Ryeqo

Ryeqo wird an­ge­wendet bei erwachsenen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zur:

• Be­handlung mä­ßi­ger bis starker Symptome von Uterusmyomen

• Symptomatischen Be­handlung der Endo­me­tri­ose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Be­handlung ihrer Endo­me­tri­ose (siehe Abschnitt 5.1)

Die Be­handlung mit Ryeqo muss nach sorgfältiger dia­gnos­tischer Abklärung von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Uterusmyomen und/oder Endo­me­tri­ose erfahren ist.

Vor dem Beginn der Be­handlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Ta­blet­te täglich.

Bei Be­handlungsbeginn muss die erste Ta­blet­te innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Mens­tru­a­tionsblutung eingenommen werden. Wird die Be­handlung an ei­nem anderen Tag des Mens­tru­a­tions­zy­klus begonnen, kön­nen zunächst unregelmäßige und/oder starke Blutungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Be­handlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da die Symptome sowohl der Uterusmyome als auch der Endo­me­tri­ose mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückgehen.

Knochendichteverlust und Osteoporose
Nach 1 Jahr Be­handlung wird ein Dual-Röntgen-Absorptiometrie-(DXA-)Scan empfohlen. Bei Patientinnen mit Risikofak­toren für Osteoporose oder Knochendichteverlust wird vor dem Beginn der Be­handlung mit Ryeqo ein DXA-Scan empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Empfängnisverhütende Eigenschaften
Vor Beginn der Be­handlung müssen sämtliche hormonellen Kon­tra­zep­ti­va abgesetzt werden, da die be­glei­ten­de Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va kon­tra­in­di­ziert ist (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Beginn der Be­handlung sollten für mindestens 1 Monat nichthormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach mindestens einmonatiger Be­handlung wird der Eisprung bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, gehemmt und eine aus­reichende Empfängnisverhütung gewährleistet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Be­handlung rasch wieder auftritt. Daher muss vor dem Absetzen der Be­handlung mit der Patientin ein Gespräch über geeignete Verhütungsmethoden geführt werden; darüber hinaus muss unmit­telbar nach dem Absetzen der Be­handlung mit der Anwendung ei­ner anderen Verhütungsmethode begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Dosen
Wird eine Dosis ausgelassen, muss die ausgelassene Ta­blet­te schnellstmöglich eingenommen werden und die Be­handlung am folgenden Tag zum üblichen Zeitpunkt mit der nächsten Ta­blet­te fortgesetzt werden.

Wenn zwei oder mehr Ta­blet­ten an aufeinanderfolgenden Tagen ausgelassen werden, kann der Emp­fäng­nis­schutz verringert sein. Für die nächsten 7 Tage der Be­handlung ist eine nichthormonelle Verhütungsmethode zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patientinnen
Es gibt keinen relevanten Nutzen für dieses Arzneimit­tel bei älteren Patientinnen (≥ 65 Jahre).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patientinnen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Dieses Arzneimit­tel ist bei Frauen mit schwerer Le­bererkrankung kon­tra­in­di­ziert, wenn sich die Le­berwerte nicht nor­ma­li­siert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es gibt bei der Be­handlung der Symptome von Uterusmyomen keinen relevanten Nutzen von Ryeqo bei Kindern unter 18 Jahren.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ryeqo zur Be­handlung der Endo­me­tri­ose ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ryeqo kann unabhängig von den Mahlzeiten, aber immer ungefähr zur glei­chen Tageszeit eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten bei Bedarf mit et­was Flüs­sig­keit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Er­krankung (z. B. tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie) (siehe Abschnitt 4.4).

• Bestehende oder frühere ar­te­ri­elle thromboembolische kardiovaskuläre Er­krankung (z. B. Myo­kard­infarkt, apoplektischer Insult, ischämische Herzkrankheit) (siehe Abschnitt 4.4).

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­binmangel oder ak­ti­vierte Pro­te­in-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden) (siehe Abschnitt 4.4).

• Bekannte Osteoporose (siehe Abschnitt 4.4).

• Kopf­schmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Mi­grä­ne mit Aura (siehe Abschnitt 4.4).

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z. B. der Brust oder der Geschlechtsor­gane).

• Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Le­bertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, sofern sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich (siehe Abschnitt 4.4).

• Begleitende Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel muss eine vollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Während der Be­handlung müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen gemäß der klinischen Standardpraxis erfolgen.

Vor der Be­handlung bzw. Wiederaufnahme der Be­handlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Risiko für thromboembolische Er­krankungen

Die Einnahme von Arzneimit­teln, die ein Es­tro­gen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko ei­ner ar­te­ri­ellen oder venösen Thromboembolie (ATE oder VTE) ge­genüber der Nichtanwendung.

Das Risiko für das Auftreten ei­ner ATE/VTE unter diesem Arzneimit­tel wurde nicht ermit­telt. Es enthält Es­tro­gen und Gestagen in ei­ner Dosis, die unterhalb der Dosis von kombinierten hormonellen Kon­tra­zep­ti­va liegt. Sie werden zusammen mit Relugolix, ei­nem Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon-(GnRH­-)Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, der die Bildung von Es­tro­gen und Pro­ges­te­ron in den Ovarien hemmt, verabreicht. Die Es­tra­diol-Werte im Serum liegen im Bereich der frühen Follikelphase (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Auftreten ei­ner ATE/VTE muss die Be­handlung sofort beendet werden. Dieses Arzneimit­tel ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit vorausgegangener oder be­ste­hen­der venöser oder ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­krankung (siehe Abschnitt 4.3).

Risikofak­toren für venöse Thromboembolie (VTE)
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Frauen, die estrogen- und gestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle 1 unten).

Tabelle 1. Risikofak­toren für VTE

Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss beachtet werden (Informationen zu „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimit­tel anwenden.

Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) können folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur bei Stehen oder Gehen bemerkt wird

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens

• plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse

• ste­chen­der Brustschmerz

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl

• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von Es­tro­gen-/Gestagen-Produkten mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse können tödlich verlaufen.

Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen bei Frauen, die estrogen- und gestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle 2 unten).

Tabelle 2. Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimit­tel anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten

• plötzliche Sehstörungen in ei­nem oder beiden Augen

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm oder Bauch ausstrahlende Beschwerden

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge

Risiko von Knochendichteverlust

Nach ei­ner anfänglichen, klinisch nicht relevanten Abnahme der Knochendichte (BMD) stabilisierte sich diese nach 12 - 24 Wochen der Be­handlung und blieb danach stabil (ge­mes­sen bis zu 2 Jahren). Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Be­handlungsjahres betrug 0,69 %.
Allerdings wurden bei 21 % der Patienten Abnahmen von > 3 % be­ob­ach­tet. Daher wird nach den ersten 52 Be­handlungswochen sowie danach je nach Bedarf ein DXA-Scan empfohlen. Je nach Grad der Veränderung der BMD müssen Nutzen und Risiken dieses Arzneimit­tels möglicherweise neu abgewogen werden.

Der Nutzen und die Risiken dieses Arzneimit­tels bei Patientinnen mit ei­ner nied­rig-trau­matischen Fraktur in der Anamnese oder anderen Risikofak­toren für Osteoporose oder Knochendichteverlust, einschließlich der Einnahme von Arzneimit­teln, die die BMD beeinflussen können, sollten vor Beginn der Be­handlung abgewogen werden. Bei diesen Patientinnen wird vor dem Beginn der Be­handlung die Durchführung ei­nes DXA-Scans empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimit­tels sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Be­handlung übersteigt (siehe Abschnitt 4.2).

Le­bertumoren oder Le­bererkrankung

Dieses Arzneimit­tel ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit benignen oder malignen Le­bertumoren oder Le­bererkrankungen, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten von Ikterus ist die Be­handlung abzubrechen.

In klinischen Studien trat bei < 1 % der mit diesem Arzneimit­tel behandelten Studienteilnehmerinnen eine asymptomatische, vorübergehende Erhöhung der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) im Serum über mindestens das 3-Fache des oberen Referenzbereichs auf. Bei aku­ten Auffälligkeiten der Le­ber­funk­tions­wer­te ist möglicherweise das Absetzen der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel erforderlich, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Exposition von Relugolix ist bei Patientinnen mit mäßiger oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 5.2), es ist jedoch keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Men­ge von Relugolix, die durch Hämodialyse abgebaut wird, ist nicht bekannt.

Veränderungen im Mens­tru­a­tionsmuster

Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Be­handlung für gewöhnlich innerhalb der ersten beiden Be­handlungsmonate zu ei­ner schwächeren Mens­tru­a­tionsblutung oder zu Amenorrhö führt.

Frauen, die dieses Arzneimit­tel zur Be­handlung von Uterusmyomen erhielten, hatten in der Regel eine Amenorrhö (51,6 %) oder zyklische Blutungen (15,4 %), der Rest (31,9 %) zeigte bei der Bewertung in Woche 24 ein unregelmäßiges Blutungsmuster. 70,6 % bzw. 58,3 % der Frauen hatten in Woche 52 bzw. in der Woche 104 eine Amenorrhö.

Bei Patientinnen mit Endo­me­tri­ose hatte die Mehrheit der Patientinnen (65,2 %) in Woche 24 eine Amenorrhö, in Woche 52 hatten 76,6 % und in Woche 104 82,3 % eine Amenorrhö.

Im Falle von persistierenden, übermäßig starken Blutungen müssen die Patientinnen ihren Arzt verständigen.

Empfängnisverhütende Eigenschaften

Dieses Arzneimit­tel bietet eine aus­reichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens über einen Monat an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Be­handlung rasch wieder auftritt. Daher muss unmit­telbar nach dem Absetzen der Be­handlung mit der Anwendung ei­ner anderen Verhütungsmethode begonnen werden.

Herabgesetzte Erkennbarkeit ei­ner Schwangerschaft

Bei Frauen, die dieses Arzneimit­tel einnehmen, kommt es häufig zu Amenorrhö oder ei­ner Verringerung der Men­ge, Intensität oder Dauer der Mens­tru­a­tionsblutung.

Aufgrund dieser Veränderung im Mens­tru­a­tionsmuster kann es sein, dass eine Schwangerschaft nicht rechtzeitig erkannt wird. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und bei ei­ner bestätigten Schwangerschaft muss die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Prolaps oder Ausstoßung ei­nes Uterusmyoms

Submuköse Uterusmyome treten häufig auf (bei 15 % bis 20 % der Frauen mit Uterusmyomen) und bei manchen kann es dazu kommen, dass sie durch die Zervix prolabieren oder ausgestoßen werden, was manchmal vorübergehend stärkere Uterusblutungen zur Folge haben kann. Frauen, bei denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie submuköse Uterusmyome haben, müssen auf die Möglichkeit ei­nes Prolaps oder ei­ner Ausstoßung ei­nes Uterusmyoms unter der Be­handlung hingewiesen werden und sollten sich an ihren Arzt wenden, wenn schwere Blutungen wieder auftreten, nachdem die Blutungssymptome unter der Be­handlung nachgelassen haben.

