Padcev™ 20 mg / 30 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Muskelinvasives Blasenkarzinom (muscle invasive bladder cancer, MIBC)

Padcev in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab als neoadjuvante Be­handlung und im Anschluss an eine radikale Zystektomie als adjuvante Be­handlung ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC), die für eine Cis­pla­tin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommen.

Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom

Padcev in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab ist angezeigt zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommen.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

Padcev ist als Mo­notherapie angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und einen Programmed Death Receptor-1- oder Programmed Death Ligand-1-In­hi­bi­tor erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Padcev soll durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Stellen Sie sicher, dass ein guter venöser Zugang vorhanden ist, bevor Sie mit der Be­handlung beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung
Tabelle 1. Empfohlene Do­sis für Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab*

* Bei Ver­ab­rei­chung am selben Tag soll Pem­bro­li­zu­mab den Patienten nach Enfortumab vedotin verabreicht werden. Weitere Informationen zur Dosierung von Pem­bro­li­zu­mab sind der Fachinformation von Pem­bro­li­zu­mab zu entnehmen.

Tabelle 2. Empfohlene Do­sis für Enfortumab vedotin als Mo­notherapie

Dosis­an­pas­sun­gen

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter [Krea­ti­nin­clearance (KrCL) > 60 – 90 ml/min], moderater (KrCL 30 – 60 ml/min) oder schwerer (KrCL 15 – < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (KrCL < 15 ml/min) wurde Enfortumab vedotin nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung [Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und beliebigem Aspartat-Amino­trans­ferase(AST)-Wert oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN] ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Enfortumab vedotin wurde nur bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater und schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht. Es wird erwartet, dass eine Le­berfunktionsstörung die systemische Exposition ge­genüber MMAE (die zytotoxische Substanz) erhöht; daher sollen die Patienten engmaschig auf unerwünschte Er­eignisse überwacht werden. Aufgrund der spärlichen Datenlage bei Patienten mit moderater und schwerer Le­berfunktionsstörung kann keine spezifische Dosis­emp­fehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom und MIBC keine relevante Anwendung von Enfortumab vedotin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Padcev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Do­sis muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hautreaktionen

Hautreaktionen werden mit Enfortumab vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome kön­nen das erste Anzeichen ei­ner schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten be­ob­ach­tet werden.

Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden mit Enfortumab vedotin berichtet. Die Inzidenzrate für Hautreaktionen war höher, wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotin als Mo­notherapie (siehe Abschnitt 4.8). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Epidermolysis acuta toxica (toxische epidermale Nekrolyse, TEN), mit töd­li­chem Ausgang sind ebenfalls bei Patienten aufgetreten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Be­handlungszyklus.

Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Be­handlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Be­handlung, wie z. B. topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von beginnenden bullösen Hautläsionen, unterbrechen Sie die Be­handlung sofort und überweisen Sie an einen Facharzt. Eine histologische Bestätigung, einschließlich der Erwägung von mehreren Biopsien, ist für die Früherkennung entscheidend, da Di­a­gno­se und Intervention die Prognose verbessern kön­nen. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad‑4- oder wiederkehrenden Grad‑3-Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei sich verschlechternden Grad‑2-Hautreaktionen, Grad‑2-Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad‑3-Hautreaktionen soll die Be­handlung unterbrochen werden bis Grad ≤ 1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Be­handlung soll in der glei­chen Do­sisstufe wieder aufgenommen oder eine Do­sisreduktion um eine Do­sisstufe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis/ILD

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Fälle von schwerer, le­bens­be­droh­li­cher oder tödlicher Pneumonitis/ILD auf. Die Inzidenzrate für Pneumonitis/ILD, einschließlich schwerer Er­eignisse, war höher, wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotin als Mo­notherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis/ILD hinweisen kön­nen, wie z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate in radiologischen Untersuchungen. Bei Er­eignissen des Gra­des ≥ 2 sollen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de verabreicht werden (z. B. eine Anfangsdosis von 1‑2 mg/kg/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent und anschließendes Ausschleichen).

Unterbrechen Sie die Be­handlung mit Padcev bei vorliegender Grad-2-Pneumonitis/-ILD und ziehen Sie eine Do­sisreduktion in Betracht. Setzen Sie Padcev bei Grad-≥ 3-Pneumonitis/-ILD dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.2).

Hyper­gly­kä­mie

Hyper­gly­kä­mie und diabetische Ke­to­azi­do­se, einschließlich tödlicher Er­eignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbe­ste­henden Diabetes mellitus auf, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Hyper­gly­kä­mie trat häufiger bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Hyper­gly­kä­mie oder ei­nem hohen Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m2) auf. Patienten mit ei­nem Ausgangs-Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Der Glu­co­sespiegel im Blut soll bei Patienten mit Diabetes mellitus oder dem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyper­gly­kä­mie vor Ver­ab­rei­chung der Do­sis und regelmäßig im Be­handlungsverlauf je nach klinischen Erfordernissen kontrolliert werden. Wenn die Glu­co­se im Blut auf > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) erhöht ist, soll Padcev pausiert werden, bis die Glu­co­se im Blut ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) beträgt, und es soll ent­sprechend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen und Infektionen durch opportunistische Erreger

Schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis oder Pneumonie (einschließlich solcher mit töd­li­chem Ausgang) und Infektionen durch opportunistische Erreger wie z.B. Pilz­in­fek­tio­nen wurden bei Patienten berichtet, die mit Padcev behandelt wurden. Die Patienten sollen während der Be­handlung sorgfältig auf das Auftreten von möglichen schwerwiegenden Infektionen und Infektionen durch opportunistische Erreger überwacht werden.

