XELJANZ® 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Tofacitinib ist indiziert zur Be­handlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (Rheumafak­tor-positive [RF+] oder -negative [RF-] Poly­ar­thri­tis und erweiterte Oligoarthritis) und der juvenilen Psoriasis-Ar­thri­tis (PsA) bei Patienten ab ei­nem Alter von 2 Jahren, die auf eine vorangegangene krankheitsmo­di­fizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend angesprochen haben.

Tofacitinib kann in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) an­ge­wendet werden oder als Mo­notherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Fortsetzung der Be­handlung mit MTX ungeeignet ist.

Die Be­handlung sollte von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Krankheiten verfügen, für die Tofacitinib indiziert ist.

Dosierung

Tofacitinib kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) an­ge­wendet werden.

Die empfohlene Dosis bei Patienten ab ei­nem Alter von 2 Jahren basiert auf den folgenden Gewichtskategorien:

Tabelle 1: Tofacitinib-Dosis bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und juveniler PsA ab ei­nem Alter von zwei Jahren

Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 40 kg, die mit Tofacitinib 5 ml Lösung zum Einnehmen zweimal täglich behandelt werden, können auf Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich umgestellt werden. Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg können nicht von der Tofacitinib Lösung zum Einnehmen umgestellt werden.

Dosis­an­pas­sung

Eine Dosis­an­pas­sung ist bei gleichzeitiger Anwendung mit MTX nicht erforderlich.

Unterbrechen und Absetzen der Be­handlung

Verfügbare Daten lassen darauf schließen, dass eine klinische Verbesserung innerhalb von 18 Wochen nach der Einleitung der Be­handlung mit Tofacitinib eintritt. Eine Fortsetzung der Be­handlung bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums zu kei­ner klinischen Verbesserung kommt, sollte sorgfältig überdacht werden.

Falls es bei ei­nem Patienten zu ei­ner schwerwiegenden Infektion kommt, ist die Be­handlung mit Tofacitinib zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei dosisbezogenen anormalen Laborbefunden wie Lymphopenie, Neu­tro­pe­nie und Anämie kann eine Dosisunterbrechung erforderlich sein. Entsprechend den Angaben in den nachfolgenden Tabellen 2, 3 und 4 richten sich die Empfehlungen für eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Be­handlung nach dem Schweregrad der Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) unter 750 Zel­len/mm³ sollte keine Be­handlung eingeleitet werden.

Tabelle 2: Niedrige absolute Lym­pho­zy­tenzahl

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zel­len/mm³ sollte keine Be­handlung eingeleitet werden.

Tabelle 3: Niedrige absolute Neutrophilenzahl

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Hämoglobinwert unter 10 g/dl sollte keine Be­handlung eingeleitet werden.

Tabelle 4: Niedriger Hämoglobinwert

Wechselwirkungen

Die tägliche Tofacitinib-Gesamtdosis sollte bei Patienten, die 5 mg Film­ta­blet­ten oder eine äquivalente Dosis basierend auf dem Körpergewicht zweimal täglich und starke In­hi­bi­toren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (z. B. Ke­to­con­azol) oder gleichzeitig mindestens ein Arzneimit­tel erhalten, das zu ei­ner mit­telstarken Hemmung von CYP3A4 und zu ei­ner starken Hemmung von CYP2C19 führt (z. B. Flu­cona­zol), auf 5 mg Film­ta­blet­ten einmal täglich oder eine äquivalente Dosis basierend auf dem Körpergewicht einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tofacitinib Lösung zum Einnehmen bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Tabelle 5: Dosis­an­pas­sung bei eingeschränkter Le­berfunktion

Eingeschränkte Nierenfunktion

Tabelle 6: Dosis­an­pas­sung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kinder (unter ei­nem Alter von 2 Jahren)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tofacitinib bei Kindern unter ei­nem Alter von 2 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen sollte unter Verwendung des Einpress-Flaschenadapters und der Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen, die der Packung beiliegen, an­ge­wendet werden.

Tofacitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Aktive Tu­berkulose (TB), schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis oder opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

• Schwere Le­berfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Kombination mit anderen Therapien

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Biologika, wie TNF-Antagonisten, Interleukin(IL)-1R-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten, monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern, IL‑17-Antagonisten, IL‑12/IL‑23-Antagonisten, Integrin-Antikörpern, selek­ti­ven Co-Stimulations-Modulatoren und starken Immunsuppressiva wie Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin, Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit ei­ner verstärkten Immunsuppression und ei­nes erhöhten Infektionsrisikos zu vermeiden.

In klinischen RA-Studien traten bei der Kombination von Tofacitinib mit MTX Nebenwirkungen häufiger auf als bei der Mo­notherapie mit Tofacitinib.

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Phosphodiesterase-4-Hem­mern wurde in klinischen Tofacitinib-Studien nicht untersucht.

Venöse thromboembolische Er­eignisse (VTE)

Schwerwiegende VTE-Er­eignisse, einschließlich Lungenembolien (LE), einige davon mit tödlichem Verlauf, ze­re­brale Sinusvenenthrombosen (CVST) und tiefe Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die Tofacitinib einnahmen (sehen Sie Tabelle 7 in Abschnitt 4.8) . In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde ein dosis­abhängig erhöhtes VTE-Risiko unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In ei­ner exploratorischen Post-hoc-Analyse im Rahmen dieser Studie bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofak­toren wurden nachfolgende VTE häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patienten be­ob­ach­tet, die nach 12-monatiger Be­handlung D-Dimer-Werte vom 2‑Fachen des oberen Normal-Grenzwerts oder mehr (≥ 2× ULN, upper limit of normal) aufwiesen, als bei Patienten, die D-Dimer-Werte < 2× ULN hatten. Bei mit TNF-In­hi­bi­toren behandelten Patienten wurde dies nicht festgestellt. Die Interpretation des Ergebnisses ist durch die geringe Anzahl an VTE-Er­eignissen und die begrenzte Verfügbarkeit von D‑Dimer-Test­er­geb­nissen (Untersuchung nur bei Studienbeginn sowie in Monat 12 und am Ende der Studie) eingeschränkt. Bei Patienten ohne VTE während der Studie waren die mittleren D-Dimer-Werte in allen Be­handlungsarmen in Monat 12 signifikant nied­ri­ger als bei Studienbeginn. D-Dimer-Werte ≥ 2× ULN in Monat 12 wurden jedoch bei et­wa 30 % der Patienten ohne nachfolgende VTE-Er­eignisse be­ob­ach­tet, was als eingeschränkte Spezifität der D‑Dimer-Untersuchung in der Studie zu werten ist.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofak­toren oder Risikofak­toren für Malignome (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse [einschließlich Myo­kard­infarkt]“ und „Malignome und lymphoproliferative Er­krankungen“) sollte Tofacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen VTE-Risikofak­toren als solche für MACE oder Malignome sollte Tofacitinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. VTE-Risikofak­toren, die keine Risikofak­toren für MACE bzw. Malignome sind, umfassen: frühere VTE, Patienten, die sich ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Anwendung von kombinierten hormonellen Kon­tra­zep­ti­va oder ei­ner Hormonersatztherapie, Vorliegen ei­ner erblichen Ge­rinnungsstörung. Während der Be­handlung mit Tofacitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.

Bei RA-Patienten mit bekannten VTE-Risikofak­toren sollte eine Untersuchung der D-Dimer-Werte nach et­wa 12 Monaten Be­handlung in Betracht gezogen werden. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests ≥ 2× ULN beträgt, ist zu bestätigen, dass der klinische Nutzen die Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung über die Fortsetzung der Be­handlung mit Tofacitinib getroffen wird.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patienten mit VTE-Verdacht ist Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet oder Dosierung abzusetzen.

Retinale Ve­nen­throm­bo­se

Retinale Ve­nen­throm­bo­se (RVT) wurde bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende Infektionen

Schwerwiegende und bisweilen tödliche Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiv-fungaler, viraler oder anderer opportunistischer Krankheitserreger wurden bei Patienten berichtet, die Tofacitinib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für opportunistische Infektionen ist in asi­atischen Regionen höher (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de einnehmen, können anfällig für Infektionen sein.

