Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten

Orale Kon­tra­zep­ti­on.

Bei der Entscheidung, Drovelis zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drovelis mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung

Beginn der Einnahme von Drovelis

• Keine vorangegangene Anwendung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va (im vergangenen Monat)

Die Ta­blet­teneinnahme ist am 1. Tag des na­tür­li­chen weib­li­chen Zyklus, d. h. am 1. Tag der Monatsblutung, zu beginnen. Es sind dann keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.
Wenn die erste Ta­blet­te an den Tagen 2 bis 5 der Mens­tru­a­tion eingenommen wird, ist dieses Arzneimit­tel erst nach den ersten 7 aufeinanderfolgenden Tagen der Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten wirksam. Eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, wie z. B. ein Kondom, muss daher während dieser ersten 7 Tage zusätzlich verwendet werden. Die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft sollte vor Beginn der Einnahme von Drovelis in Betracht gezogen werden.

• Wechsel von ei­nem KHK (kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum [KOK], Vaginalring oder transdermales Pflaster)

Nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te des vorherigen KHK sollte vorzugsweise am folgenden Tag mit der Einnahme von Drovelis begonnen werden, spätestens jedoch am ersten Tag nach dem gewohnten tablettenfreien Intervall bzw. der Placebo-Phase des vor­her­ge­hen­den KOK.
Wurde bisher ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, sollte mit der Einnahme von Drovelis vorzugsweise am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens jedoch, wenn die nächste Anwendung fällig wäre.

• Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat (nur gestagenhaltige Pille, In­jektionspräparat, Implantat) oder ei­nem intrauterinen Gestagen-Freisetzungssystem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von ei­nem Implantat oder IUS am Tag der Entfernung, von ei­nem In­jektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). In all diesen Fällen ist während der ersten 7 aufeinanderfolgenden Tage der Einnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

• Nach ei­nem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind in diesem Fall nicht erforderlich.

• Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im 2. Trimenon

Mit der Einnahme sollte zwischen dem 21. und 28. Tag nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im 2. Trimenon begonnen werden. Wenn die Einnahme später begonnen wird, ist für die ersten 7 Tage eine zusätzliche Barrieremethode anzuraten. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor dem Beginn der Einnahme des KHK eine Schwangerschaft auszuschließen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Hinweise für stillende Frauen, siehe Abschnitt 4.6.

Vergessene oder verspätete Dosis

Weiße Placebo-Ta­blet­ten aus der letzten Reihe der Blisterpackung kön­nen außer Acht gelassen werden. Sie sollten jedoch weggeworfen werden, um eine unbeabsichtigte Verlängerung der Placebo-Phase zu vermeiden.

Die folgenden Anweisungen gelten nur, wenn die Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten vergessen wurde:

Wurde die Einnahme ei­ner rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­te vergessen und der normale Einnahmezeitpunkt um weni­ger als 24 Stunden überschritten, ist der Konzeptionsschutz nicht verringert. Die Anwenderin sollte diese Ta­blet­te sofort einnehmen und die darauffolgenden Ta­blet­ten wieder zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wurde die Einnahme ei­ner rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­te vergessen und der normale Einnahmezeitpunkt um mehr als 24 Stunden überschritten, kann der Konzeptionsschutz verringert sein. Für das Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1. Das empfohlene hormonfreie Ta­blet­tenintervall beträgt 4 Tage, die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 4 Tage unterbrochen werden.

2. Eine regelmäßige Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten über 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Dement­sprechend kön­nen die folgenden Empfehlungen für die tägliche Praxis gegeben werden:

Tag 1 – 7
Die Anwenderin sollte die Einnahme der zuletzt vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Ta­blet­ten einzunehmen sind. Die folgenden Ta­blet­ten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen. Zusätzlich sollte solange eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, an­ge­wendet werden, bis die Anwenderin ohne Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten eingenommen hat. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Ta­blet­ten vergessen werden und je näher sie an der Placebo-Phase liegen, desto größer ist das Risiko ei­ner Schwangerschaft.

Tag 8 – 17
Die Anwenderin sollte die Einnahme der zuletzt vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Ta­blet­ten einzunehmen sind. Die folgenden Ta­blet­ten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen. Vorausgesetzt, dass an den vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Ta­blet­te vergessen wurde, die Ta­blet­ten regelmäßig eingenommen wurden, ist keine zusätzliche kontrazeptive Maßnahme erforderlich. Wurde jedoch mehr als 1 Ta­blet­te vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden, zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen anzuwenden, bis sie ohne Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen rosa wirkstoffhaltige Ta­blet­ten eingenommen hat.

Tag 18 – 24
Es be­steht wegen der bevorstehenden Placebo-Ta­blet­ten-Phase das Risiko verringerter Zuverlässigkeit. Jedoch kann durch eine Anpassung des Einnahmeschemas ein verminderter Konzeptionsschutz immer noch verhindert werden. Wird eine der beiden folgenden Optionen an­ge­wendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmäßig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Optionen befolgt werden, außerdem sind zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, bis die ununterbrochene Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­te über 7 Tage erfolgt ist.