De­pression

Frauen mit anamnestisch bekannter De­pression müssen sorgfältig überwacht werden und die Be­handlung sollte abgesetzt werden, wenn es erneut zu ei­ner schwerwiegenden De­pression kommt. Es liegen begrenzte Daten zum Zusammenhang von diesem oder anderen estradiol- und gestagenhaltigen Präparaten mit erstmalig auftretender De­pression oder Exazerbation ei­ner be­ste­henden De­pression vor. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Hypertonie

Obwohl ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks berichtet wurde, sind klinisch relevante Anstiege selten (siehe Abschnitt 4.8). Sollte jedoch während der Anwendung eine langanhaltende klinisch relevante Hypertonie auftreten, sollten die Hypertonie behandelt und der Nutzen ei­ner Fortführung der Therapie geprüft werden. Wird die Be­handlung abgesetzt, kann die Anwendung wieder aufgenommen werden, wenn unter antihypertensiver Therapie normotensive Werte erreicht wurden.

Er­krankung der Gallenblase

Es wurde berichtet, dass Er­krankungen der Gallenblase, Cholelithiasis und Cholezystitis bei der Anwendung von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, darunter auch bei diesem Arzneimit­tel, auftreten oder sich verschlechtern. Der Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit diesem Arzneimit­tel ist jedoch nicht eindeutig.

Labortests

Die Anwendung von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des corticosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, die Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie die Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Die Veränderungen liegen im Allgemeinen im normalen Laborbereich.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Lac­to­se
Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Empfehlungen zu Wechselwirkungen mit diesem Arzneimit­tel beruhen auf Bewertungen von Wechselwirkungen der einzelnen Be­stand­tei­le.

Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Be­stand­tei­le von Ryeqo

Relugolix

Orale P-Glykoprotein-(P‑gp-)In­hi­bi­toren:
Die be­glei­ten­de Anwendung mit oralen P-gp-In­hi­bi­toren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von P-gp (siehe Abschnitt 5.2), und in ei­ner Interaktionsstudie mit Ery­thro­my­cin, ei­nem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-In­hi­bi­tor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) von Relugolix um das 4,1‑Fache bzw. um das 3,8-Fache erhöht. Die be­glei­ten­de Anwendung von P‑gp-In­hi­bi­toren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z. B. Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Genta­mi­cin, Te­tra­cyc­lin), Antimykotika (Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol), Antihypertensiva (z. B. Car­ve­di­lol, Ve­ra­pa­mil), Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, Dro­ne­da­ron, Propafenon, Chinidin), Arzneimit­tel ge­gen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ci­clo­spo­rin, HIV- und HCV‑Pro­te­aseinhibitoren (z. B. Ri­to­na­vir, Te­la­pre­vir). Wenn eine be­glei­ten­de Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P‑gp-In­hi­bi­toren (z. B. Azi­thro­mycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst einzunehmen und der P‑gp-In­hi­bi­tor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen, außerdem sollten die Patientinnen häufiger auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Starke Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-) und/oder P-gp-Induktoren:
Die be­glei­ten­de Anwendung mit starken CYP3A4- und/oder P‑gp-Induktoren wird nicht empfohlen. In ei­ner klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, ei­nem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor, waren C_max und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % re­du­ziert. Arzneimit­tel, die eine starke CYP3A4- und/oder P‑gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z. B. Car­bama­ze­pin, To­pi­ra­mat, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Ox­car­ba­ze­pin, Fel­ba­mat), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum); Bo­sen­tan und HIV- oder HCV-Pro­te­aseinhibitoren (z. B. Ri­to­na­vir, Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (z. B. Efa­vi­renz), können die Plasmakon­zentrationen von Relugolix verringern und zu ei­ner Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.

CYP3A4-In­hi­bi­toren:
Die be­glei­ten­de Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren ohne P‑gp-Inhibition (Vo­ri­co­na­zol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinaus zeigte sich in ei­ner klinischen Interaktionsstudie, dass die be­glei­ten­de Ver­ab­rei­chung mit Ator­va­sta­tin, ei­nem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise verändert.

Die Auswirkungen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln auf die Relugolix-Exposition aus klinischen Studien sowie Empfehlungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln auf die Relugolix-Exposition (AUC_0-∞, C_max, in abnehmender Reihenfolge) aus klinischen Studien und Empfehlungen

* Daten, die als x‑fache Veränderung angegeben sind, stellen ein Verhältnis zwischen der be­glei­ten­den Anwendung und Relugolix alleine dar. Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zu Relugolix alleine dar.
** Für wei­te­re Einzelheiten siehe Fachinformation von Orgovyx; die Auswirkung auf die 40 mg-Dosis wurde nicht untersucht, ist aber vermutlich höher
Eine Zunahme wird mit „↑“ dargestellt, eine Abnahme mit „↓“.
AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); C_max = maximale Kon­zen­tra­tion; QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich

Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Arzneimit­tel, die die Aktivität hepatischer arzneimit­telmetabolisierender En­zy­me hemmen, z. B. Ke­to­con­azol, können die zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen der Es­tro­gen- und Nor­ethi­ste­ron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.

CYP-En­zym­in­duk­to­ren
Der Metabolismus von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen kann durch die be­glei­ten­de Anwendung von Sub­stan­zen erhöht werden, von denen bekannt ist, dass sie arzneimit­telmetabolisierende En­zy­me, insbesondere Cytochrom-P450-En­zy­me, induzieren, wie z. B. Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz). Ri­to­na­vir, Te­la­pre­vir und Nelfinavir sind zwar als starke In­hi­bi­toren bekannt, aber sie sind auch Induktoren und können die Exposition von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen verringern.
Pflanzliche Präparate, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, können den Metabolismus von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen beeinflussen. Klinisch kann eine Erhöhung des Es­tro­genstoffwechsels zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit im Hinblick auf den Schutz vor Knochendichteverlust führen. Daher wird eine langfristige be­glei­ten­de Anwendung von Le­ber­enzyminduktoren mit diesem Arzneimit­tel nicht empfohlen.

Mögliche Auswirkungen der Be­stand­tei­le von Ryeqo auf andere Arzneimit­tel

Relugolix
Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach be­glei­ten­der Anwendung mit ei­ner täglichen Dosis Relugolix von 40 mg waren AUC und C_max von Mi­da­zo­lam, ei­nem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um 18 % bzw. 26 % vermindert. Basierend auf der klinischen Studie mit Mi­da­zo­lam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.