Eine Tofacitinib-Therapie sollte nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter Infektionen, eingeleitet werden.

Risiken und Nutzen der Be­handlung sind vor der Be­handlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten

• mit wiederkehrenden Infektionen,

• mit ei­ner schwerwiegenden oder ei­ner opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte,

• die in Gegenden mit endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben,

• mit Grund­erkrankungen, die sie für Infektionen anfällig machen.

Die Patienten sind während und nach der Be­handlung mit Tofacitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen ei­ner Infektion zu überwachen. Die Be­handlung ist zu unterbrechen, wenn es bei ei­nem Patienten zu ei­ner schwerwiegenden Infektion, ei­ner opportunistischen Infektion oder zu ei­ner Sepsis kommt. Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Tofacitinib eine Neuinfektion auftritt, müssen umgehend vollständigen dia­gnos­tisch­en Tests unterzogen werden, die für immun­geschwächte Patienten geeignet sind. Außerdem ist eine ange­mes­sene antimikrobielle Therapie einzuleiten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsrate vorliegt, ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte eine Be­handlung mit Tofacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn es keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Infektionsrisiko steigt möglicherweise mit dem Schweregrad ei­ner Lymphopenie. Daher sollten für die Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos die Lym­pho­zy­tenzahlen berücksichtigt werden. Die Kriterien für den Be­handlungsabbruch und die Lymphopenie-Überwachung werden in Abschnitt 4.2 erläutert.

Tu­berkulose

Risiken und Nutzen der Be­handlung sind vor der Be­handlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten,

• die Tu­berkulose ausgesetzt waren,

• die in Gegenden mit endemischer Tu­berkulose gelebt oder diese bereist haben.

Die Patienten sind vor und während der Anwendung von Tofacitinib nach geltenden Leitlinien auf eine latente oder aktive Tu­berkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.

Patienten mit latenter Tu­berkulose, die positiv getestet werden, sollten vor der Einnahme von Tofacitinib mit ei­ner anti­my­ko­bakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

Bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber mit latenter oder aktiver Tu­berkulose in der Vorgeschichte und bei denen eine adäquate Be­handlung nicht bestätigt werden kann, und bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber be­ste­henden Risikofak­toren für eine Tu­berkuloseinfektion, sollte vor der Einnahme von Tofacitinib eine antituberkulöse Therapie erwogen werden. Es wird empfohlen, mit ei­nem in der Tu­berkulosebehandlung erfahrenen Arzt Rücksprache zu halten, um im Einzelfall zu entscheiden, ob die Einleitung ei­ner antituberkulösen Therapie für einen Patienten geeignet ist. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Tu­berkulose zu überwachen. Dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tu­berkuloseinfektion getestet wurden.

Vi­rusreaktivierung

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden eine Vi­rusreaktivierung und Fälle ei­ner Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, scheint das Auftreten von Herpes zoster erhöht zu sein bei:

• Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft.

• Patienten mit ei­ner ALC unter 1.000 Zel­len/mm3 (siehe Abschnitt 4.2).

• Patienten mit langjähriger RA, die zuvor mit 2 oder mehr biologischen krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (bDMARD) behandelt wurden.

Die Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung ei­ner chronischen Vi­rushepatitis ist nicht bekannt. Patienten, die positiv auf He­pa­ti­tis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Untersuchung auf eine Vi­rushepatitis ent­sprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.

Bei RA-Patienten, die Tofacitinib nach der Markteinführung erhielten, wurde mindestens ein bestätigter Fall von progressiver multifokaler Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) berichtet. PML kann tödlich sein und soll bei immunsupprimierten Patienten mit neuen bzw. sich verschlimmernden neurologischen Symptomen bei der Differentialdiagnostik berücksichtigt werden.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (einschließlich Myo­kard­infarkt)

Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) be­ob­ach­tet.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine erhöhte Inzidenz von Myo­kard­infarkten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofak­toren sollte Tofacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven verfügbar sind (siehe Abschnitt 5.1).