1. Die Anwenderin sollte die zuletzt vergessene Ta­blet­te so schnell wie möglich einnehmen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Ta­blet­ten einzunehmen sind. Die folgenden Ta­blet­ten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen, bis die rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aufgebraucht sind. Die 4 wei­ßen Placebo-Ta­blet­ten aus der letzten Reihe müssen verworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass bis zum Abschnittsende der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aus der zweiten Blisterpackung eine Abbruchblutung eintritt, allerdings sind an den Tagen, an denen Ta­blet­ten eingenommen werden, Schmier- oder Durchbruchblutungen möglich.

2. Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann für maximal 4 Tage wei­ße Placebo-Ta­blet­ten aus der letzten Reihe einnehmen, einschließlich der Tage, an denen die Ta­blet­teneinnahme vergessen wurde, und danach mit der nächsten Blisterpackung beginnen.

Wenn die Anwenderin vergessen hat, Ta­blet­ten einzunehmen, und während der Placebo-Ta­blet­ten-Phase keine Entzugsblutung auftritt, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden

Bei schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden (z. B. Erbrechen oder Diarrhö) kann die Resorption unvollständig sein und zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sollten ergriffen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 3 – 4 Stunden nach Einnahme ei­ner rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­te sollte so bald wie möglich eine neue (Ersatz-)Ta­blet­te eingenommen werden. Die neue rosa wirkstoffhaltige Ta­blet­te sollte möglichst innerhalb von 24 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit eingenommen werden. Liegt die letzte Ta­blet­teneinnahme länger als 24 Stunden zurück, gelten die Empfehlungen für vergessene Ta­blet­ten in Abschnitt 4.2 „Vergessene oder verspätete Dosis“. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, müssen die zusätzlich einzunehmenden rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aus ei­ner anderen Blisterpackung entnommen werden.

Ver­schieben oder Verzögern der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung hinauszuzögern, sollte die Anwenderin die wei­ßen Placebo-Ta­blet­ten aus der aktuellen Packung nicht einnehmen und stattdessen die Einnahme mit der nächsten Blisterpackung des Arzneimit­tels fortsetzen. Die verlängerte Einnahme kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten der zweiten Packung fortgesetzt werden. Während der Verlängerung kön­nen Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Die regelmäßige Einnahme von Drovelis wird dann nach der Placebo-Ta­blet­ten-Phase fortgesetzt.

Um die Blutung auf einen anderen Wochentag zu verschieben, als es die Anwenderin durch ihr aktuelles Einnahmeschema gewohnt ist, kann man ihr empfehlen, die bevorstehende Placebo-Ta­blet­ten-Phase um so viele Tage, wie sie möchte, zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto höher das Risiko, dass keine Entzugsblutung eintritt. Während der Einnahme der folgenden Packung kön­nen jedoch Durchbruch- und Schmierblutungen (wie bei ei­ner Verzögerung der Entzugsblutung) auftreten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen
Drovelis ist nach der Menopause nicht indiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist die Anwendung bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung wird bei Frauen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung von Drovelis ist bei Patientinnen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
In Abschnitt 5.2 wird eine Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von Le­bererkrankungen auf die Pharmakokinetik von Estetrol vorgestellt. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Anstieg der Plasmaexposition von Estetrol bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion von klinischer Relevanz sein könnte.

Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist die Anwendung bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen kon­tra­in­di­ziert, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben (siehe Abschnitt 4.3).
Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist bei Patientinnen mit leichter oder mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion keine Dosis­an­pas­sung von Drovelis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Drovelis wurde bei postmenarchalen Jugendlichen unter 18 Jahren nachgewiesen. Es wird davon ausgegangen, dass die kontrazeptive Wirk­samkeit bei postmenarchalen Jugendlichen dieselbe ist wie bei Anwenderinnen ab 18 Jahren. Die derzeit verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Es gibt keine begründete Anwendung von Drovelis bei prämenarchalen Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

An 28 aufeinanderfolgenden Tagen muss täglich eine Ta­blet­te eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten jeden Tag ungefähr zur glei­chen Uhrzeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Jede Packung beginnt mit 24 rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten, gefolgt von 4 wei­ßen Placebo-Ta­blet­ten. Wenn die Ta­blet­ten ei­ner Packung aufgebraucht sind, wird am Tag nach der letzten Ta­blet­teneinnahme die nächste Packung begonnen.
Es werden Aufkleber zur Markierung der 7 Wochentage zur Verfügung gestellt, und der ent­sprechende Wochentagsaufkleber sollte auf die Blisterpackung geklebt werden, um anzuzeigen, wann die erste Ta­blet­te eingenommen wurde.
Die Entzugsblutung beginnt üblicherweise am 2. oder 3. Tag der Einnahme der wei­ßen Placebo-Ta­blet­ten und dauert eventuell noch an, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird. Siehe „Zykluskontrolle“ im Abschnitt 4.4.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Da für estetrolhaltige KHK noch keine epidemiologischen Daten vorliegen, werden die Ge­gen­anzeigen für ethinylestradiolhaltige KHK auch für die Anwendung von Drovelis als anwendbar erachtet. KHK dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine dieser Bedingungen während der Anwendung von Drovelis zum ersten Mal auftritt, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen.