Periphere Neu­ropathie

Periphere Neu­ropathie, vorwiegend periphere sensorische Neu­ropathie, ist unter Enfortumab vedotin einschließlich Reaktionen vom Grad ≥ 3 aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit vorbe­ste­hen­der peripherer Neu­ropathie Grad ≥ 2 wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Patienten sollen auf Symptome ei­ner neuen oder sich verschlimmernden peripheren Neu­ropathie überwacht werden, da bei diesen Patienten eine Verzögerung, Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Enfortumab vedotin erforderlich sein könnte (siehe Tabelle 3). Padcev soll bei peripherer Neu­ropathie Grad ≥ 3 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Augenerkrankungen

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, vorwiegend tro­ckenes Auge, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Augenerkrankungen überwacht werden. Ziehen Sie künstliche Tränenflüs­sigkeit zur Prophylaxe des tro­ckenen Auges und eine Überweisung zur augenärztlichen Untersuchung in Betracht, wenn die okulären Symptome nicht abklingen oder sich verschlimmern.

Ex­tra­va­sat an der Infusionsstelle

Haut- und Weichteilverletzungen wurden nach der Ver­ab­rei­chung von Enfortumab vedotin be­ob­ach­tet, wenn ein Ex­tra­va­sat auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Stellen Sie einen guten venösen Zugang sicher, bevor Sie mit Padcev beginnen, und achten Sie während der Ver­ab­rei­chung auf ein mögliches Ex­tra­va­sat an der Infusionsstelle. Wenn ein Ex­tra­va­sat auftritt, stoppen Sie die Infusion und achten Sie auf Nebenwirkungen.

Embryo-fe­tale Toxizität und Empfängnisverhütung

Schwangere Frauen sollen über das mögliche Risiko für einen Fetus informiert werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Frauen im fortpflanzungsfä­hi­gen Alter soll geraten werden, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Be­handlung mit Enfortumab vedotin einen Schwangerschaftstest durchzuführen und während der Be­handlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotin behandelt werden, wird empfohlen, während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Do­sis von Padcev kein Kind zu zeugen.

Informationspaket für Patienten

Der Verschreiber muss die Risiken der Therapie mit Padcev mit dem Patienten besprechen, einschließlich der Kombinationstherapie mit Pem­bro­li­zu­mab. Mit jeder Verschreibung sollen den Patienten die Gebrauchsinformation für Patienten und die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotin durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin und Arzneimitteln, die über CYP3A4 (Substrate) metabolisiert werden, birgt kein klinisch relevantes Risiko ei­ner Induktion pharmakokinetischer Interaktionen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Enfortumab vedotin

CYP3A4-In­hi­bi­toren, -Substrate oder -Induktoren

Eine physiologisch-basierte pharmakokinetische Modellierung (PBPK) hat ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ke­to­con­azol (ei­nem kombinierten P‑Gly­ko­pro­tein[P-gp]- und starken CYP3A-In­hi­bi­tor) voraussichtlich die C_max des unkonjugierten MMAE und die Area under the curve(AUC)-Exposition in geringem Maße erhöht, wobei sich die Antikörper-Wirkstoff-Konjugat(antibody drug conjugate, ADC)-Exposition nicht ändert. Bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-In­hi­bi­toren erhalten (z. B. Bo­ce­pre­vir, Clari­thro­mycin, Co­bi­cis­tat, Indinavir, Itra­cona­zol, Nefazodon, Nelfinavir, Po­sa­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol) sollen engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten überwacht werden.

Unkonjugiertes MMAE wird voraussichtlich nicht die AUC von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Mi­da­zo­lam), verändern.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) kön­nen möglicherweise die Exposition von unkonjugiertem MMAE mit moderatem Effekt verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ein Schwangerschaftstest wird für Frauen im fortpflanzungsfä­hi­gen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Be­handlung empfohlen. Frauen im fortpflanzungsfä­hi­gen Alter sollen darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotin behandelt werden, wird empfohlen, während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Do­sis von Padcev kein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft

Padcev kann, basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen, bei Ver­ab­rei­chung an schwangere Frauen den Fetus schädigen. Studien zur Embryo-fe­talen-Entwicklung an weib­li­chen Ratten haben gezeigt, dass die in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung von Enfortumab vedotin zu ei­ner verminderten Anzahl le­bens­fä­hi­ger Feten, ei­ner re­du­zierten Wurfgröße und ver­mehrten frühen Resorptionen führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Padcev während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Enfortumab vedotin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Padcev und für mindestens 6 Monate nach der letzten Do­sis unterbrochen werden.

Fertilität

Bei Ratten führte eine wiederholte Ver­ab­rei­chung von Enfortumab vedotin zu Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. MMAE hat aneugene Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen, vor der Be­handlung Spermienproben einfrieren und lagern zu lassen. Es liegen keine Daten über die Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor.

Padcev hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab

Wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab verabreicht wird, ziehen Sie die Fachinformation für Pem­bro­li­zu­mab zurate, bevor die Be­handlung eingeleitet wird.

Muskelinvasives Blasenkarzinom

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde bei 167 Patienten untersucht, die mindestens eine Do­sis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab in ei­ner Phase-3-Studie (EV-303) erhielten (siehe Tabelle 5). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 6,3 Monaten (Bereich: 0,03 bis 19,7 Monate) ge­genüber der Kombination von Enfortumab vedotin und Pem­bro­li­zu­mab exponiert. Die mediane Expositionsdauer ge­genüber Enfortumab vedotin allein betrug 5,5 Monate (Bereich: 0,03 bis 14,1 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab waren Pruritus (47,3 %), Alopezie (34,7 %), Diarrhö (34,1 %), Ermüdung/Fatigue (32,3 %), Anämie (30,5 %), verminderter Appetit (28,1 %), Dys­geusie (28,1 %), Übelkeit (25,7 %), Ausschlag (25,1 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (24 %), ernied­rigtes Gewicht (19,8 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (19,2 %), makulo-papulöser Ausschlag (16,2 %), tro­ckene Haut (15 %), Hypothyreose (14,4 %), periphere sensorische Neu­ropathie (13,8 %), Hyperglykämie (12,6 %) und periphere Neu­ropathie (10,2 %).

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (≥ 2 %) war Diarrhö (2,4 %). Einundvierzig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen führte, war periphere sensorische Neu­ropathie (2,4 %).

Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisunterbrechung von Enfortumab vedotin führten, traten bei 44 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisunterbrechung führten, waren Diarrhö (4,2 %), Ausschlag (4,2 %), Neu­tro­pe­nie (3,6 %), Ermüdung/Fatigue (3 %), Hyperglykämie (3 %) und Pruritus (2,4 %).

Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisreduktion von Enfortumab vedotin führten, traten bei 17 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisreduktion führten, waren Ausschlag (2,4 %) und ernied­rigtes Gewicht (2,4 %).

Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde bei 564 Patienten untersucht, die mindestens eine Do­sis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab in ei­ner Phase-2-Studie (EV-103) und ei­ner Phase-3-Studie (EV-302) erhielten (siehe Tabelle 5). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 34,4 Monate) ge­genüber Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab exponiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab waren periphere sensorische Neu­ropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung/Fatigue (40,4 %), Diarrhö (39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Ausschlag (36 %), ernied­rigtes Gewicht (36 %), verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), Anämie (25,7 %), Dys­geusie (24,3 %), tro­ckene Haut (18,1 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (16,8 %), Hyperglykämie (16,7 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (15,4 %), tro­ckenes Auge (14,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neu­tro­pe­nie (10,1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhö (3 %) und Pneumonitis (2,3 %). Sechsunddreißig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neu­ropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Ausschlag (2 %).

Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisunterbrechung von Enfortumab vedotin führten, traten bei 72 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neu­ropathie (17 %), makulo-papulöser Ausschlag (6,9 %), Diarrhö (4,8 %), Ermüdung/Fatigue (3,7 %), Pneumonitis (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neu­tro­pe­nie (3,2 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).

Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisreduktion von Enfortumab vedotin führten, traten bei 42,4 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisreduktion führten, waren periphere sensorische Neu­ropathie (9,9 %), makulo-papulöser Ausschlag (6,4 %), Ermüdung/Fatigue (3,2 %), Diarrhö (2,3 %) und Neu­tro­pe­nie (2,1 %).

Enfortumab vedotin als Mo­notherapie

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin als Mo­notherapie wurde bei 793 Patienten untersucht, die mindestens eine Do­sis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in zwei Phase-1-Studien (EV-101 und EV-102), drei Phase-2-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und ei­ner Phase-3-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 5). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3 bis 55,7 Monate) ge­genüber Enfortumab vedotin exponiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung/Fatigue (46,8 %), Diarrhö (39,1 %), periphere sensorische Neu­ropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dys­geusie (30,4 %), Anämie (29,1 %), ernied­rigtes Gewicht (25,2 %), makulo-papulöser Ausschlag (23,6 %), tro­ckene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (17 %), Hyperglykämie (14,9 %), tro­ckenes Auge (12,7 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhö (2,1 %) und Hyperglykämie (2,1 %). Einundzwanzig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen der Do­sis führte, war periphere sensorische Neu­ropathie (4,8 %). Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisunterbrechung führten, traten bei 62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neu­ropathie (14,8 %), Ermüdung/Fatigue (7,4 %), makulo-papulöser Ausschlag (4 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (3,4 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (3,2 %), Anämie (3,2 %), Hyperglykämie (3,2 %), ernied­rigte Neutrophilenzahl (3 %), Diarrhö (2,8 %), Ausschlag (2,4 %) und periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie (2,1 %). Bei 38 % der Patienten war eine Do­sisreduktion aufgrund ei­ner Nebenwirkung notwendig; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu ei­ner Do­sisreduktion führten, waren periphere sensorische Neu­ropathie (10,3 %), Ermüdung/Fatigue (5,3 %), makulo-papulöser Ausschlag (4,2 %) und verminderter Appetit (2,1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie oder in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab be­ob­ach­teten oder durch die Anwendung von Enfortumab vedotin nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemor­ganklasse und darin nach Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei mit Enfortumab vedotin behandelten Patienten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Insgesamt wurden 159 Patienten auf eine Immunogenität ge­genüber Enfortumab vedotin nach Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab zur Be­handlung von MIBC getestet. Bei 3 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 156), waren insgesamt 2 (1,3 %) nach Beginn der Studie positiv.

Insgesamt wurden 490 Patienten auf eine Immunogenität ge­genüber Enfortumab vedotin nach Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab zur Be­handlung von nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom getestet. Bei 24 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 466), waren insgesamt 14 (3 %) nach Beginn der Studie positiv.

Insgesamt wurden 697 Patienten auf eine Immunogenität ge­genüber Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als Mo­notherapie getestet. Bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Beginn der Studie positiv.

Die Inzidenz der therapiebedingten Anti-Enfortumab-vedotin-Antikörperbildung war bei Beurteilung nach Ver­ab­rei­chung von Enfortumab vedotin als Mo­notherapie und in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab konsistent.

Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern ge­gen Padcev können keine Rückschlüsse auf einen möglichen Einfluss der Immunogenität auf die Wirk­samkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik gezogen werden.

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab traten bei 89 % (648) der 731 Patienten Hautreaktionen auf, und die Mehrheit dieser Hautreaktionen umfassten makulo-papulösen Ausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag und papulösen Ausschlag. Schwere (Grad 3 oder 4) Hautreaktionen traten bei 19 % (135) der Patienten auf (Grad 3: 17 %, Grad 4: 2 %). Ein tödliches Er­eignis von toxisch epidermaler Nekrolyse trat bei ei­nem Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten bezüglich ei­ner Rückbildung vorlagen (n = 496), hatten 76 % eine vollständige Rückbildung, 16 % eine par­tielle Verbesserung und 8 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 24 % der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen bei der letzten Beurteilung hatten 25 % Er­eignisse des Gra­des ≥ 2.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie traten bei 57 % (452) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten Hautreaktionen auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hautreaktionen traten bei 14 % (108) der Patienten auf und die Mehrheit dieser Reaktionen umfasste einen makulo-papulösen Ausschlag, Stomatitis, einen erythematösen Ausschlag, einen Ausschlag oder einen Me­di­ka­men­ten­aus­schlag. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2 Monate). Schwerwiegende Hautreaktionen traten bei 4,3 % (34) der Patienten auf. Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten bezüglich ei­ner Rückbildung vorlagen (n = 366), hatten 61 % eine vollständige Rückbildung, 24 % eine par­tielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 39 % der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung hatten 38 % Er­eignisse des Gra­des ≥ 2.