Malignome und lymphoproliferative Er­krankung

Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr ge­gen Malignome beeinträchtigen.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine erhöhte Inzidenz von malignen Er­krankungen, insbesondere NMSC, Lungenkarzinom und Lymphom, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

NMSC, Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch in anderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung be­ob­ach­tet.

Andere Malignome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung be­ob­ach­tet, darunter, aber nicht ausschließlich, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Bei Patienten in ei­nem Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für Malignome (z. B. aktuelles oder zurückliegendes Malignom, ausgenommen ein erfolgreich behandelter, nicht-melanozytärer Hautkrebs) sollte Tofacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven verfügbar sind (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Tabelle 7 in Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung

Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit ei­ner chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, da sie für Infektionen anfälliger sein können. In klinischen RA-Studien und in der Anwendungsbeobachtung nach Zulassung wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei mit Tofacitinib behandelten Patienten berichtet, obwohl die Rolle der Januskinase(JAK)-Inhibition bei diesen Er­eignissen nicht bekannt ist. Asiatische RA-Patienten unterliegen bekanntermaßen ei­nem höheren Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung, weshalb bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten ist.

Magen-Darm-Perforationen

In klinischen Studien wurden Fälle von Magen-Darm-Perforationen berichtet, obwohl die Rolle der JAK-Inhibition bei diesen Er­eignissen nicht bekannt ist. Tofacitinib ist bei Patienten mit potenziell erhöhtem Risiko von Magen-Darm-Perforationen mit Vorsicht anzuwenden (z. B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und/oder nicht­ste­ro­idale entzündungshemmende Arzneimit­tel anwenden). Bei erstmaligem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen abdomineller Kom­plikationen sind die Patienten unverzüglich zur Früherkennung ei­ner Magen-Darm-Perforation zu untersuchen.

Frakturen

Frakturen wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Tofacitinib behandelt wurden.

Tofacitinib sollte bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Frakturen, wie älteren Patienten, weib­li­chen Patienten und Patienten unter Kor­ti­ko­ste­roid­therapie, unabhängig von Indikation und Dosierung, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­ber­enzyme

Die Be­handlung mit Tofacitinib ging bei einigen Patienten mit ei­ner erhöhten Rate von Le­berwerterhöhungen einher (siehe Abschnitt 4.8 Le­ber­enzymtests). Bei der Einleitung ei­ner Tofacitinib-Be­handlung von Patienten mit erhöhter Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) oder Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) ist Vorsicht geboten, besonders dann, wenn sie in Kombination mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln, wie z. B. MTX, eingeleitet wird. Nach Beginn der Be­handlung werden regelmäßige Kontrollen der Le­ber­enzyme und eine sofortige Abklärung von be­ob­ach­teten Le­ber­en­zym­an­stie­gen empfohlen, um mögliche Fälle ei­ner arzneimit­telbedingten Le­berschädigung zu erkennen. Bei Verdacht ei­ner arzneimit­telbedingten Le­berschädigung sollte die Einnahme von Tofacitinib solange unterbrochen werden, bis diese Di­a­gno­se ausgeschlossen worden ist.

Überempfindlichkeit

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit der Anwendung von Tofacitinib berichtet. Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen traten auf. Wenn schwerwiegende allergische oder ana­phy­laktische Reaktionen auftreten, sollte Tofacitinib unverzüglich abgesetzt werden.

Laborparameter

Lym­pho­zy­ten
Die Be­handlung mit Tofacitinib war im Vergleich zu Placebo mit ei­ner erhöhten Rate von Lymphozytopenien verbunden. Bei Lym­pho­zy­tenzahlen unter 750 Zel­len/mm³ wurden ver­mehrt schwerwiegende Infektionen be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit ei­ner bestätigten Lym­pho­zy­tenzahl unter 750 Zel­len/mm³ sollte die Be­handlung mit Tofacitinib nicht eingeleitet oder fortgeführt werden. Die Lym­pho­zy­ten sollten zu Beginn der Therapie und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Ba­sis der Lym­pho­zy­tenzahlen siehe Abschnitt 4.2.