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel oder Pro­te­in-S-Mangel

  • Größere Operation mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• Schwere Niereninsuffizienz oder aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen

• Bestehende oder vorausgegangene Le­bertumoren (benigne oder maligne)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalor­gane oder der Brust)

• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen

Falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt, sollte die Eignung von Drovelis mit der Frau besprochen werden, bevor sie sich entscheidet, mit der Be­handlung zu beginnen.

Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Drovelis beendet werden sollte. Alle nachfolgend aufgeführten Daten basieren auf epidemiologischen Daten, die mit ethinylestradiolhaltigen KHK erhoben wurden. Dieses Arzneimit­tel enthält Estetrol. Da für KHK, die Estetrol enthalten, bisher keine epidemiologischen Daten vorliegen, werden diese Warnhinweise für die Anwendung von Drovelis als anwendbar erachtet.

Bei Verdacht auf oder Bestätigung ei­ner VTE oder ATE muss die Anwendung des KHK abgebrochen werden. Falls eine Antikoagulanzientherapie begonnen wird, sollte wegen der Teratogenität der Antikoagulanzientherapie (Cumarine) auf eine adäquate alterna­ti­ve nichthormonelle Kon­tra­zep­ti­on umgestellt werden.

Kreislauferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die nied­rig dosiertes Ethinyl­es­tra­diol (< 50 μg Ethinyl­es­tra­diol) in Kombination mit Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko mit Drovelis im Vergleich zu diesen Arzneimit­teln mit geringerem Risiko aussieht. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von KHK, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10 000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei ei­ner einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend größer sein (siehe unten).

Epidemiologische Studien an Frauen, die nied­rig dosierte (< 50 μg Ethinyl­es­tra­diol) kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, ergaben, dass jedes Jahr bei ungefähr 6 bis 12 von 10 000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, Diese Inzidenzen wurden aus der Gesamtheit der epidemiologischen Studiendaten ab­ge­lei­tet, wobei relative Risiken der ver­schie­de­nen Arzneimit­tel im Vergleich zu levonorgestrelhaltigen KHK verwendet wurden. dass im Verlauf ei­nes Jahres 9 bis 12 von 10 000 Frauen, die ein KHK mit Ethinyl­es­tra­diol und Dros­pi­re­non anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5 – 7 pro 10 000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für levonorgestrelhaltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6. von 10 000 Frauen, die ein levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, zu ei­ner VTE.

Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko für eine VTE mit KHK mit Estetrol und Dros­pi­re­non im Vergleich zum Risiko mit nied­rig dosierten levonorgestrelhaltigen KHK aussieht.

Die Anzahl an VTE pro Jahr unter nied­rig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1 – 2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle 1).

Drovelis ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.

Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) können folgende Symptome auftreten:

• Unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• Plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens

• Plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse

• Stechender Brustschmerz

• Starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl

• Schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).
Andere Anzeichen auf einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Extremität sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zum Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse können tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle 2). Drovelis ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 2: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• Plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite

• Plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen

• Plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten

• Plötzliche Sehstörungen in ei­nem oder beiden Augen

• Plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums

• In den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl

• Extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit

• Schnelle oder unregelmäßige Herzschläge

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Langzeit-Anwenderinnen (> 5 Jahre) von KHK, die Ethinyl­es­tra­diol enthalten, über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­nes Zervixkarzinoms berichtet, aber nach wie vor wird kontrovers diskutiert, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und anderen Faktoren, wie eine Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV), beeinflusst wird.

Bei Anwendung hoch dosierter KHK (50 µg Ethinyl­es­tra­diol) be­steht ein verringertes Risiko für ein Endometri­umkarzinom oder Ovarialkrebs. Ob dies auch für KHK zutrifft, die Estetrol enthalten, muss noch untersucht werden.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebs-Risiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell ethinylestradiolhaltige KHK anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KHK allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KHK oder solchen, die früher KHK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die ein KHK verwendet haben, scheint klinisch weni­ger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KHK verwendet haben. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risiko kann an ei­ner früheren Di­a­gno­se des Brustkrebses bei Anwenderinnen von KHK, den biologischen Wirkungen von KHK oder ei­ner Kombination beider Faktoren liegen.

In seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen KHK über benigne und noch seltener über maligne Le­bertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Wenn starke Ober­bauch­schmerzen, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung bei Frauen auftreten, die KHK einnehmen, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

He­pa­ti­tis C

Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der ALT bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige KHK verwendeten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimit­teln wie KHK be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und auch mit dem Regime Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir geboten. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungen

Die Gestagenkomponente in Drovelis, Dros­pi­re­non, ist ein Aldosteron-Antagonist mit kaliumsparenden Eigenschaften. In den meisten Fällen ist kein Anstieg des Ka­li­umspiegels zu erwarten. In ei­ner klinischen Studie mit Dros­pi­re­non kam es jedoch bei einigen Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung und gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Arzneimit­teln zu ei­nem leichten, aber nicht signifikanten Anstieg der Serumkaliumspiegel während der Einnahme von 3 mg Dros­pi­re­non über 14 Tage. Daher wird empfohlen, das Serumkalium während des ersten Be­handlungszyklus mit Drovelis bei Patienten mit Niereninsuffizienz und ei­nem Serumkalium vor der Be­handlung im oberen Referenzbereich zu kontrollieren, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Arzneimit­teln. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Frauen mit ei­ner Hypertriglyzeridämie oder ei­ner diesbezüglichen positiven Familienanamnese können unter der Einnahme ei­nes KHK ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner Pan­krea­ti­tis haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die ein KHK verwenden, von ei­nem geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist ein klinisch relevanter Blutdruckanstieg selten. Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung von KHK und klinisch manifester Hypertonie. Kommt es jedoch unter Anwendung von KHK zu ei­ner anhaltenden, klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung, sollte der Arzt vorsichtshalber das Absetzen des KHK in Erwägung ziehen und eine antihypertensive Be­handlung einleiten. Gegebenenfalls kann die Einnahme des KHK wieder aufgenmmen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Be­handlung nor­ma­li­siert haben.