Pneumonitis/ILD

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab trat eine Pneumonitis/ILD bei 9,4% (69) der 731 Patienten auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 2,3 %, Grad 4: 0,4 %). Pneumonitis/ILD führte bei 2,1 % der Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Bei 3 Patienten trat ein tödliches Pneumonitis-/ILD-Er­eignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Pneumonitis/ILD jeden Gra­des betrug 4,1 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie trat eine Pneumonitis/ILD bei 3,3 % (26) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei weni­ger als 1 % der Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Pneumonitis/ILD führte bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Es traten keine Todesfälle im Zusammenhang mit Pneumonitis/ILD auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Pneumonitis/ILD jeden Gra­des betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate), die mediane Dauer für Pneumonitis/ILD betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 43,0 Monate). Von den 26 Patienten, bei denen eine Pneumonitis/ILD auftrat, kam es bei 8 (30,8 %) zu ei­ner Rückbildung der Symptome.

Hyperglykämie

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie trat eine Hyperglykämie (Glu­co­se im Blut > 13,9 mmol/l) bei 17 % (133) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Er­eignisse mit Hyperglykämie traten bei 2,5 % der Patienten auf, 7 % der Patienten entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) und bei 0,3 % der Patienten traten tödliche Er­eignisse auf, je ein Er­eignis mit Hyperglykämie und diabetischer Ke­to­azi­do­se. Die Inzidenz von Hyperglykämien des Gra­des 3 – 4 stieg durchweg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Ausgangs-HbA1c. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3 Monate). Von den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat und für die Daten bezüglich ei­ner Rückbildung vorlagen (n = 106), hatten 66 % eine vollständige Rückbildung, 19 % eine par­tielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 34 % der Patienten mit noch vorhandener Hyperglykämie bei der letzten Beurteilung hatten 64 % Er­eignisse des Gra­des ≥ 2.

Periphere Neu­ropathie

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie trat eine periphere Neu­ropathie bei 53 % (422) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 5 % der Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) periphere Neu­ropathie einschließlich sensorischer und mo­to­ri­scher Er­eignisse auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner peripheren Neu­ropathie des Gra­des ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2 Monate). Von den Patienten, bei denen eine Neu­ropathie auftrat und für die Daten bezüglich ei­ner Rückbildung vorlagen (n = 340), hatten 14 % eine vollständige Rückbildung, 46 % eine par­tielle Verbesserung und 41 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 86 % der Patienten mit noch vorhandener Neu­ropathie zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung hatten 51 % Er­eignisse des Gra­des ≥ 2.

Augenerkrankungen

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Mo­notherapie trat während der Be­handlung mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg bei 30 % der Patienten tro­ckenes Auge auf. Die Be­handlung wurde aufgrund von tro­ckenem Auge bei 1,5 % der Patienten unterbrochen und bei 0,1 % der Patienten dauerhaft abgebrochen. Nur bei 3 Patienten (0,4 %) trat ein schwe­res tro­ckenes Auge (Grad 3) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des tro­ckenen Auges betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde bei 202 Patienten < 65 Jahren und 529 Patienten ≥ 65 Jahren untersucht. Generell war die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren, insbesondere bei schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen (58,8 % bzw. 40,1 %) und Er­eignissen des Gra­des ≥ 3 (79,8 % bzw. 65,3 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impf­stoffe und biomedi zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: http://www.pei.de anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosis mit Enfortumab vedotin. Im Falle ei­ner Überdosis soll der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden und gegebenenfalls eine unterstützende Be­handlung unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und 2,6 Tagen (MMAE) durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff- Konjugate, ATC-Code: L01FX13

Wirkmechanismus
Enfortumab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC), das auf Nectin-4 abzielt, ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche von Urothelkarzinomzellen befindet. Es be­steht aus ei­nem vollständig hu­manen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Pro­te­ase-spaltbaren Maleimidocaproyl-Va­lin-Citrullin-Linker mit der Mikrotubuli-hemmenden Substanz MMAE konjugiert ist. Nicht-klinische Daten deuten darauf hin, dass die antineoplastische Aktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zel­len, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Kom­plexes und der Freisetzung von MMAE durch proteolytische Spaltung, zurückzuführen ist. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und führt in der Folge zum Zellzyklus-Stillstand, zur Apoptose sowie zum immunogenen Zelltod. MMAE, das von Enfortumab-vedotin-Zielzellen freigesetzt wird, kann in nahegelegene, schwach Nectin-4-exprimierende Zel­len diffundieren, was zu ei­nem zytotoxischen Zelltod führt. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1-In­hi­bi­toren führt zu ei­ner verbesserten Antitumoraktivität, was durch die komplementären Mechanismen der MMAE-induzierten Zytotoxizität und Induktion des immunogenen Zelltods sowie der Hochregulierung der Immunfunktion durch PD-1-Inhibition zu erklären ist.

Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Ausweislich der EKG-Daten aus ei­ner Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom zeigte Enfortumab vedotin in der empfohlenen Do­sis von 1,25 mg/kg kei­nerlei klinisch relevante Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom, die für Cis­pla­tin nicht infrage kommen

EV-303 (KEYNOTE-905)

Die Wirk­samkeit von Padcev in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab als neoadjuvante Be­handlung und im Anschluss an eine radikale Zystektomie (radical cystectomy, RC) als adjuvante Be­handlung wurde in der Studie EV-303 (KEYNOTE-905) untersucht, ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase 3, multizentrischen Studie, die Patienten einschloss, die neoadjuvant und adjuvant Enfortumab vedotin mit Pem­bro­li­zu­mab ge­genüber ei­ner RC und pelvinen Lymphknotendissektion (pelvic lymph node dissection, PLND) erhalten hatten. Die Haupteinschlusskriterien waren ein zuvor unbehandeltes MIBC (cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0) bei Patienten, die für eine Cis­pla­tin-basierte Chemotherapie nicht geeignet waren oder diese ablehnten und die für eine RC und PLND unabhängig vom PD-L1-Status geeignet waren. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb von 2 Jahren vor der Be­handlung benötigten, oder ei­ner Er­krankung, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren ungeeignet.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder neoadjuvant und adjuvant Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab, neoadjuvant und adjuvant Pem­bro­li­zu­mab als Mo­notherapie oder RC und PLND allein. Die Hypothesenprüfung wurde aktualisiert, um den Vergleich des Arms mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab ge­genüber dem Arm mit RC und PLND allein für das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) zu priorisieren. Daher wurde die Ran­do­mi­sie­rung des Arms mit Pem­bro­li­zu­mab-Mo­notherapie vorzeitig abgebrochen. Die Bewertung der Wirk­samkeit basierte auf dem Vergleich zwischen den folgenden Be­handlungsarmen:

• Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab (n = 170): Neoadjuvant Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tag 1 und Tag 8 und neoadjuvant Pem­bro­li­zu­mab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus (21-tägig) für 3 Zyklen. Im Anschluss an die RC und PLND adjuvant Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg über 30 Minuten an Tag 1 und Tag 8 jedes 3-wöchigen Zyklus (21-tägig) für 6 Zyklen und adjuvant Pem­bro­li­zu­mab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus (21-tägig) für 14 Zyklen.

• RC und PLND allein (n = 174).

Die Be­handlung wurde bis zum Abschluss der Be­handlung, bis zur Progression der Er­krankung, die eine RC und eine PLND ausschließt, bis zur Nichtdurchführung oder Ablehnung ei­ner RC und PLND, bis zum Re­zi­div der Er­krankung in der adjuvanten Phase oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Beginn der Studie, innerhalb von 5 Wochen vor der RC und PLND und 6 Wochen nach der Operation. Im Anschluss an die RC und PLND wurde die Beurteilung des Tumorstatus bis zu 2 Jahre lang alle 12 Wochen und danach alle 24 Wochen durchgeführt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumorstatus (T2N0 gegenüber T3/T4aN0 gegenüber T1-T4aN1), nach Cis­pla­tin-Eignung (Cis­pla­tin-ungeeignet ge­genüber Cis­pla­tin-geeignet, jedoch abgelehnt) und nach geografischer Region (Vereinigte Staaten von Amerika ge­genüber Europäischer Union ge­genüber dem Rest der Welt) stratifiziert.

Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 46 bis 87 Jahre), 78 % waren männlich und 78 % waren weiß. Die Patienten hatten zu Beginn der Studie einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0–1 (86 %) oder 2 (14 %). Siebenundvierzig Prozent hatten einen CPS von ≥ 10 und 52 % einen CPS von < 10. Achtzehn Prozent hatten T2N0, 77 % T3/T4aN0 und 5 % T1-T4aN1. Bei 41% der Patienten betrug die Krea­tinin-Clearance zu Beginn der Studie je­weils ≥ 60 ml/min, bei 59 % je­weils < 60 ml/min, aber ≥ 30 ml/min und bei 0,3 % je­weils < 30 ml/min. Einundneunzig Prozent der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom, 4 % hatten ein Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung, 3 % hatten ein Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung und 2 % hatten ein Urothelkarzinom mit anderen histologischen Varianten.

In der Gesamtpopulation unterzogen sich 149 (88 %) der Patienten des Arms mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab und 156 (90 %) der Patienten des Arms mit RC und PLND allein der RC und PLND. Von den mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patienten begannen 100 Patienten die adjuvante Be­handlung und 43 Patienten schlossen alle geplanten Zyklen ab.

Der Messwert für das primäre Wirk­samkeitsergebnis war das EFS gemäß Beurteilung durch verblindete unabhängige zen­tra­le Bewertung (blinded independent central review, BICR). Die Messwerte für die sekundären Wirk­samkeitsergebnisse waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Rate des pathologischen Komplettansprechens (pathological complete response, pCR) gemäß Beurteilung durch verblindete unabhängige pathologische Bewertung (BIPR).

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des EFS, OS und pCR bei Patienten, die neoadjuvant und adjuvant mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden im Vergleich zu RC und PLND allein. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,6 bis 53,7 Monate).
Tabelle 6, Abbildungen 1 und 2 fassen die Wirk­samkeitsergebnisse für EV-303 zusammen.

Tabelle 6. Wirk­samkeitsergebnisse in EV-303

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens, EV-303

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-303

Nicht vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Die Wirk­samkeit von Padcev in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde in der Studie EV-302 (KEYNOTE-A39) untersucht, ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-3-Studie, die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvor nicht mit ei­ner systemischen Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Er­krankung behandelt wurden. Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, sowie Patienten, die nach ei­ner Zystektomie eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, wurden in die Studie aufgenommen, wenn das Re­zi­div > 12 Monate vor dem Abschluss der Therapie auftrat. Patienten wurden als Cis­pla­tin-ungeeignet eingestuft, wenn sie mindestens ei­nes der folgenden Kriterien erfüllten: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 59 ml/min, ECOG Performance-Status von ≥ 2, Gehörverlust Grad ≥ 2 oder Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA) Klasse III.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab (Arm A) oder Gem­ci­ta­bin und eine platinhaltige Chemotherapie (Cis­pla­tin oder Car­bo­pla­tin) (Arm B). Die Patienten in Arm A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 ei­nes 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pem­bro­li­zu­mab 200 mg an Tag 1 ei­nes 21‑tägigen Zyklus ca. 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Patienten in Arm B erhielten Gem­ci­ta­bin 1.000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 ei­nes 21-tägigen Zyklus mit Cis­pla­tin 70 mg/m² oder Car­bo­pla­tin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min ent­sprechend lokaler Richtlinien) an Tag 1 ei­nes 21‑tägigen Zyklus. Die Be­handlung wurde bis zum Fortschreiten der Er­krankung, zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder dem Abschluss der Höchstzahl an Be­handlungszyklen (Chemotherapie: 6 Zyklen, Pem­bro­li­zu­mab: 35 Zyklen, Enfortumab vedotin: keine Höchstzahl festgelegt) fortgesetzt.