Relugolix ist ein In­hi­bi­tor des brustkrebsresistenten Pro­te­ins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Ro­su­va­sta­tin, ei­nem BCRP- und or­ganisch-anionentransportierenden Poly­pep­tid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach be­glei­ten­der Anwendung mit ei­ner täglichen 40‑mg-Dosis Relugolix waren AUC und C_max von Ro­su­va­sta­tin um 13 % bzw. 23 % vermindert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, und daher wird keine Dosis­an­pas­sung von Ro­su­va­sta­tin bei be­glei­ten­der Anwendung empfohlen. Die klinischen Auswirkungen dieses Arzneimit­tels auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.

Relugolix kann in der 40‑mg-Dosis eine Sättigung des in­tes­ti­nalen P‑gp hervorrufen, da Relugolix in der Dosisspanne von 10 – 120 mg eine über-dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, wodurch es zu ei­ner verringerten Resorption begleitend an­ge­wendeter Arzneimit­tel, die P‑gp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (P-gp-Substrat) bei be­glei­ten­der Anwendung von Relugolix be­ob­ach­tet; klinisch bedeutsame Auswirkungen von Relugolix auf andere P-gp-Substrate werden nicht erwartet.

Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat
Arzneimit­tel mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dement­sprechend können die Plasmakon­zentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder abfallen (z. B. La­mo­tri­gin). Eine Dosis­an­pas­sung dieser Arzneimit­tel kann erforderlich sein.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Ryeqo hemmt bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und sorgt für eine aus­reichende Empfängnisverhütung. Die Anwendung ei­ner nichthormonellen Verhütungsmethode wird für 1 Monat nach Beginn der Be­handlung und für 7 Tage nach 2 oder mehr ausgelassenen aufeinanderfolgenden Dosen empfohlen. Die be­glei­ten­de Anwendung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind darauf hinzuweisen, dass nach dem Absetzen der Be­handlung die Ovulation rasch wieder auftritt. Vor dem Absetzen der Be­handlung muss daher ein Gespräch mit der Patientin über eine geeignete Verhütungsmethode stattfinden; darüber hinaus muss unmit­telbar nach dem Absetzen der Be­handlung mit der Anwendung ei­ner anderen Verhütungsmethode begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass eine Exposition ge­genüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko ei­ner frühen Fehlgeburt erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der pharmakologischen Effekte kön­nen unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.

Ryeqo ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung muss bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft abgebrochen werden.

Das Risiko für schädliche Effekte bei Kindern von Frauen, die unbeabsichtigt während der Frühphase der Schwangerschaft Es­tro­gene und Gestagene zur oralen Empfängnisverhütung an­ge­wendet haben, scheint kaum bis nicht erhöht zu sein. Das erhöhte Risiko ei­ner VTE während der postpartalen Periode muss bei der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Ryeqo berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Ergebnisse aus präklinischen Studien deuten darauf hin, dass Relugolix in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu Relugolix oder sei­ner Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor. Nachweisbare Men­gen von Es­tro­gen und Gestagen wurden in der Muttermilch bei Frauen festgestellt, die eine Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen erhielten. Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge kön­nen nicht ausgeschlossen werden.

Während der Anwendung von Ryeqo (siehe Abschnitt 4.3) und 2 Wochen nach dem Absetzen ist das Stillen kon­tra­in­di­ziert.

Fertilität

Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu ei­ner Amenorrhö. Die Ovulation und die Mens­tru­a­tionsblutung treten nach Absetzen der Be­handlung rasch wieder auf (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimit­tel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen muss berücksichtigt werden, dass ge­le­gentlich Schwindel auftreten kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die wegen Uterusmyomen oder Endo­me­tri­ose behandelt wurden, waren Kopf­schmerzen (13,2 %), Hit­ze­wal­lun­gen (10,3 %) und Uterusblutungen (5,8 %).

Die in Tabelle 4 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemor­ganklasse klassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nach absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose

* Einschließlich Libido vermindert, Libidoverlust und Libidostörung
** Einschließlich Me­nor­rha­gie (starke Mens­tru­a­tionsblutung), Me­tror­rha­gie (Zwischenblutung), vaginale Blutung, Uterusblutung, Polymenorrhö und Mens­tru­a­tion unregelmäßig

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzeldosen von Relugolix bis zu 360 mg (das 9-Fache der empfohlenen klinischen Dosis von 40 mg) waren bei gesunden Männern und Frauen im Allgemeinen gut verträglich.

Überdosierungen bis zum 2-Fachen der empfohlenen Dosis wurden während der klinischen Entwicklung von Relugolix in Kombination mit Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat ohne Berichte über Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.
Im Falle ei­ner Überdosierung wird eine unterstützende Be­handlung empfohlen. In welcher Men­ge Relugolix, Es­tra­diol oder Nor­ethi­ste­ron durch eine Hämodialyse eliminiert werden, ist nicht bekannt.