Über ein Auftreten oder eine Verschlechterung fol­gen­der Er­krankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung von KHK berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der Anwendung von KHK nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: Cholestase-bedingter Ikterus und/oder Pruritus, Cholelithiasis, Bildung von Gallensteinen, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syn­drom, Sydenham Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust.

Exogene Es­tro­gene können Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Le­berfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KHK erforderlich machen, bis die Parameter für die Le­berfunktion wieder im Normbereich liegen. Beim Wiederauftreten ei­nes cholestatischen Ikterus, der erstmalig während ei­ner Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen KHK abgesetzt werden.

Obwohl KHK einen Effekt auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung des Therapieplanes bei Diabetikerinnen vor, welche nied­rig dosierte KHK (mit < 50 µg Ethinyl­es­tra­diol) anwenden. Dennoch sollten Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KHK-Anwendung, sorgfältig überwacht werden.

Unter KHK-Anwendung wurde über eine Verschlechterung von De­pressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es ge­le­gentlich zu ei­nem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KHK Sonnenlicht oder UV-Strahlung zu meiden.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Drovelis muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Drovelis im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist. Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.
Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonelle Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen und/oder AIDS und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit von KHK kann beeinträchtigt sein z. B. bei vergessener Ta­blet­teneinnahme (siehe Abschnitt 4.2), gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden während der Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimit­tel (siehe Abschnitt 4.5).

Zykluskontrolle

Bei allen KHK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine dia­gnos­tische Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach ei­ner Anpassungsphase von ca. drei Zyklen sinnvoll. Der Prozentsatz der Frauen, bei denen unter Drovelis unregelmäßigen Blutungen oder Schmierblutungen auftraten, lag bei 14 bis 20 %. Die meisten dieser Episoden waren lediglich Schmierblutungen.

Bei anhaltenden, unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten nach zuvor regelmäßigen Zyklen sollten auch nichthormonelle Ursachen in Betracht gezogen und ent­sprechende dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Er­krankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Bei ei­nem kleinen Prozentsatz von Frauen (6 – 8 %) kann es vorkommen, dass während der Placebo-Phase keine Entzugsblutung auftritt. Bleibt die Entzugsblutung aus und wurde Drovelis ent­sprechend den in Abschnitt 4.2 gegebenen Anweisungen an­ge­wendet, so ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Drovelis jedoch nicht vorschriftsmäßig an­ge­wendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der wei­te­ren Anwendung von Drovelis eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Labortests

Die Anwendung von steroidalen Kon­tra­zep­ti­va kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des corticosteroidbindenden Globulins (CBG) und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, die Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie die Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen innerhalb des Normbereichs. Dros­pi­re­non verursacht einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und des Plasma-Aldosterons, induziert durch seine milde antimineralocorticoide Aktivität.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Drovelis

Es kön­nen Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, was zu ei­ner erhöhten Clearance von Sexualhormonen führt, wodurch es zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen kommen kann.

- Handhabung
Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Be­handlungstagen be­ob­ach­tet werden. Die maximale En­zym­in­duk­tion kann im Allgemeinen innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet werden. Nach Be­handlungsende kann die En­zym­in­duk­tion für ca. 4 Wochen anhalten.

- Kurzzeitbehandlung
Frauen, die mit en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten vorübergehend zusätzlich zum KHK eine Barrieremethode oder eine andere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der be­glei­ten­den Arzneimit­teltherapie und für 28 Tage nach deren Absetzen an­ge­wendet werden. Falls die Arzneimit­telbehandlung über das Ende der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten der KHK-Packung hinausgeht, sollten die wei­ßen Placebo-Ta­blet­ten verworfen werden und es sollte sofort mit der nächsten KHK-Packung begonnen werden.

- Langzeitbehandlung
Bei Frauen unter Langzeitbehandlung mit leberen­zym­in­du­zierenden Wirk­stof­fen wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nichthor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben worden.

Arzneimit­tel, die die Clearance von KHK erhöhen (En­zym­in­duk­tion)
Barbiturate, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Rifampicin und HIV-Arzneimit­tel (z. B. Ri­to­na­vir, Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Arzneimit­tel mit un­ter­schied­lichen Auswirkungen auf die Clearance von KHK
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KHK kön­nen viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren, die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder verringern. Die Auswirkungen dieser Änderungen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation von HIV-/HCV-Begleitmedikationen konsultiert werden, um mögliche Wechselwirkungen und ent­sprechende Empfehlungen zu identifizieren. Im Zweifelsfall sollten Frauen unter ei­ner Therapie mit Pro­te­aseinhibitoren oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern zusätzlich eine Barrieremethode zur Kon­tra­zep­ti­on anwenden.