Patienten, die randomisiert dem Arm mit Gem­ci­ta­bin und platinhaltiger Chemotherapie zugewiesen wurden, konnten eine Erhaltungsimmuntherapie erhalten (z. B. Avelumab). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert nach Cis­pla­tin-Eignung (geeignet vs. ungeeignet), PD-L1-Expression (CPS ≥ 10 vs. CPS < 10) und dem Vorhandensein von Le­bermetastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden). Die PD-L1-Expression basierte auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder mo­to­ri­sche Neu­ropathie ≥ Grad 2, einen un­kon­trol­lier­ten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit be­glei­ten­den Diabetes-Symptomen, eine Autoimmunerkrankung oder eine Er­krankung, die Immunsuppression erforderte, oder Pneumonitis oder andere Formen von interstitieller Lungenerkrankung hatten.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91 Jahre), 77 % waren männlich, und die meisten Patienten waren weiß (67 %) oder asi­atisch (22 %). Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG Performance-Status von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). Siebenundvierzig Prozent der Patienten hatten einen dokumentierten Ausgangs-HbA1c von < 5,7 %. Zu Beginn der Studie hatten 95 % der Patienten ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % der Patienten ein nicht resezierbares Urothelkarzinom. Zweiundsiebzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Le­bermetastasen. Fünfundachtzig Prozent der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom (UC), 6 % eine gemischte plat­ten­e­pi­the­li­ale UC-Differenzierung und 2 % eine gemischte UC-Differenzierung andere histologische Varianten. Sechsundvierzig Prozent der Patienten waren Cis­pla­tin-ungeeignet, und 54 % waren zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung Cis­pla­tin-geeignet. Von den 877 getesteten Patienten, deren Ge­we­be auf PD-L1-Expression untersuchbar war, hatten 58 % Tumore, die PD-L1 mit ei­nem CPS von ≥ 10 exprimierten und 42 % Tumore, die PD-L1 mit ei­nem CPS < 10 exprimierten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).

Die Messwerte für die primären Wirk­samkeitsergebnisse waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) gemäß Beurteilung durch verblindete unabhängige zen­tra­le Bewertung (blinded independent central review, BICR) auf Ba­sis von RECIST v1.1. Der Messwert für die sekundären Wirk­samkeitsergebnisse war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) gemäß Beurteilung durch BICR auf Ba­sis von RECIST v1.1.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS, des PFS und der ORR bei Patienten, die randomisiert mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden im Vergleich zu Gem­ci­ta­bin und platinhaltiger Chemotherapie.

Tabelle 7, Abbildungen 3 und 4 fassen die Wirk­samkeitsergebnisse für EV-302 zusammen.

Tabelle 7. Wirk­samkeitsergebnisse in EV-302

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-302

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens, EV-302

Enfortumab vedotin als Mo­notherapie

Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-301

Die Wirk­samkeit von Padcev als Mo­notherapie wurde in der Studie EV-301 untersucht, ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-3-Studie, die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvor mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie und ei­nem Programmed Death Receptor-1(PD-1)- oder Programmed Death Ligand-1(PD-L1)-In­hi­bi­tor behandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Sekundäre Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) ein [PFS und ORR wurden durch die Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST v1.1 bewertet]. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 ei­nes 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien nach Ermessen des Prüfarztes: Do­ce­ta­xel 75 mg/m² (38 %), Pa­cli­ta­xel 175 mg/m² (36 %) oder Vin­flu­nin 320 mg/m² (25 %) an Tag 1 ei­nes 21-tägigen Zyklus.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder mo­to­ri­sche Neu­ropathie ≥ Grad 2, eine Infektion mit dem hu­manen Immundefizienzvirus (HIV 1 oder 2) in der Vorgeschichte, eine aktive He­pa­ti­tis B oder C oder einen un­kon­trol­lier­ten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit be­glei­ten­den Diabetes-Symptomen, hatten.

Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich, und die meisten Patienten waren weiß (52 %) oder asi­atisch (33 %). Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG Perfomance-Status von 0 (40 %) oder 1 (60 %). Fünfundneunzig Prozent (95 %) der Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung und 5 % eine lokal fortgeschrittene Er­krankung. Achtzig Prozent der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Le­bermetastasen. Sechsundsiebzig Prozent der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC), 14 % einen gemischten Zelltyp und et­wa 10 % hatten andere histologische Varianten. Insgesamt 76 (13 %) Patienten hatten ≥ 3 Linien ei­ner vorherigen systemischen Therapie erhalten. Zweiundfünfzig Prozent (314) der Patienten hatten einen vorherigen PD-1-In­hi­bi­tor, 47 % (284) hatten einen vorherigen PD-L1-In­hi­bi­tor und wei­te­re 1 % (9) der Patienten hatten sowohl PD-1- als auch PD-L1-In­hi­bi­toren erhalten. Nur 18 % (111) der Patienten hatten ein Ansprechen auf eine vorherige Therapie mit ei­nem PD-1- oder PD-L1-In­hi­bi­tor. Dreiundsechzig Prozent (383) der Patienten hatten zuvor eine Cis­pla­tin-basierte Therapie erhalten, 26 % (159) hatten zuvor eine Car­bo­pla­tin-basierte Therapie erhalten und wei­te­re 11 % (65) hatten sowohl eine Cis­pla­tin- als auch eine Car­bo­pla­tin-basierte Therapie erhalten.

Tabelle 8 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse für die Studie EV-301, nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten (95-%-KI: 10,6 bis 11,6), zusammen.

Abbildung 5. Kaplan Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-301

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Enfortumab vedotin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Urothelkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Verteilung

Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach Ver­ab­rei­chung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin. In vitro reichte die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne von 68 % bis 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE stark proteinge­bun­dene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-gp ist.