Neutrophile
Die Be­handlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit ei­ner erhöhten Inzidenz von Neu­tro­pe­nie (weni­ger als 2.000 Zel­len/mm³). Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zel­len/mm³ und Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zel­len/mm³ sollte keine Be­handlung mit Tofacitinib eingeleitet werden. Die ANC sollte bei Therapiebeginn, nach 4 bis 8-wöchiger Be­handlung und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund der ANC siehe Abschnitt 4.2.

Hämoglobin
Die Be­handlung mit Tofacitinib wurde mit ei­ner Abnahme der Hämoglobinwerte in Verbindung gebracht. Es wird empfohlen, die Tofacitinib-Be­handlung bei erwachsenen Patienten mit ei­nem Hb-Wert unter 9 g/dl und bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Hb-Wert unter 10 g/dl nicht zu beginnen. Der Hämoglobinwert sollte bei Therapiebeginn, nach 4 bis 8-wöchiger Be­handlung und danach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund des Hämoglobinwerts siehe Abschnitt 4.2.

Überwachung der Lipidwerte
Während der Be­handlung mit Tofacitinib kam es zu ei­nem Anstieg der Blutfettwerte, wie z. B. des Gesamtcholesterins, des Lipo­pro­te­in-Cholesterins nied­ri­ger Dich­te (LDL) und des Lipo­pro­te­in-Cholesterins hoher Dich­te (HDL). Maximale Effekte waren im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Acht Wochen nach Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte vorgenommen werden. Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden. Erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Werte im Zusammenhang mit Tofacitinib können mit ei­ner Statin-Therapie auf die Werte vor der Be­handlung gesenkt werden.

Hypoglykämie bei Patienten, die aufgrund ei­nes Diabetes behandelt werden

Nach Einleitung ei­ner Tofacitinib-Therapie bei Patienten, die Arzneimit­tel ge­gen Diabetes erhielten, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet. Bei Auftreten ei­ner Hypoglykämie könnte eine Dosis­an­pas­sung der antidiabetischen Arzneimit­tel erforderlich sein.

Impfungen

Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte der Impfstatus aller Patienten, insbesondere von pJIA- und jPsA-Patienten ent­sprechend den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen auf den neuesten Stand gebracht werden. Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden. Bei der Entscheidung über die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte die vorbe­ste­hende Immunsuppression des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.

Eine pro­phy­laktische Impfung ge­gen Herpes zoster sollte gemäß den Impf­emp­feh­lun­gen in Betracht gezogen werden. Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten haben, sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Wenn der Herpes-Zos­ter-Lebendimpfstoff gegeben wird, sollte er nur Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Windpocken oder Patienten, die se­ropositiv auf das Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus (VZV) getestet wurden, verabreicht werden. Sollte die Vorgeschichte von Windpocken als zweifelhaft oder unzuverlässig erachtet werden, so wird empfohlen, auf Antikörper ge­gen VZV zu testen.

Eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise aber 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib erfolgen, oder gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zur Anwendung von immunmodulierenden Arzneimit­teln. Bezüglich ei­ner Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib liegen keine Daten vor.

Sonstige Be­stand­tei­le

Pro­py­len­gly­col
Dieses Arzneimit­tel enthält 2,39 mg Pro­py­len­gly­col pro ml.

Beispiele für eine Pro­py­len­gly­col-Exposition basierend auf ei­ner Tagesdosis (siehe Abschnitt 4.2) lauten wie folgt:

• Eine Dosis von 3,2 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen, eingenommen von ei­nem Kind mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg, führt zu ei­ner Pro­py­len­gly­col-Exposition von 1,53 mg/kg/Tag.

• Eine Dosis von 4 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen, eingenommen von ei­nem Kind mit ei­nem Körpergewicht von 20 kg bis < 40 kg, führt zu ei­ner Pro­py­len­gly­col-Exposition von 0,96 mg/kg/Tag.

• Eine Dosis von 5 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen, eingenommen von ei­nem Kind mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 40 kg führt zu ei­ner Pro­py­len­gly­col-Exposition von 0,60 mg/kg/Tag.

