkungen in Ge­we­ben wie dem Gehirn und den Muskeln wider.

Die geschätzten Parameter der Populations-Pharmakokinetik waren 98 l für das scheinbare Verteilungsvolumen im zen­tra­len Kompartiment, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die Interkompartiment-Clearance.

Risdiplam bindet überwiegend an Se­rum­al­bu­min, nicht dage­gen an saures Alpha-1-Glykoprotein. Der unge­bun­dene An­teil beträgt 11 %.

Biotransformation

Risdiplam wird haupt­säch­lich von FMO1 und FMO3 sowie auch von CYP 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7 metabolisiert.

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Anwendung von 200 mg Itra­cona­zol, ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor, mit ei­ner oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der C_max).

Elimination

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die scheinbare Clearance (CL/F) für Risdiplam auf 2,6 l/h geschätzt.
Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam bei SMA-Patienten betrug et­wa 50 Stunden.

Risdiplam ist kein Substrat des hu­manen Multidrug Resistance Pro­te­ins 1 (MDR1).

Etwa 53 % der Dosis (14 % unverändertes Risdiplam) wurden über den Stuhl und 28 % (8 % unverändertes Risdiplam) über den Urin ausgeschieden. Die Ausgangssubstanz war die Hauptkomponente im Plasma und machte 83 % der Stoffwechselprodukte des Arzneimit­tels im Kreislauf aus. Der pharmakologisch inaktive Metabolit M1 wurde als der wichtigste zirkulierende Metabolit identifiziert.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Körpergewicht und Alter wurden bei der populationspharmakokinetischen Analyse als Kovariate identifiziert. Auf der Ba­sis dieses Modells wird die Dosis daher ent­sprechend dem Alter (jünger und älter als 2 Monate bzw. 2 Jahre) und Körpergewicht (bis 20 kg) angepasst, um über den gesamten Alters- und Körpergewichtsbereich eine ähnliche Exposition zu erzielen. Für Patienten im Alter von unter 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, da nur ein 16 Tage altes Neugeborenes in klinischen Studien Risdiplam in ei­ner nied­ri­geren Dosis (0,04 mg/kg) erhielt.

Ältere Patienten
Spezielle Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Patienten mit SMA im Alter über 60 Jahre wurden nicht durchgeführt. Studienteilnehmer ohne SMA im Alter bis 69 Jahre waren in die klinischen Pharmakokinetik-Studien eingeschlossen. Diese zeigten, dass für Patienten im Alter bis 69 Jahre keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Risdiplam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die Elimination von Risdiplam durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz ist gering (8 %).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Leichte und mäßige Le­ber­funk­tions­stö­run­gen hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risdiplam. Nach Einnahme ei­ner einzelnen oralen Dosis von 5 mg Risdiplam betrug der mittlere Quotient für C_max und AUC 0,95 bzw. 0,80 bei Probanden mit leichten (n = 8) und 1,20 bzw. 1,08 bei Studienteilnehmern mit mäßig schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (n = 8) ge­genüber ei­ner gesunden Kontrollgruppe (n = 10). Die Sicherheit und Pharmakokinetik wurden bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht.

Ethnizität
Die Pharmakokinetik von Risdiplam unterscheidet sich bei japanischen und kaukasischen Probanden nicht.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Ratten und Affen wurde ein Zusammenhang der Be­handlung mit Risdiplam mit dem Arrest der männlichen Keimzellen be­ob­ach­tet, ohne dass eine Sicherheitsspanne auf der Grundlage von systemischen Expositionen beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bestand. Dieser Effekt führte zu degenerierten Spermatozyten, Degeneration/Ne­kro­se des seminiferösen Epithels und Oligospermie/Aspermie in den Nebenhoden. Effekte von Risdiplam auf Sa­menzellen gehen wahrscheinlich auf eine Störung des Zellzyklus sich teilender Zel­len durch Risdiplam zurück und sind stadienspezifisch und voraussichtlich reversibel. Effekte auf die weib­li­chen Reproduktionsor­gane bei Ratten und Affen nach Be­handlung mit Risdiplam wurden nicht be­ob­ach­tet.

Es wurden keine Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Risdiplam durchgeführt, da bereits bei der Be­handlung von Ratten und Affen in anderen Toxizitätsstudien ein Spermienstillstand und ein em­bryotoxisches Potenzial unter der Be­handlung festgestellt wurde. In zwei Studien, in denen Ratten gepaart wurden, wurde keine Beeinträchtigung der männlichen oder weib­li­chen Fertilität be­ob­ach­tet. Die Auswertung erfolgte entweder nach Abschluss ei­ner 13-wöchigen Be­handlungsperiode, die mit dem Absetzen begann, oder 8 Wochen nach Abschluss ei­ner 4-wöchigen Be­handlungsperiode, die im Alter von 4 Tagen begann.