Biotransformation

Ein klei­ner Teil des aus Enfortumab vedotin freigesetzten unkonjugierten MMAE wird metabolisiert. In vitro-Daten weisen darauf hin, dass der Metabolismus von unkonjugiertem MMAE haupt­säch­lich mittels Oxidation durch CYP3A4 erfolgt.

Elimination

Die mittlere Clearance von ADC bzw. unkonjugiertem MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit ei­ner Halbwertszeit von 3,6 Tagen.
Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate aus Enfortumab vedotin begrenzt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit ei­ner Halbwertszeit von 2,6 Tagen.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von unkonjugiertem MMAE erfolgt haupt­säch­lich mit den Fäzes und zu ei­nem geringeren An­teil mit dem Urin. Nach ei­ner Einzeldosis ei­nes anderen ADC, das unkonjugiertes MMAE enthielt, wurden über einen Zeitraum von 1 Woche ca. 24 % des insgesamt verabreichten unkonjugierten MMAE in Fäzes und Urin als unverändertes unkonjugiertes MMAE wiedergefunden. Der Großteil des wiedergefundenen unkonjugierten MMAE wurde mit den Fäzes ausgeschieden (72 %). Ein ähnliches Ausscheidungsprofil wird für unkonjugiertes MMAE nach Ver­ab­rei­chung von Enfortumab vedotin erwartet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre; 60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.

Ethnische Herkunft und Geschlecht

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse haben ethnische Herkunft [69 % (519/748) Weiß, 21 % (158/748) Asiatisch, 1 % (10/748) Schwarz und 8 % (61/748) Andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Ver­ab­rei­chung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Patienten mit leichter (KrCL > 60 – 90 ml/min), moderater (KrCL 30 – 60 ml/min) und schwerer (KrCL 15 – < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugiertem MMAE bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (KrCL < 15 ml/min) wurde Enfortumab vedotin nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung

Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom wurden keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition und ein 37%iger und 16%iger Anstieg der mittleren Kon­zen­tra­tion des unkonjugierten MMAE bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion be­ob­ach­tet. Enfortumab vedotin wurde nur bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater Le­berfunktionsstörung (n = 5) oder schwerer Le­berfunktionsstörung (n = 1) untersucht. Die Auswirkungen ei­ner moderaten oder schweren Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder ei­ner Le­ber­trans­plan­tation auf die Pharmakokinetik von ADC oder unkonjugiertem MMAE sind nicht bekannt.

Phy­sio­logisch-basierte pharmakokinetische Modellierungsvorhersagen

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ke­to­con­azol (ei­nem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-In­hi­bi­tor) wird voraussichtlich die C_max des unkonjugierten MMAE und die AUC-Exposition in geringem Maße erhöhen, wobei sich die ADC-Exposition nicht ändert.

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifam­pi­cin (ei­nem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich die C_max des unkonjugierten MMAE und die AUC-Exposition mit moderatem Effekt senken, ohne dass sich die ADC-Exposition ändert. Die volle Auswirkung von Rifam­pi­cin auf die C_max des unkonjugierten MMAE wird im PBPK-Modell möglicherweise unterschätzt.

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin wird die Exposition ge­genüber Mi­da­zo­lam (ein empfindliches CYP3A-Substrat) voraussichtlich nicht beeinflussen. In vitro-Studien mit menschlichen Le­bermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5, nicht aber andere CYP450-Isoformen hemmt. Unkonjugiertes MMAE induzierte keine wichtigen CYP450-En­zy­me in menschlichen Hepatozyten.

In vitro-Studien

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat und kein In­hi­bi­tor des Efflux-Transporters P-gp ist. In vitro-Studien ergaben, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat für das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), das Multidrug-Resistenz-assoziierte Pro­te­in 2 (MRP2), das or­ganische Anionen transportierende Poly­pep­tid 1B1 oder 1B3 (OATP1B1 oder OATP1B3), den or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter 2 (or­ganic cation transporter 2, OCT2) oder den or­ganischen Anionentransporter 1 oder 3 (OAT1 oder OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE zeigte keine Inhibition der Gallensalzexportpumpe (bile salt export pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 oder OATP1B3 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Genotoxizitätsstudien zeigten, dass MMAE kein erkennbares genotoxisches Potenzial in ei­nem Rückmutationstest in Bak­te­rien (Ames-Test) oder in ei­nem L5178Y TK+/- Maus-Lymphom-Mutationsassay hatte. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-hemmenden Sub­stan­zen vereinbar ist.

Hautläsionen wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (4-wöchig und 13-wöchig) und an Affen (4-wöchig) festgestellt. Die Haut­ver­änderungen waren am Ende ei­ner 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.

Die in den klinischen Studien berichtete Hyper­gly­kä­mie war sowohl in den Toxizitätsstudien an Ratten als auch an Affen nicht vorhanden und es gab keine histopathologischen Befunde in der Bauchspeicheldrüse der beiden Spezies.

Fetale Toxizität (re­du­zierte Wurfgröße oder vollständiger Wurfverlust) wurde festgestellt; die Abnahme der Wurfgröße spiegelte sich in ei­ner Zunahme von frühen Resorptionen wider. Das mittlere fe­tale Körpergewicht der überle­ben­den Feten in der Do­sisstufe 2 mg/kg war im Vergleich zur Kontrolle re­du­ziert.

Enfortumab-vedotin-assoziierte fe­tale Skelettvariationen wurden als Entwicklungsverzögerungen angesehen. Eine Do­sis von 2 mg/kg (eine et­wa ähnliche Exposition wie bei der empfohlenen Do­sis beim Men­schen) hatte mütterliche Toxizität, em­bryo-fe­tale Letalität sowie strukturelle Fehlbildungen, die Gas­tro­schi­sis, Malrotation des Hinterlaufs, Fehlen des Vorderfußes, Malposition innerer Organe und fusionierten Halswirbelbogen umfassten, zur Folge. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, fusionierte, unvollständig verknöcherte und fehlgeformte Sternebrae, fehlgeformter Halswirbelbogen und einseitige Verknöcherung der Brustwirbelkörper) sowie ein verringertes fe­tales Körpergewicht be­ob­ach­tet.