Na­tri­um­ben­zo­at
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,9 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro ml.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Tofacitinib durch andere Arzneimit­tel

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimit­teln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol) an­ge­wendet werden oder wenn die gleichzeitige Anwendung mindestens ei­nes Arzneimit­tels zu ei­ner mit­telstarken Hemmung von CYP3A4 und zu ei­ner starken Hemmung von CYP2C19 (z. B. Flu­cona­zol) führt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition. CYP2C19-In­hi­bi­toren alleine oder P-Glykoprotein-In­hi­bi­toren beeinflussen die PK von Tofacitinib wahrscheinlich nur unwesentlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ke­to­con­azol (starker CYP3A4-In­hi­bi­tor), Flu­cona­zol (mit­telstarker CYP3A4- und starker CYP2C19-In­hi­bi­tor), Ta­cro­li­mus (schwacher CYP3A4-In­hi­bi­tor) und Ci­clo­spo­rin (mit­telstarker CYP3A4-In­hi­bi­tor) erhöhte sich die AUC von Tofacitinib, während Rifampicin (ein starker CYP3A4-Induktor) die AUC ernied­rigte. Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann zu ei­nem Verlust oder zu ei­ner Verringerung des klinischen Ansprechens führen (siehe Abbildung 1). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren mit Tofacitinib wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Ke­to­con­azol und Flu­cona­zol erhöhte den C_max-Wert von Tofacitinib, während Ta­cro­li­mus, Ci­clo­spo­rin und Rifampicin den C_max von Tofacitinib senkten. Die gleichzeitige Anwendung von einmal wöchentlich 15‑25 mg MTX hatte keine Auswirkung auf die PK von Tofacitinib bei RA-Patienten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Auswirkung anderer Arzneimit­tel auf die PK von Tofacitinib

^a Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg oder eine äquivalente Dosis gemäß ihrem Körpergewicht erhalten, sollte die Tofacitinib-Dosis auf einmal täglich 5 mg Film­ta­blet­ten oder eine äquivalente Dosis gemäß dem Körpergewicht verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimit­tel durch Tofacitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib hatte bei gesunden weib­li­chen Probanden keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der oralen Empfängnisverhütungsmit­tel Le­vo­nor­ges­trel und Ethinyl­es­tra­diol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit einmal wöchentlich 15‑25 mg MTX bei RA‑Patienten verringerten sich die AUC und C_max von MTX um 10 % bzw. 13 %. Das Ausmaß der Verringerung der MTX-Exposition rechtfertigt keine Ver­än­de­run­gen der individuellen MTX-Dosierung.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib bei schwangeren Frauen. Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen als teratogen, und es beeinträchtigte die Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen angewiesen werden, während der Be­handlung mit Tofacitinib und für mindestens 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Basierend auf veröffentlichten Daten geht Tofacitinib in die Muttermilch über. Die Auswirkung von Tofacitinib auf das gestillte Kind ist auf Grundlage von Daten aus veröffentlichter Literatur und Daten nach Markteinführung nicht bekannt. Diese Daten sind auf eine kleine Anzahl von Fällen ohne kausal bedingte unerwünschte Er­eignisse be­schränkt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine formalen Studien zur möglichen Wirkung auf die Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Tofacitinib beeinträchtigte bei Ratten die weibliche Fertilität, aber nicht die männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Tofacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Rheumatoide Ar­thri­tis
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen waren die häufigsten im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen Pneumonie (1,7 %), Herpes zoster (0,6 %), Harn­wegs­in­fekt (0,4 %), Zellulitis (0,4 %), Divertikulitis (0,3 %) und Appendizitis (0,2 %). Zu den im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten opportunistischen Infektionen gehörten TB und andere mykobakterielle Infektionen, Infektionen mit Cryptococcus, Histoplasmose, ösophageale Candidose, multidermatomaler Herpes zoster, Cytome­galievirus-Infektion, BK-Vi­rus-Infektionen und Listeriose. Einige Patienten wiesen eine disseminierte statt ei­ner lokalisierten Er­krankung auf. Andere, nicht in klinischen Studien berichtete schwerwiegende Infektionen können ebenfalls auftreten (z. B. Kokzidiomykose).