Wirkung auf die Struktur der Retina

Die chronische Be­handlung von Affen mit Risdiplam ergab Hinweise auf einen Effekt auf die Retina in Form ei­ner Degeneration der Photorezeptoren, die an der Peripherie der Retina beginnt. Nach Beendigung der Be­handlung waren die Effekte im Retinogramm teil­weise reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren ging jedoch nicht zurück. Die Effekte wurden durch optische Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Die Effekte wurden bei Expositionen be­ob­ach­tet, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Men­schen bei Einnahme ei­ner therapeutischen Dosis betrugen, ohne Sicherheitsspanne auf der Grundlage von systemischen Expositionen beim NOAEL. Keine der­ar­ti­gen Befunde wurden bei Albino- oder pigmentierten Ratten be­ob­ach­tet, wenn diese chronisch mit Risdiplam bei Expositionen, die über denen des Affen lagen, dosiert wurden. Derartige Befunde wurden in klinischen Studien mit SMA-Patienten mit regelmä­ßi­ger ophthalmologischer Überwachung [einschließlich Spectral-Domain-optische-Kohärenztomographie (SD-OCT) und Beurteilung der visuellen Funktion] nicht be­ob­ach­tet.

Wirkung auf Epithelgewebe

Bei mit Risdiplam behandelten Ratten und Affen waren Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Kehlkopfs und des Augenlids sowie auf den Gastroin­tes­ti­naltrakt erkennbar. Die Ver­än­de­run­gen waren erstmals nach 2 oder mehr Be­handlungswochen mit hohen Dosen erkennbar. Bei chronischer Be­handlung von Affen über 39 Wochen lag der NOAEL bei ei­ner Exposition, die mehr als dem Zweifachen der durchschnittlichen Exposition bei Men­schen bei Einnahme ei­ner therapeutischen Dosis ent­sprach.

Wirkung auf hämatologische Parameter

Beim aku­ten Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten wurde bei hoher Dosisstufe (Exposition, die mehr als 15‑fach höher war als die durchschnittliche Exposition beim Men­schen unter der therapeutischen Dosis) eine Verringerung des Verhältnisses von polychromatischen (jungen) zu normochromatischen (reifen) Ery­thro­zy­ten um mehr als 50 % be­ob­ach­tet. Dies deutet auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hin. Bei längerer Be­handlung von Ratten über 26 Wochen lagen die Expositionsgrenzen zum NOAEL et­wa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Men­schen in der therapeutischen Dosis.

Genotoxizität

Risdiplam zeigt bei ei­nem Rückmutationstest an Bak­te­rien keine Mutagenität. Bei Säugetierzellen in vitro und im Knochenmark von Ratten erhöht Risdiplam die Häufigkeit von Zel­len mit Mikronuklei. In ver­schie­de­nen Toxizitätsstudien an Ratten (adulte und juvenile Tiere) wurde eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark be­ob­ach­tet. Der NOAEL ist bei sämtlichen Studien mit ei­ner Exposition assoziiert, die et­wa dem 1,5-Fachen der Exposition von Men­schen bei der therapeutischen Dosis ent­spricht. Daten zeigen, dass dieser Effekt indirekt ist und eine Folge der Störung des Zellzyklus sich teilender Zel­len durch Risdiplam darstellt. Eine direkte Schädigung der DNA durch Risdiplam erfolgt nicht.

Reproduktionstoxizität

In Studien an trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich em­bryofötale Toxizität durch ein geringeres Gewicht und eine verzögerte Entwicklung der Föten. Der NOAEL für diesen Effekt war et­wa doppelt so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit der therapeutischen Dosis von Risdiplam bei Patienten erreicht werden. In Studien an trächtigen Ka­nin­chen wurden dysmorphogene Effekte bei Expositionen be­ob­ach­tet, die auch mit maternaler Toxizität verbunden waren. Dabei handelte es sich um vier Föten (4 %) aus vier Würfen (22 %) mit Hy­drocephalus. Der NOAEL für diesen Effekt war et­wa viermal so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit der therapeutischen Dosis von Risdiplam bei Patienten erreicht werden. In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, die täglich mit Risdiplam behandelt wurden, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeitsdauer. Untersuchungen an trächtigen und säugenden Ratten zeigten, dass Risdiplam die Plazenta passiert und in die Muttermilch übergeht.

Karzinogenität

In ei­ner Studie an transgenen rasH2-Mäusen mit 6-monatiger Be­hand­lungs­dauer und in ei­ner 2-jährigen Studie an Ratten mit Expositionen, die denen der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen (MRHD, maximum recommended hu­man dose) ent­sprachen, ergaben sich keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Risdiplam. Eine signifikante Zunahme von Tumoren der Präputialdrüse bei männlichen Ratten und der Klitorisdrüse bei weib­li­chen Ratten, die bei der 4‑fachen MRHD-Exposition be­ob­ach­tet wurde, hat keine Relevanz für den Men­schen, da es sich bei beiden um nagetierspezifische Organe handelt.