Hodentoxizität, die nur bei Ratten be­ob­ach­tet wurde, war am Ende ei­ner 24-wöchigen Erholungsphase teil­weise revertiert.

Es wurden keine dedizierten präklinischen Sicherheitsstudien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab durchgeführt.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Poly­sor­bat 20

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

4 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung in der Durchstechflasche

Aus mikrobiologischer Sicht soll die Lö­sung nach der Rekonstitution aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Wenn die rekonstituierten Durch­stech­fla­schen nicht sofort verwendet werden, liegen die Dauer und Bedingungen ihrer Aufbewahrung bis zur Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und betragen regulär nicht länger als 24 Stunden unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C. Nicht einfrieren.

Ver­dün­nte Dosierlösung im Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischer Sicht soll die Lö­sung nach der Verdünnung im Infusionsbeutel dem Patienten sofort verabreicht werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der ver­dünnten Lö­sung bis zur Anwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und betragen regulär nicht länger als 16 Stunden unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C, einschließlich der Infusionszeit. Nicht einfrieren.

Unge­öff­nete Durch­stech­fla­schen

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).
Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Padcev 20 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in der Durchstechflasche
10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit grauem Brombu­tyl-Gum­mistopfen, 20-mm-Alu­mi­ni­umdichtung mit grü­nem Ring und grü­nem Schnappdeckel. Jede Schachtel enthält 1 Durchstechflasche.

Padcev 30 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in der Durchstechflasche

10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit grauem Brombu­tyl-Gum­mistopfen, 20-mm-Alu­mi­ni­umdichtung mit silbernem Ring und gel­bem Schnappdeckel. Jede Schachtel enthält 1 Durchstechflasche.

Hinweise zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche

1. Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Beseitigung von antineoplastischen Arzneimitteln.
2. Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik für die Rekonstitution und Zu­be­reitung von Dosierlösungen.
3. Berechnen Sie die empfohlene Do­sis basierend auf dem Gewicht des Patienten, um die Anzahl und Stär­ke (20 mg oder 30 mg) der benötigten Durch­stech­fla­schen zu bestimmen.
4. Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie den Fluss des ste­rilen Was­sers für In­jek­tions­zwecke möglichst an den Wänden der Durchstechflasche entlang und nicht direkt auf das lyo­phi­li­sierte Pul­ver:

1. 20-mg-Durchstechflasche: Geben Sie 2,3 ml ste­ri­les Was­ser für In­jek­tions­zwecke hinzu, um 10 mg/ml Enfortumab vedotin zu erhalten.

2. 30-mg-Durchstechflasche: Geben Sie 3,3 ml ste­ri­les Was­ser für In­jek­tions­zwecke hinzu, um 10 mg/ml Enfortumab vedotin zu erhalten.

5. Jede Durchstechflasche langsam schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Lassen Sie die rekonstituierte(n) Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang stehen, bis die Blasen verschwunden sind. Die Durchstechflasche nicht schüt­teln. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
6. Untersuchen Sie die Lö­sung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lö­sung soll klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwerfen Sie alle Durch­stech­fla­schen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

Verdünnung im Infusionsbeutel

7. Entnehmen Sie die berechnete Do­sismenge der rekonstituierten Lö­sung aus der/den Durchstechflasche(n) und füllen Sie sie in einen Infusionsbeutel um.
8. Verdünnen Sie Enfortumab vedotin mit ei­ner der folgenden In­jektionslösungen: Dex­tro­se 50 mg/ml (5 %), Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) oder Ringer-Laktat. Die Größe des Infusionsbeutels soll so bemessen sein, dass genügend Lö­sungs­mit­tel vorhanden ist, um eine Endkon­zentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml Enfortumab vedotin zu erreichen.

Die ver­dünnte Dosierlösung von Enfortumab vedotin ist kompatibel mit i.v. Infusionsbeuteln aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), Ethylvi­nyl­ace­tat oder Poly­olefin wie z. B. Polypropylen (PP), mit i.v. Infusionsflaschen aus Poly­ethy­len (PE) oder Gly­kol-mo­di­fi­ziertem Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat und mit Infusionssets be­ste­hend aus PVC mit entweder Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM) als Weichmacher oder PE und mit Filtermembranen (Porengröße: 0,2 – 1,2 μm) aus Polyethersul­fon, Polyvi­nylidendiflu­orid oder Cel­lu­lo­semischestern.

9. Mischen Sie die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Umschwenken. Schütteln Sie den Beutel nicht. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
10. Unterziehen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung ei­ner Sichtprüfung auf Partikel oder Verfärbungen. Die rekonstituierte Lö­sung soll klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen zu beobachten sind.
11. Verwerfen Sie alle nicht verwendeten Reste in der Einzeldosis-Durchstechflasche.

Ver­ab­rei­chung

12. Ve­rabreichen Sie die Infusion über 30 Minuten durch eine in­tra­ve­nöse Leitung. Nicht als in­tra­ve­nöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreichen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit geschlossenen Transfersystemen für die rekonstituierte Lö­sung, die aus Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol-Co­po­ly­mer (ABS), Acryl, Ak­tiv­koh­le, Ethylen-Pro­pylen-Dien-Mo­no­mer, Meth­acry­lat-ABS, Polycar­bo­nat, Poly­iso­pren, Poly­oxyme­thylen, PP, Si­li­kon, Edelstahl oder ther­mo­plastischem Elas­to­mer be­stehen, be­ob­ach­tet.

13. Ve­rabreichen Sie nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.
14. Es wird empfohlen, während der Ver­ab­rei­chung Inline-Filter oder Spritzenfilter (Porengröße: 0,2 – 1,2 µm, empfohlene Materialien: Polyethersul­fon, Polyvi­nylidendiflu­orid, Cel­lu­lo­semischester) zu verwenden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.