Die in dop­pel­blinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten klinischen Studien während der ersten 3 Monate am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen (3,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (3,8 %), Vi­rus­in­fek­tio­nen der oberen Atemwege (3,3 %), Diarrhö (2,9 %), Übelkeit (2,7 %) und Hypertonie (2,2 %).

Der An­teil der Patienten, die in den ersten 3 Monaten der dop­pel­blinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten Studien die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug für die mit Tofacitinib behandelten Patienten 3,8 %. Die häufigsten Infektionen, die in kontrollierten klinischen Studien in den ersten 3 Monaten zu ei­nem Therapieabbruch führten waren Herpes zoster (0,19 %) und Pneumonie (0,15 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien an erwachsenen RA-, PsA- und CU-Patienten nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeitskategorien, die wie folgt festgelegt sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 7: Nebenwirkungen

*Daten aus Spontanberichten
** Venöse thromboembolische Er­eignisse umfassen LE, TVT, retinale Ve­nen­throm­bo­se und ze­re­brale Sinusvenenthrombose

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Venöse thromboembolische Er­eignisse

Rheumatoide Ar­thri­tis
In ei­ner groß angelegten (n = 4.362), ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde eine erhöhte und dosis­abhängige Inzidenz von VTE bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Tofacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-In­hi­bi­toren erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Die Mehrzahl dieser Er­eignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod. Die Inzidenzraten (95 % KI) für LE bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-In­hi­bi­toren betrugenje­weils 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) und 0,06 (0,01–0,17) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren betrug die Hazard Ratio (HR) für eine LE je­weils 2,93 (0,79–10,83) bzw. 8,26 (2,49–27,43) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (siehe Abschnitt 5.1). Die Mehrheit (97 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, bei denen LE be­ob­ach­tet wurde, hatten VTE-Risikofak­toren.

Allgemeine Infektionen

Rheumatoide Ar­thri­tis
In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 616 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 642 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0–3 Monate in den Tofacitinib-Mo­notherapie-Grup­pen 16,2 % (100 Patienten) bzw. 17,9 % (115 Patienten) im Vergleich zu 18,9 % (23 Patienten) in der Placebogruppe (insgesamt 122 Patienten). In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit DMARD-Begleitmedikation mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 973 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 969 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0–3 Monate in der Be­handlungsgruppe Tofacitinib plus DMARD 21,3 % (207 Patienten) bzw. 21,8 % (211 Patienten) im Vergleich zu 18,4 % (103 Patienten) in der Be­handlungsgruppe DMARD plus Placebo (insgesamt 559 Patienten).

Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Naso­pha­ryn­gi­tis (3,7 % bzw. 3,2 %).

Die Gesamthäufigkeit von Infektionen unter Tofacitinib in der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen (insgesamt 4.867 Patienten) betrug 46,1 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre (43,8 bzw. 47,2 Patienten mit Er­eignissen für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg). Für Patienten unter Mo­notherapie (insgesamt 1.750) betrugen die Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 48,9 bzw. 41,9 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Für Patienten unter DMARD-Begleittherapie (insgesamt 3.117) betrugen die Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 41,0 bzw. 50,3 Patientenereignisse pro 100 Patientenjahre.

Schwerwiegende Infektionen

Rheumatoide Ar­thri­tis
In den kontrollierten klinischen Studien über 6 und 24 Monate betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der Mo­notherapie-Grup­pe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib 1,7 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. In der Mo­notherapie-Grup­pe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib betrug die Inzidenzrate 1,6 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre, in der Placebo-Grup­pe 0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre und in der MTX-Grup­pe 1,9 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre.

In den Studien mit ei­ner Dauer von 6, 12, oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzraten schwerwiegender Infektionen in den Tofacitinib plus DMARD-Be­handlungsgruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 3,6 bzw. 3,4 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 1,7 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre in der Placebo plus DMARD-Grup­pe.