Arzneimit­tel, die die Clearance von KHK verringern (Enzyminhibitoren)
Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzyminhibitoren ist bislang nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder von beiden erhöhen.

• Mögliche Wechselwirkungen mit Dros­pi­re­non

In ei­ner Mehrfachdosisstudie mit ei­ner Kombination aus Dros­pi­re­non (3 mg/Tag) und Ethinyl­es­tra­diol (0,02 mg/Tag) erhöhte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des starken CYP3A4-In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol über 10 Tage die Fläche unter der Kurve während ei­nes 24-Stunden-Zeitraums (AUC_(0–24 h)) von Dros­pi­re­non (und Ethinyl­es­tra­diol) um das 2,7-Fache (bzw. 1,4-Fache).

• Mögliche Wechselwirkungen mit Estetrol

Estetrol wird überwiegend durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronidiert (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Mit Estetrol und dem starken UGT-In­hi­bi­tor Val­pro­in­säu­re wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung be­ob­ach­tet.

Einfluss von Drovelis auf andere Arzneimit­tel

Orale Kon­tra­zep­ti­va kön­nen den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dement­sprechend kön­nen die Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder ansteigen (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder abfallen (z. B. La­mo­tri­gin).

Basierend auf in-vitro-Inhibitionsstudien und in-vivo-Interaktionsstudien an weib­li­chen Probanden unter Verwendung von Ome­pra­zol, Sim­va­sta­tin und Mi­da­zo­lam als Markersubstrat ist eine Wechselwirkung von Dros­pi­re­non in ei­ner Dosierung von 3 mg mit dem Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Basierend auf in-vitro-Inhibitionsstudien ist eine Wechselwirkung des in Drovelis enthaltenen Estetrols mit dem Stoffwechsel anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit den HCV-Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthalten, kann das Risiko von ALT-Erhöhungen bei Frauen, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK anwenden, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwendeten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und auch mit dem Regime mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4) geboten.

Bei Patienten ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zeigte die gleichzeitige Anwendung von Dros­pi­re­non und Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hem­mern oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) keinen signifikanten Effekt auf das Serumkalium. Die gleichzeitige Anwendung von Drovelis mit Aldosteron-Antagonisten oder kaliumsparenden Diuretika wurde jedoch nicht untersucht. In diesem Fall sollte das Serumkalium während des ersten Be­handlungszyklus ge­mes­sen werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Drovelis ist während ei­ner Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von Drovelis eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Drovelis bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentelle Studien kön­nen schädliche Wirkungen aufgrund der hormonellen Wirkung der Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Mit der Muttermilch kön­nen geringe Men­gen der kontrazeptiven Steroide und Metaboliten ausgeschieden werden und Auswirkungen auf das Neugeborene/Kind haben.

Das Stillen kann durch KHK beeinflusst werden, da sie die Men­ge der Muttermilch reduzieren und deren Zusammensetzung verändern kön­nen. Daher sollte die Anwendung von KHK nicht empfohlen werden, bis die stillende Mutter ihr Kind komplett abgestillt hat. Frauen, die stillen möchten, sollte ein alterna­ti­ver Konzeptionsschutz vorgeschlagen werden.

Fertilität

Drovelis wird zur oralen Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung an­ge­wendet. Informationen bezüglich Wiedereinsetzen der Fertilität, siehe Abschnitt 5.1.

Drovelis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten unter Drovelis berichteten Nebenwirkungen sind Me­tror­rha­gie (4,3 %), Kopf­schmerzen (3,2 %), Akne (3,2 %), vaginale Blutungen (2,7 %) und Dysmenorrhö (2,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die identifiziert wurden, sind unten aufgeführt (siehe Tabelle 3).
Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemor­ganklasse aufgelistet und unter Verwendung der folgenden Konvention in Häufigkeitsgruppen eingeteilt: häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen

⁽¹⁾ einschließlich Affektlabilität, Ärger, euphorischer Stimmung, Reizbarkeit, geänderter Laune und Stimmungsschwankungen
⁽²⁾ einschließlich depressiver Verstimmung, De­pressivsymptom, Wei­nerlichkeit und De­pression
⁽³⁾ einschließlich Agi­tiert­heit, Angst, ge­ne­ra­li­sier­ter Angststörung und Pa­nik­at­ta­cken
⁽⁴⁾ einschließlich emotionaler Er­krankung, emotionalem Erschöpfungszustand und Weinen
⁽⁵⁾ einschließlich Nachtschweiß, Hy­per­hi­d­ro­sis und kaltem Schweiß
⁽⁶⁾ einschließlich tro­ckener Haut, Haut­aus­schlag und Hautschwellungen
⁽⁷⁾ einschließlich Dermatitis und Ek­zemen
⁽⁸⁾ einschließlich Chloasma und Hauthyperpigmentierung
⁽⁹⁾ einschließlich anomaler Abbruchblutung, Amenorrhö, menstrueller Er­krankung, unregelmäßiger Mens­tru­a­tion, Oligomenorrhö und Polymenorrhö
⁽¹⁰⁾ einschließlich vaginaler Geruchsbildung, vulvovaginaler Beschwerden, vulvovaginaler Trockenheit, Schmerzen im Vulvovaginalbereich, vulvovaginalem Pruritus und brennendem Gefühl im Vulvovaginalbereich
⁽¹¹⁾ einschließlich Raumforderung in der Brust und fibrozystischer Er­krankung der Brustdrüse
⁽¹²⁾ einschließlich Unwohlsein und re­du­ziertem Leistungsstatus