Studien mit Jungtieren

Daten von Jungtieren lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen.

Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)
Iso­malt (Ph.Eur.) (E 953)
Erd­beer-Aro­ma: na­tür­li­che(r) Aro­ma­stoff(e), Aro­maextrakt(e), Mal­to­dex­trin aus Mais, mo­di­fi­zierte Wachsmaisstärke (E 1450)
Wein­säu­re (Ph.Eur.) (E 334)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Ma­cro­gol 6000 (E 1521)
Suc­ra­lo­se
As­cor­bin­säu­re (E 300)
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen

2 Jahre

Rekonstituierte Lö­sung zum Einnehmen

64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C).

Falls erforderlich, kann der Patient oder seine Pflegeperson die Lö­sung zum Einnehmen bei Raumtemperatur (unter 40 °C) aufbewahren, jedoch nicht länger als insgesamt 120 Stunden (5 Tage).
Die Lö­sung zum Einnehmen soll wieder in den Kühlschrank gestellt werden, wenn es nicht mehr notwendig ist, die Flasche bei Raumtemperatur aufzubewahren. Die Gesamtdauer der Aufbewahrung außerhalb des Kühlschranks (unter 40 °C) soll überwacht werden.

Die Lö­sung zum Einnehmen soll verworfen werden, wenn sie länger als insgesamt 120 Stunden (5 Tage) bei Raumtemperatur (unter 40 °C) oder über einen beliebigen Zeitraum bei über 40 °C gelagert wurde.

Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Rekonstituierte Lö­sung zum Einnehmen

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.
Die Lö­sung zum Einnehmen in der Original-Braunglas-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Flasche stets aufrecht mit fest verschlossenem Schraubdeckel lagern.

Braunglas-Flasche Typ III, mit fälschungssicherem, kindergesichertem Schraubdeckel.

Jeder Umkarton enthält 1 Flasche, 1 Einpress-Flaschenadapter, je zwei braune, wiederverwendbare Ap­pli­kationsspritzen für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit Graduierung zu 1 ml und 6 ml sowie eine zu 12 ml.

Das Risdiplam Pul­ver muss vor der Abgabe an den Patienten von ei­nem Angehörigen der Gesundheitsberufe (z. B. Apotheker) zu ei­ner Lö­sung zum Einnehmen rekonstituiert werden.

Vorbereitung

Evrysdi­ Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen ist mit Vorsicht zu handhaben (siehe Abschnitt 4.4). Inhalation und direkter Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten mit dem Tro­cken­pul­ver und der rekonstituierten Lö­sung sind zu vermeiden.

Während der Rekonstitution und beim Abwischen der Außenfläche der Flasche und des Deckels sowie beim Reinigen der Arbeitsfläche nach der Rekonstitution sind Einmalhandschuhe zu tragen. Bei Kontakt gründlich mit Was­ser und Sei­fe waschen; Augen mit Was­ser spülen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1. Klopfen Sie vorsichtig ge­gen den Flaschenboden, um das Pul­ver zu lösen.

2. Nehmen Sie den Deckel ab. Werfen Sie den Deckel nicht weg.

3. Füllen Sie vorsichtig 79 ml ge­rei­nigtes Was­ser oder Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Risdiplam Flasche, um die Lö­sung zum Einnehmen mit 0,75 mg/ml zu erhalten.

4. Halten Sie die Arzneimit­telflasche mit ei­ner Hand auf ei­ner ebenen Oberfläche fest. Setzen Sie den Flaschenadapter in die Öffnung ein, indem Sie ihn mit der anderen Hand hineindrücken. Achten Sie darauf, dass der Adapter vollständig in die Flasche eingedrückt ist.

5. Setzen Sie den Deckel wieder auf die Flasche und verschließen Sie die Flasche fest. Stellen Sie sicher, dass die Flasche vollständig geschlossen ist und schüt­teln Sie sie dann kräftig 15 Sekunden lang. Warten Sie 10 Minuten. Die Lö­sung sollte nun klar sein. Anschließend die Flasche erneut kräftig 15 Sekunden lang schüt­teln.

6. Schreiben Sie das Haltbarkeitsdatum der Lö­sung zum Einnehmen auf das Flaschenetikett und den Umkarton. (Das Haltbarkeitsdatum wird als 64 Tage nach der Rekonstitution berechnet, wobei der Tag der Rekonstitution als Tag 0 gezählt wird.) Stellen Sie die Flasche wieder zurück in den Originalkarton mit den Ap­pli­kationsspritzen (einzeln verpackt), der Pa­ckungs­bei­lage und der Broschüre „Hinweise zur Anwendung“. Lagern Sie den Originalkarton im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C).

Nicht verbrauchte Lö­sung ist 64 Tage nach der Rekonstitution zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.