Es wurden keine schwerwiegenden Krankheitssymptome nach aku­ter Einnahme hoher Dosen estrogenhaltiger Arzneimit­tel bei Kleinkindern gemeldet. Eine Überdosierung von Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei Frauen zu ei­ner Abbruchblutung führen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Ana­lo­ga, Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormonantagonisten, ATC‑Code: H01CC54

Wirkmechanismus

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH­-Rezeptorantagonist, der an GnRH­-Re­zep­tor­en in der anterioren Hypophyse bindet und diese Re­zep­tor­en hemmt. Beim Men­schen führt die Hemmung der GnRH­-Re­zep­tor­en zu ei­ner dosis­abhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse. Infolgedessen ist die zirkulierende Kon­zen­tra­tion von LH und FSH verringert. Die Verringerung der FSH-Kon­zen­tra­tion verhindert das Follikelwachstum und die Fol­li­kel­ent­wicklung und setzt dadurch die Bildung von Es­tro­gen herab. Durch die Verhinderung ei­nes LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch die Bildung von Pro­ges­te­ron verhindert wird. Daher bietet dieses Arzneimit­tel eine aus­reichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens 1 Monat lang eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Es­tra­diol handelt es sich um dasselbe Hormon, das auch endogen gebildet wird, welches ein potenter Agonist der nukleären Es­tro­gen-Rezeptor-(ER-)Subtypen ist. Exogen an­ge­wendetes Es­tra­diol lindert Symptome im Zusammenhang mit ei­nem Es­tro­genmangel, beispielsweise vasomo­to­ri­sche Symptome und Knochendichteverlust.

Nor­ethi­ste­ron­ace­tat ist ein syn­the­ti­sches Gestagen. Da Es­tro­gene das Wachstum des Endometri­ums fördern, erhöhen nicht opponierte Es­tro­gene das Risiko für eine Endometri­umhyperplasie und Krebs. Durch die zusätzliche Anwendung ei­nes Gestagens wird das estrogeninduzierte Risiko für eine Endometri­umhyperplasie bei nichthysterektomierten Frauen verringert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Hormone der Hypophyse und der Ovarien
Nach Ver­ab­rei­chung von Relugolix werden schnelle, dosis­abhängige Abnahmen der zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen von LH, FSH und Es­tra­diol be­ob­ach­tet. Nahezu maximale Abnahmen der Es­tra­diolkon­zentrationen werden mit ei­ner 40‑mg-Dosis bis in den postmenopausalen Bereich be­ob­ach­tet. Über alle klinischen Studien hinweg war die durchschnittliche Es­tra­diolkon­zentration unter Ryeqo durchgängig mindestens 10 pg/ml höher als unter Relugolix alleine. In den klinischen Phase‑3-Studien mit Ryeqo lagen die medianen Es­tra­diol-Vordosiskon­zentrationen nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endo­me­tri­ose bei ca. 38 pg/ml, ent­sprechend den Es­tra­diolkon­zentrationen, die mit der frühen Follikelphase des Mens­tru­a­tions­zy­klus assoziiert werden. Die Pro­ges­te­ronspiegel in beiden Grup­pen wurden mit Ryeqo auf ei­nem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.

Wirkungen auf die ovulatorische Funktion
In ei­ner Einzel-Kohortenstudie bei gesunden prämenopausalen Frauen hemmte die einmal tägliche Ver­ab­rei­chung von Ryeqo über 84 Tage das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Be­handlungszeitraums erheblich (mittlere dominante Follikelgröße ca. 6 mm) und der Eisprung wurde bei 100 % der Frauen gemäß dem Hoogland-Skouby-Score gehemmt. Nach Absetzen der Be­handlung trat bei allen untersuchten Frauen (66 von 67) innerhalb von 43 Tagen (Mittelwert 23,5 Tage) die Ovulation wieder ein.

Uterusmyome

Wirk­samkeit und Sicherheit über 24 Wochen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Uterusmyomen wurde in zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit starken Mens­tru­a­tionsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht (Studien L1 und L2). Die Patientinnen mussten durch Ultraschall bestätigte Uterusmyome und einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml haben, der durch die alkalische Hämatinmethode bestimmt wurde.

In beiden Studien gab es 3 Be­handlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Es­tra­diol 1 mg und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über 24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen, gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. Das mediane Alter der Frauen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m². Ungefähr 49,4 % der Frauen waren Schwarz, 44,7 % waren Weiß und 5,9 % gehörten ei­ner anderen ethnischen Grup­pe an.

Reduktion starker Mens­tru­a­tionsblutungen
In beiden Studien wurde ein statistisch signifikanter höherer Prozentsatz an Respondern, definiert als MBL-Volumen < 80 ml und mindestens eine 50%ige Reduktion des MBL-Volumens ge­genüber dem Ausgangswert, zugunsten der aktiv behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet (Tabelle 5). Die Verringerung des MBL-Volumens wurde bereits bei der ersten Beurteilung (Woche 4) festgestellt. Die Ergebnisse für andere sekundäre Endpunkte in Bezug auf Blutungen sind in Tabelle 5 dargestellt. Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.

Tabelle 5. Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären Wirk­samkeitsuntersuchungen in Studie L1 und Studie L2 (Uterusmyome)

^a Ein Responder ist definiert als eine Frau, die sowohl ein MBL-Volumen von < 80 ml als auch eine Reduktion des MBL-Volumens um mindestens 50 % ge­genüber dem Ausgangswert während der letzten 35 Tage der Be­handlung erreicht hat.
^b p-Wert < 0,0001 steht für Vergleich der aktiven Be­handlung vs. Placebo, stratifiziert nach Baseline-MBL-Volumen (< 225 ml, ≥ 225 ml) und geographischer Region (Nordamerika, restliche Welt).
^c Amenorrhö ist definiert als berichtete Amenorrhö, Schmierblutungen oder vernachlässigbare Blutungen (MBL < 5 ml) mit unterstützender eDiary Compliance bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchsterminen.
^d Bei Patientinnen mit ei­nem Ausgangs-Hämoglobinwert (Baseline) ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl)
^e Bei Patientinnen mit mäßigen oder starken Schmerzen zu Beginn der Be­handlung (Baseline)
Abkürzungen: MBL = menstrueller Blutverlust; NRS = numerische Bewertungsskala; UFSQoL  =  Fragebogen zu Uterusmyom-Symptomen und Lebensqualität

Endo­me­tri­ose

Wirk­samkeit und Sicherheit über 24 Wochen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Endo­me­tri­ose wurde in zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit mäßigen bis starken Schmerzen in Verbindung mit Endo­me­tri­ose untersucht (Studien S1 und S2). Die Patientinnen mussten eine durch direkte Visualisierung während der Operation und/oder durch histologischen Nachweis bestätigte Endo­me­tri­ose und mäßige bis starke Schmerzen haben, die anhand ei­ner 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS) beurteilt wurden.