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden bei Frauen, die KHK anwenden, berichtet und werden in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ besprochen:

• Venöse thromboembolische Störungen

• Arterielle thromboembolische Störungen

• Hypertonie

• Le­bertumoren

• Auftreten oder Verschlechterung von Zuständen, für die ein Zusammenhang mit der Verwendung von KHK nicht schlüssig ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Uterusmyom, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham Chorea, hämolytisch-urämisches Syn­drom, cholestatische Gelbsucht

• Chloasma

• Akute oder chronische Le­berfunktionsstörungen können ein Absetzen von KHK erforderlich machen, bis sich die Le­berfunktionsparameter wieder nor­ma­li­siert haben.

• Exogene Es­tro­gene können Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Die Häufigkeit der Di­a­gno­se Brustkrebs ist bei KHK-Anwenderinnen sehr leicht erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Er­krankungen gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Ein Zusammenhang mit der Anwendung von KHK ist nicht bekannt. Weitere Informationen finden Sie in den Abschnitten 4.3 und 4.4.

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln (En­zym­in­duk­to­ren) mit oralen Kon­tra­zep­ti­va auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-3-Studie mit 105 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde Drovelis über 6 Anwendungszyklen gut vertragen, und es traten keine Sicherheitsbedenken während der Studie auf.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der Grup­pe der Jugendlichen waren Dysmenorrhö (1,9 %) und Übelkeit (1,9 %). Andere Nebenwirkungen wurden bei ≤ 1 % der Studienpopulation berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Drovelis vor. Auf Ba­sis der allgemeinen Er­fahrungen mit kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va könnten im Fall ei­ner Überdosis der rosa wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten die Symptome Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutung auftreten. Abbruchblutungen kön­nen sogar bei Mädchen vor der Menarche auftreten, wenn sie das Arzneimit­tel versehentlich einnehmen. Es gibt keine Gegenmit­tel und die wei­te­re Be­handlung sollte symptomatisch erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA18

Wirkmechanismus

Drovelis enthält das Es­tro­gen Estetrol und das Gestagen Dros­pi­re­non. Estetrol ist ein Es­tro­gen, das nur während der Schwangerschaft von der Le­ber des menschlichen Fötus produziert wird.

Estetrol zeigt eine antigonadotrope Ak­ti­vi­tät, die durch eine dosis­ab­hängige Abnahme sowohl der Werte des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons im Serum (FSH) als auch des luteinisierenden Hormons (LH) gekennzeichnet ist.

Das Gestagen Dros­pi­re­non besitzt gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und leicht antimineralocorticoide Eigenschaften und hat keine estrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Ak­ti­vi­tät. Diese Eigenschaften sind pharmakologisch dem na­tür­li­chen Hormon Pro­ges­te­ron ähnlich.

Die kontrazeptive Wirkung von Drovelis beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, von denen der wichtigste die Ovulationshemmung ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Weltweit wurden zwei klinische Studien durchgeführt, eine Zulassungsstudie in der EU/Russland und eine unterstützende Studie in den USA bei Frauen zwischen 16 und 50 Jahren über 13 Zyklen/1 Jahr.

Die folgenden Pearl-Indizes bei Frauen zwischen 18 und 35 Jahren wurden in der Zulassungsstudie in der EU/Russland auf der Grundlage von insgesamt 14 759 Zyklen ermit­telt, bei denen Zyklen mit Backup-Verhütung und Zyklen ohne sexuelle Ak­ti­vi­tät ausgeschlossen wurden:
Methodenversagen: 0,26 (oberer Grenzwert 95-%-Konfidenzintervall: 0,77)
Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,44 (oberer Grenzwert 95-%-Konfidenzintervall: 1,03).

Die Studie in den USA fand hö­he­re Pearl-Indizes als in der Studie in der EU/Russland. Es ist bekannt, dass die Pearl-Indizes von Studien, die in den USA durchgeführt wurden, höher sind als in Studien in der EU, die Ursache dieser Diskrepanz ist jedoch unbekannt.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten unverblindeten Studie kam es bei 97 % der Frauen in der Drovelis-Grup­pe bis zum Ende des Zyklus nach Be­handlungsende wieder zu ei­ner Ovulation.

Die Histologie des Endometri­ums wurde in ei­ner Untergruppe von Frauen (n = 108) in ei­ner klinischen Studie nach bis zu 13 Be­handlungszyklen untersucht. Es gab keine abnormalen Befunde.

Kinder und Jugendliche

Eine multizentrische, offene, einarmige Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Compliance und Pharmakokinetik (PK) von Drovelis bei postmenarchalen Jugendlichen wurde in Europa an 105 Patientinnen im Alter von 12 bis 17 Jahren über 6 Zyklen durchgeführt. Die Daten zu planmäßigen und unplanmäßigen Blutungen bei Jugendlichen zeigten eine gute Zykluskontrolle und ein akzeptables Muster und ent­sprachen denjenigen aus Phase-3-Studien bei erwachsenen Frauen. Die Be­handlung von Jugendlichen mit Drovelis führte zu verringerten Symptomen der Dysmenorrhö, was durch einen > 30 % verringerten Wert auf der visuellen Analogskala und einen geringeren Einsatz von Notfallmedikamenten nach 3 Anwendungszyklen angezeigt wurde und bis zum Ende der Studie anhielt. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Estetrol

Resorption

Estetrol wird nach der Einnahme rasch resorbiert. Durchschnittliche maximale Drovelis-Plasmakon­zentrationen von 18 ng/ml werden 0,5 bis 2 Stunden nach Einmalgabe erreicht.
Die Gesamtexposition ge­genüber Estetrol ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme ähnlich. Die C_max von Estetrol ist nach Nahrungsaufnahme um ca. 50 % re­du­ziert.

Verteilung

Estetrol bindet nicht an SHBG. Estetrol zeigte eine mäßige Bindung an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne (45,5 % bis 50,4 %) und menschliches Se­rum­al­bu­min (58,6 %) und eine geringe Bindung an menschliches Alpha-Glykoprotein (11,2 %). Estetrol verteilt sich gleichmäßig auf die ro­ten Blutkörperchen und das Plasma.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Estetrol ein Substrat der Transporter P-gp und BCRP ist. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die die Ak­ti­vi­tät von P-gp und BCRP beeinflussen, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass es zu ei­ner klinisch relevanten Wechselwirkung mit Estetrol kommt.

Biotransformation

Nach oraler Ver­ab­rei­chung unterliegt Estetrol ei­nem umfangreichen Phase-2-Metabolismus zur Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-Glucuronid und Estetrol-16-Glucuronid haben eine vernachlässigbare estrogene Ak­ti­vi­tät. UGT2B7 ist die dominante UGT-Isoform, die an der Biotransformation von Estetrol zu ei­nem direkten Glucuronid beteiligt ist. Estetrol unterliegt der Sulfatierung, haupt­säch­lich durch die spezifische Es­tro­gen-Sulfotransferase (SULT1E1).

Elimination

Die ter­mi­na­le Eliminations-Halbwertszeit (t_1/2) von Estetrol wurde unter Steady-State-Bedingungen mit et­wa 24 Stunden angegeben.
Nach einmaliger Ver­ab­rei­chung ei­ner oralen Lö­sung von 15 mg [¹⁴C]-Estetrol wurden et­wa 69 % der gesamten wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 21,9 % in den Fäzes nachgewiesen.

Linearität/Nicht-Linearität

Wenn Drovelis in 1- bis 5‑facher Dosis verabreicht wird, zeigen die Estetrol-Plasmaspiegel keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität, sowohl nach einmaliger Ver­ab­rei­chung als auch unter Steady-State-Bedingungen.

Steady-State-Bedingungen

Der Steady-State wird nach 5 Tagen erreicht. Die C_max von Estetrol liegt bei et­wa 17,9 ng/ml und wird 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittlichen Se­rum­kon­zen­tra­tionen betragen 2,46 ng/ml. Die Akkumulation ist sehr begrenzt, wobei die tägliche Fläche unter der Kurve (AUC) im Steady-State 60 % größer ist als nach ei­ner Einzeldosis.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde mit ei­ner oralen Einzeldosis von 20 mg Estetrol-Mo­no­hy­drat durchgeführt, die weib­li­chen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leicht eingeschränkter Nierenfunktion (absolute glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 bis < 90 ml/min), mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) und stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) verabreicht wurde.

C_max und AUC_inf für Estetrol waren bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion et­wa 1,1‑fach bzw. 1,7‑fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht; bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion et­wa 1,8‑fach bzw. 2,3‑fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht und bei stark eingeschränkter Nierenfunktion et­wa 1,5‑fach bzw. 2,3‑fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht.

Die renale Clearance (CLr) war in der Grup­pe mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 20 %, in der Grup­pe mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion um 40 % und in der Grup­pe mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um 71 % im Vergleich zur Grup­pe mit normaler Nierenfunktion verringert.

Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Anstieg der Estetrol-Plasmaexposition bei Probanden mit mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion von klinischer Relevanz sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Es wurde eine Studie mit ei­ner oralen Einzeldosis von 20 mg Estetrol-Mo­no­hy­drat bei weib­li­chen Probanden mit normaler Le­berfunktion, leichter Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse A), mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Verhältnisse von C_max und AUC_inf für Estetrol bei Probanden mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um das ~ 1,7-Fache bzw. um das ~ 1,1-Fache, bei Probanden mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um das ~ 1,9-Fache bzw. um das ~ 1-Fache und bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um das ~ 5,4-Fache bzw. um das ~ 1,9-Fache erhöht waren.

Dros­pi­re­non

Resorption

Dros­pi­re­non wird rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach der Einnahme von Drovelis wird die C_max von ca. 48,7 ng/ml et­wa 1 bis 3 Stunden nach mehr­facher Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die Gesamtexposition ge­genüber Dros­pi­re­non ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme rund um die Ta­blet­teneinnahme von Drovelis ähnlich.