In beiden Studien gab es 3 Be­handlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Es­tra­diol 1 mg und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über 24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. In die Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die vor der Screening-Phase bis nach der Vorlaufphase (d. h. über mindestens zwei Zyklen) unter mäßigen bis starken Schmerzen litten. Ein hoher Prozentsatz (83,2 %) der Studienpopulation der Studien S1 und S2 gab an, sich früheren Operationen/Eingriffen zur Be­handlung der Endo­me­tri­ose unterzogen zu haben. Ein geringer Prozentsatz (8 %) der Studienpopulation gab keine vorherige chirurgische oder medikamentöse Be­handlung vor Einschluss in die Studien an. Bei Studienbeginn nahmen die meisten Patientinnen (92,6 %) An­alge­ti­ka ge­gen Beckenschmerzen ein, darunter 29,1 % der Patientinnen in Studie S1 und 48,4 % der Patientinnen in Studie S2, die Opi­oi­de verwendeten. Zu den am häufigsten genannten anderen Pharmakotherapien bei Endo­me­tri­ose gehörten Die­no­gest (19,4 %), orale Es­tro­gen-Gestagen-Kon­tra­zep­ti­va (15,2 %) und GnRH­-Agonisten (7,6 %). Das mediane Alter der Frauen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 26 kg/m². Ungefähr 91 % der Frauen waren Weiß, 6 % waren Schwarz und 3 % gehörten ei­ner anderen ethnischen Grup­pe an.

Reduktion der Dysmenorrhö und der nicht-menstruellen Beckenschmerzen
Die Studien S1 und S2 hatten zwei ko-primäre Endpunkte, be­ste­hend aus 2 Responderanalysen. In beiden Studien wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz von Respondern be­ob­ach­tet, definiert als eine Verringerung der Dysmenorrhö um mindestens 2,8 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert in den letzten 35 Be­handlungstagen ohne Anstieg des An­alge­ti­kaverbrauchs (Ibu­pro­fen oder Opioid), und definiert als eine Verringerung des Scores für nichtmenstruelle Beckenschmerzen um mindestens 2,1 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert in den letzten 35 Be­handlungstagen ohne Anstieg des An­alge­ti­kaverbrauchs (Ibu­pro­fen oder Opioid) (Tabelle 6).

Tabelle 6. Ergebnisse der koprimären Wirk­samkeitsuntersuchungen in Studie S1 und Studie S2 (Endo­me­tri­ose)

^a Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für Dysmenorrhö vom Ausgangswert bis zur Woche 24/Be­handlungsende um ≥ 2,8 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Be­handlungsende im Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen An­alge­ti­ka ge­gen Beckenschmerzen aufwiesen.
^b Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für NMPP vom Ausgangswert bis Woche 24/Be­handlungsende um ≥ 2,1 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Be­handlungsende im Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen An­alge­ti­ka ge­gen Beckenschmerzen aufwiesen
^c p-Wert < 0,0001 ist der Vergleich von Ryeqo mit Placebo, bereinigt um den Ausgangsschmerzwert, die Zeit seit der ersten chirurgischen Endo­me­tri­ose-Di­a­gno­se und die geografische Region.
Abkürzungen: N = Anzahl der Patientinnen, NMPP = nichtmenstruelle Beckenschmerzen, NRS = numerische Bewertungsskala (0 = kein Schmerz, 10 = stärkste vorstellbare Schmerzen)

Die Ergebnisse für die wichtigsten sekundären Wirk­samkeitsendpunkte sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.

Tabelle 7. Ergebnisse ausgewählter sekundärer Wirk­samkeitsbeurteilungen in Studie S1 und Studie S2 (Endo­me­tri­ose)

^a LS-Mittelwerte basieren auf ei­nem Modell mit gemischten Effekten, bei dem die Be­handlung, der Ausgangswert, die Visite, die geografische Region (Nordamerika, Rest der Welt), die Zeit seit der ersten chirurgischen Endo­me­tri­ose-Di­a­gno­se (< 5 Jahre, ≥ 5 Jahre) und die Interaktion zwischen Be­handlung und Visite als feste Effekte („fixed effects“) enthalten sind; die Visite wurde im Modell auch als zufälliger Effekt („random effect“) bei jeder Patientin mit aufgenommen, es wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrix angenommen.
^b Änderung ge­genüber Baseline bis Woche 24/EOT
^c in Woche 24/EOT
Abkürzungen: EOT = Be­handlungsende; LS = Least Squares; N = Anzahl der Patientinnen; NETA = Nor­ethi­ste­ron­ace­tat; NMPP = nicht-menstruelle Beckenschmerzen; NRS = numerische Bewertungsskala; SE = Standardfehler

Messungen der Knochendichte (BMD) über 104 Wochen
Die Wirkung auf die BMD wurde in Woche 12, 24, 36, 52 und 104 mit­tels DXA untersucht. Insgesamt 477 Frauen mit Uterusmyomen, die die 24-wöchigen Zulassungsstudien (Studien L1 und L2) abgeschlossen hatten, wurden in eine 28-wöchige, offene, einarmige Erweiterungsstudie (Studie L3) aufgenommen, in der alle Frauen Ryeqo erhielten. Insgesamt wurden 228 Frauen, die die Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, in eine zusätzliche 52-wöchige Studie (ran­do­mi­sier­te Absetzstudie) eingeschlossen, in der sie erneut in ran­do­mi­sier­ter Weise der Anwendung von Ryeqo oder Placebo zugewiesen wurden. Insgesamt 802 Frauen mit Endo­me­tri­ose, die die 24-wöchigen Zulassungsstudien (Studie S1 und S2) abgeschlossen hatten, wurden in die Erweiterungsstudie (Studie S3) aufgenommen, in der alle Patientinnen Ryeqo erhielten. Die Messungen der Knochendichte über 104 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8. Messungen der Knochendichte über 104 Wochen in Patientinnen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose

Abkürzungen: LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen
^a Prozentuale Veränderung ge­genüber Baseline
^b Die Mehrheit der Patientinnen, die in der ran­do­mi­sier­ten Absetzstudie der Placebogruppe zugeordnet wurden, wurde nach Wiederauftreten von starken Mens­tru­a­tionsblutungen innerhalb von ca. 2 Zyklen aktiv behandelt.

In der Ryeqo-Grup­pe betrugen die mittleren prozentualen LS-Änderungen der BMD an der Lendenwirbelsäule ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104 -0,69 % bzw. ‑0,40 %.

Über einen Zeitraum von 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo wurden bei 100 % der Endo­me­tri­ose-Patientinnen, die die Kriterien für einen Knochendichteverlust erfüllten, eine Wiederherstellung oder ein Trend zur Wiederherstellung der BMD der Lendenwirbelsäule festgestellt.

BMD-Messungen über 12 Wochen bei Frauen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose, die mit Relugolix-Mo­notherapie behandelt wurden
Bei Frauen, die in den Studien L1 und L2, S1 und S2 über 12 Wochen mit der Relugolix-Mo­notherapie behandelt wurden, sank die BMD an der Lendenwirbelsäule um -1,86 % ge­genüber dem Ausgangswert. Der Unterschied in der prozentualen Veränderung der BMD zwischen Frauen, die mit Ryeqo und Frauen, die mit ei­ner Relugolix-Mo­notherapie behandelt wurden, war in Woche 12 statistisch signifikant, was die Wirk­samkeit der Anwendung von Relugolix in Kombination mit E2/NETA (Ryeqo) zur Minderung des Knochendichteverlusts belegt.

Um den Zusammenhang der Auswirkungen von Ryeqo auf die prozentuale Veränderung der BMD über einen Be­handlungszeitraum von 52 Wochen zu verdeutlichen, wurde eine Beobachtungsstudie mit unbehandelten altersglei­chen Frauen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose durchgeführt, um die longitudinale BMD von prämenopausalen Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren zu charakterisieren (Studie des natürlichen Verlaufs). Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nur minimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu ei­ner altersglei­chen Kohorte prämenopausaler Frauen mit Uterusmyomen und Endo­me­tri­ose.

Auswirkungen auf das Endometri­um
In den klinischen Studien wurden bei Frauen, die bis zu 52 Wochen lang mit Ryeqo behandelt wurden, keine Fälle von Endometri­umhyperplasie oder Endometri­umkarzinom durch Biopsie festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ryeqo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Leiomyomen des Uterus oder Endo­me­tri­ose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Es­tra­diol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Nor­ethi­ste­ron (NET) nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner einzigen Ta­blet­te Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen im Nüchternzustand sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Es­tra­diol, Gesamt-Estron und Nor­ethi­ste­ron nach Anwendung ei­ner Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC_0-∞ = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; C_max = maximal be­ob­ach­tete Kon­zen­tra­tion; E1 = Estron; E2 = Es­tra­diol; NET = Nor­ethi­ste­ron; T_max = Zeit bis zur maximal be­ob­ach­teten Kon­zen­tra­tion; t_1/2 = Halbwertszeit
Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Es­tra­diol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für T_max, hier sind der Median und die Spanne (Mi­ni­mum, Maximum) aufgeführt. Die AUC_0–∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die C_max ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Es­tra­diol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Nor­ethi­ste­ron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Es­tra­diol, Gesamt-Estron und Nor­ethi­ste­ron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC_0-24 = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve während ei­nes Do­sis­in­ter­valls (24); C_max = maximal be­ob­ach­tete Kon­zen­tra­tion; E1 = Estron; E2 = Es­tra­diol; NET = Nor­ethi­ste­ron; T_max = Zeit bis zur maximal be­ob­ach­teten Kon­zen­tra­tion.
Hinweis: Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für T_max, hier sind der Median und die Spanne (Mi­ni­mum, Maximum) aufgeführt. Die AUC_0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die C_max ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.

Resorption

Die Resorption von Relugolix nach oraler Ver­ab­rei­chung wird hauptsächlich durch den P‑gp-Efflux-Transporter vermit­telt, für den Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von ei­ner oder mehreren anschließenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %. Nach Ver­ab­rei­chung von Ryeqo mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zum nüchternen Zustand um 38 % bzw. 55 % vermindert.

Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Kon­zen­tra­tion von unkonjugiertem Es­tra­diol langsam an, die mittlere Kon­zen­tra­tion erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme. Nach Anwendung von Ryeqo nach Einnahme ei­ner sehr fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Effekte der Mahlzeit auf die Exposition ge­genüber Es­tra­diol oder estrogenen Metaboliten be­ob­ach­tet.

Nach oraler Anwendung kommt es bei Nor­ethi­ste­ron­ace­tat zu ei­ner raschen Biotransformation zu Nor­ethi­ste­ron (NET) im Darm und in der Le­ber. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Kon­zen­tra­tio­nen erstmals 0,5 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Kon­zen­tra­tio­nen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.

Wirkungen von Nahrungsmit­teln
Die Anwendung zusammen mit ei­ner Mahlzeit verringerte die AUC und C_max von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand; die geringere Exposition ge­genüber Relugolix gilt jedoch als nicht klinisch relevant. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Nahrungsmit­teln auf die Exposition ge­genüber Es­tra­diol, estrogenen Metaboliten oder Nor­ethi­ste­ron be­ob­ach­tet.