Verteilung

Dros­pi­re­non wird an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und bindet nicht an SHBG oder CBG. Nur 3 – 5 % der gesamten Se­rum­kon­zen­tra­tion des Wirk­stoffs liegen als freies Steroid vor. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Dros­pi­re­non beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation

Dros­pi­re­non wird nach oraler Ver­ab­rei­chung extensiv metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten im Plasma sind die saure Form von Dros­pi­re­non, die durch Öffnung des Lactonrings entsteht, und das 4,5-Dihydro-Dros­pi­re­non-3-Sulfat, das durch Reduktion und anschließende Sulfatierung gebildet wird. Dros­pi­re­non unterliegt auch dem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 katalysiert wird.

Elimination

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Drovelis nehmen die Serumspiegel von Dros­pi­re­non ab, wobei eine ter­mi­na­le Eliminations-Halbwertszeit von et­wa 34 Stunden be­ob­ach­tet wird. Die metabolische Clearance-Rate von Dros­pi­re­non im Serum beträgt 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Dros­pi­re­non wird nur in Spu­ren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Dros­pi­re­non werden mit den Fäzes und dem Urin in ei­nem Ausscheidungsverhältnis von et­wa 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die t_1/2 der Metabolitenausscheidung mit dem Urin und den Fäzes beträgt et­wa 40 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dros­pi­re­non-Plasmaspiegel zeigen über den Dosisbereich von 3 – 15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität, sowohl nach einmaliger Ver­ab­rei­chung als auch unter Steady-State-Bedingungen.

Steady-State-Bedingungen

Der Steady-State wird nach 10 Tagen erreicht. Die C_max von Dros­pi­re­non von et­wa 48,7 ng/ml wird nach et­wa 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Kon­zen­tra­tion im Steady-State über einen 24-stündigen Dosierungszeitraum beträgt ca. 22 ng/ml. Die Akkumulation ist sehr begrenzt, wobei die tägliche AUC im Steady-State um 80 % größer ist als nach ei­ner Einzeldosis.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In ei­ner Studie, die mit Dros­pi­re­non 3 mg allein, oral über 14 Tage verabreicht, durchgeführt wurde, waren die Serumspiegel von Dros­pi­re­non im Steady-State bei Frauen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance [Clcr)] = 50 – 80 ml/min) vergleichbar mit denen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Serum-Dros­pi­re­non-Spiegel waren bei Frauen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Clcr = 30 – 50 ml/min) im Durchschnitt 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Le­berfunktion

In ei­ner Studie mit ei­ner Einzeldosis war die orale Clearance von Dros­pi­re­non (CL/F) bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um et­wa 50 % verringert.

Kinder und Jugendliche

Die Talspiegel (C_trough) im Steady-State bleiben über die Zyklen hinweg stabil und sind bei Erwachsenen und Jugendlichen ähnlich.

Andere besondere Patientengruppen

Ethnische Grup­pen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol oder Dros­pi­re­non zwischen japanischen und kaukasischen Frauen nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von Drovelis be­ob­ach­tet.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Estetrol, Dros­pi­re­non oder deren Kombination zeigten die zu erwartenden estrogenen und gestagenen Effekte.

Bei Expositionen, die höher waren als diejenigen bei Anwenderinnen von Drovelis (ca. das 27-Fache für Estetrol und ca. das 3,5-Fache für Dros­pi­re­non) wurden ven­trikuläre histologische Ver­än­de­run­gen ohne klinische Effekte bei Affen nach wiederholter Gabe der Kombination be­ob­ach­tet.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Ka­nin­chen, die mit Estetrol durchgeführt wurden, haben bei klinisch relevanten Expositionen bei den Tieren em­bryotoxische und fetotoxische Effekte gezeigt; die Effekte hängen wahrscheinlich vom uterotonischen Effekt in der späten Gestation ab.

Mit der Kombination wurden keine Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt. Estetrol und Dros­pi­re­non gelten nicht als genotoxisch. Es ist jedoch bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonellen Wirkung das Wachstum von bestimmten hormonabhängigen Ge­we­ben und Tumoren fördern kön­nen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Studien mit Dros­pi­re­non zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Dros­pi­re­non ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6). Studien mit Estetrol zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt, einschließlich des erweiterten Ein-Generationen-Reproduktionstests mit dem japanischen Medaka-Fisch, ergaben, dass die vorhergesagte Umweltexposition ge­genüber Estetrol keine Auswirkungen auf das aquatische Ökosystem hat.

Rosa wirkstoffhaltige Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Mais­stär­ke
Po­vi­don K30
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Tal­kum (E 553b)
Baum­woll­sa­men­öl, hy­driert
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Weiße Placebo-Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Tal­kum (E 553b)
Baum­woll­sa­men­öl, hy­driert
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Transparente PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 28 Film­ta­blet­ten (24 rosa wirkstoffhaltige Ta­blet­ten und 4 wei­ße Placebo-Ta­blet­ten) in ei­nem Karton mit Etui-Aufbewahrungsbeutel und 1, 3, 6 oder 13 selbst­kle­ben­den Wochentagsaufkleber(n).

Packungsgrößen: 28 (1 × 28), 84 (3 × 28), 168 (6 × 28) und 364 (13 × 28) Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Arzneimit­tel, die Dros­pi­re­non enthalten, kön­nen ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.