Verteilung

Relugolix ist zu 68 % bis 71 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, mit ei­nem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron binden in ähnlichem Ausmaß an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36 % bis 37 %) und an Al­bu­min (61 %), während nur et­wa 1 – 2 % unge­bun­den sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ab­ge­lei­tete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 10³ l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Ge­we­ben verteilt. Die Verteilung von exogenem und endogenem Es­tra­diol ist ähnlich. Es­tro­gene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den geschlechtshormonspezifischen Zielor­ganen in höherer Kon­zen­tra­tion vor.

Biotransformation

In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-En­zy­me, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.

Der Metabolismus von exogenem und endogenem Es­tra­diol ist ähnlich. Der Metabolismus von Es­tra­diol findet hauptsächlich in der Le­ber und im Darm, aber auch in den Zielor­ganen, statt und beinhaltet die Bildung von weni­ger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogenen und ver­schie­de­nen Es­tro­gensul­faten und -glucuroniden. Es­tro­gene werden über die Galle ausgeschieden, hy­dro­ly­siert und wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf) und hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Es­tra­diol sind Cytochrom-P450-En­zy­me beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.

Die wichtigsten Metaboliten von Nor­ethi­ste­ron sind die Isomere von 5‑Alpha-Dihydro-Nor­ethi­ste­ron und Tetrahydro-Nor­ethi­ste­ron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.

Elimination

Nach der Resorption werden et­wa 20 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden und 80 % werden durch Metabolisierung über mehrere klei­nere Stoffwechselwege und/oder biliäre Se­kre­tion des unveränderten Wirk­stoffs ausgeschieden. Ungefähr 38 % der verabreichten Dosis werden als Metaboliten (außer Metabolit-C) im Stuhl und Urin ausgeschieden. Metabolit-C, das von der Darmmikroflora gebildet wird, ist der primäre Metabolit im Stuhl (51 %) und spiegelt darüber hinaus nicht resorbierten Wirkstoff wider.

Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Relugolix, Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis der Ryeqo-Ta­blet­te beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden. Der Steady-State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Ver­ab­rei­chung ist ungefähr 2‑fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Ver­ab­rei­chung von Relugolix unterstützt.

Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Ver­ab­rei­chung wird mit 33 % bis 47 % angegeben, obwohl bei be­glei­ten­der Anwendung mit Relugolix, ei­nem schwachen Induktor des in­tes­ti­nalen (präsystemischen) CYP3A-vermit­telten Metabolismus, eine ähnliche oder et­was geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.

Linearität/Nicht-Linearität

Relugolix ist mit ei­nem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von P‑gp im Darm zusammenhängt, was zu ei­ner Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.

Besondere Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Parameter der Einzeldosis unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass es keinen ethnischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix gibt. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition ge­genüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Es­tra­diol als auch Nor­ethi­ste­ron­ace­tat bekannte Be­stand­tei­le von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner 40‑mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1‑Fache erhöht. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner 40‑mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC_0-∞ und C_max im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5‑Fache erhöht. Leicht eingeschränkte Nierenfunktion war keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix in ei­nem populationspharmakokinetischen Modell. Obwohl bei der Be­handlung von Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht vorgegangen werden sollte (siehe Abschnitt 4.4), sind bei Patientinnen mit leicht, mit­telschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Der Effekt ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz mit oder ohne Hämodialysepflicht auf die Pharmakokinetik von Es­tra­diol, Nor­ethi­ste­ron und Relugolix, den Be­stand­tei­len von Ryeqo, wurde bei prämenopausalen Frauen nicht untersucht. In welcher Men­ge Relugolix, Es­tra­diol oder Nor­ethi­ste­ron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Dieses Arzneimit­tel darf nicht bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind keine Dosis­an­pas­sun­gen bei Patientinnen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner 40‑mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Le­berfunktion um 31 % bzw. 24 % verringert. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner 40‑mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion waren AUC_0-∞ und C_max von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Le­berfunktion um 5 % vermindert bzw. um das 1,2-Fache erhöht.

Es wurden keine präklinischen Studien zu Relugolix in Kombination mit Es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron­ace­tat durchgeführt. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe , zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei trächtigen Ka­nin­chen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in ei­nem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Men­schen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die em­bryofe­tale Entwicklung be­ob­ach­tet; allerdings interagiert Relugolix nur schwach mit den GnRH­-Re­zep­tor­en bei dieser Spezies.

In tierexperimentellen Studien zeigten Es­tra­diol oder Es­tra­diol­va­le­rat bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten be­ob­ach­tet.

Nor­ethi­ste­ron hat, wie andere Gestagene, zu ei­ner Virilisierung weiblicher Feten bei Ratten und Affen geführt. Nach Anwendung von Nor­ethi­ste­ron in hohen Dosen wurde ein em­bryole­taler Effekt be­ob­ach­tet.

Laktation

Bei lak­tie­ren­den Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Kon­zen­tra­tio­nen vorhanden, die 2 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung bis zu 10‑mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung auf nied­rige Werte abfielen. Der Großteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass dieses Arzneimit­tel möglicherweise ein Risiko für den aquatischen Bereich darstellt (siehe Abschnitt 6.6).

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Man­ni­tol (E 421)
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 572)
Hypro­mel­lo­se Typ 2910 (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tria­ce­tin (E 1518)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flasche
Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit Trockenmit­tel, verschlossen mit ei­ner induktionsversiegelten, kindergesicherten Polypropylen-Kappe, mit 28 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 84 Film­ta­blet­ten.

Blisterpackung
PVC/Al-Blisterpackung mit Trockenmit­tel, verpackt in ei­nem PET/Al/PE-Triplex-Fo­lienbeutel, mit 14 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 84 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.