In der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen betrug die Gesamthäufigkeit schwerwiegender Infektionen unter Tofacitinib 2,4 bzw. 3,0 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre für die Tofacitinib-Grup­pen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Herpes zoster, Harn­wegs­in­fekt, Zellulitis, Gas­tro­en­te­ri­tis und Divertikulitis. Es wurden Fälle opportunistischer Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner großen (n = 4.362), ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde ein dosis­abhängiger Anstieg schwerwiegender Infektionen unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzraten (95 % KI) für schwerwiegende Infektionen bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-In­hi­bi­toren betrugen je­weils 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) und 2,44 (2,02; 2,92) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren betrug die Hazard Ratio (HR) für schwerwiegende Infektionen 1,17 (0,92; 1,50) bzw. 1,48 (1,17; 1,87) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.

Vi­rusreaktivierung

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft, bei Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten hatten, bei Patienten mit ei­ner ALC unter 1.000 Zel­len/mm³ oder bei Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt werden, ist das Risiko für Herpes zoster möglicherweise erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner großen (n = 4.362), ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren ein Anstieg von Herpes-zoster-Er­eignissen be­ob­ach­tet. Die Inzidenzraten (95 % KI) für Herpes zoster bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-In­hi­bi­toren betrugen je­weils 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) und 1,18 (0,90; 1,52) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre.

Laboruntersuchungen

Lym­pho­zy­ten
In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,3 % der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ALC unter 500 Zel­len/mm³ und bei 1,9 % der Patienten zu Abnahmen der ALC auf einen Wert zwischen 500 und 750 Zel­len/mm³.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 1,3 % der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ALC unter 500 Zel­len/mm³ und bei 8,4 % der Patienten zu Abnahmen der ALC auf einen Wert zwischen 500 und 750 Zel­len/mm³.

Bestätigte ALC-Werte unter 750 Zel­len/mm³ waren mit ei­nem gehäuften Auftreten schwerwiegender Infektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

Neutrophile
In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich 5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,08 % der Patienten zu bestätigten Abnahmen der ANC-Werte unter 1.000 Zel­len/mm³. In kei­ner Patientengruppe wurden bestätigte Abnahmen der ANC unter 500 Zel­len/mm³ be­ob­ach­tet. Es war kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Neu­tro­pe­nie und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen zu erkennen.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population stimmten Muster und Inzidenz der bestätigten ANC-Abnahmen mit den Befunden aus den kontrollierten klinischen Studien überein (siehe Abschnitt 4.4).

Le­ber­enzymtests
Bestätigte Erhöhungen der Le­ber­enzymwerte um mehr als das 3-Fache des oberen Normal-Grenzwerts (3x ULN, upper limit of normal) wurden bei RA-Patienten ge­le­gentlich be­ob­ach­tet. Bei RA-Patienten mit erhöhten Le­ber­enzymwerten führte eine Therapieanpassung, wie z. B. Dosisreduktion gleichzeitig an­ge­wendeter DMARD, eine Unterbrechung der Be­handlung oder eine Senkung der Tofacitinib-Dosis zu ei­ner Abnahme oder Normalisierung der Le­ber­enzymwerte.

Im kontrollierten Teil der RA-Mo­notherapie-Studie der Phase 3 (0‑3 Monate, Studie I, siehe Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patienten be­ob­ach­tet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patienten be­ob­ach­tet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In der RA-Mo­notherapie-Studie der Phase 3 (0‑24 Monate, Studie VI, siehe Abschnitt 5.1), wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 7,1 %, 3,0 % bzw. 3,0 % der Patienten be­ob­ach­tet, die MTX, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 3,3 %, 1,6 % bzw. 1,5 % der Patienten be­ob­ach­tet, die MTX, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

Im kontrollierten Teil der Phase 3-RA-Studien zur DMARD-Begleittherapie (0‑3 Monate, Studien II–V, siehe Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,9 %, 1,24 % bzw. 1,14 % der Patienten be­ob­ach­tet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In diesen Studien wurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,72 %, 0,5 % bzw. 0,31 % der Patienten be­ob­ach­tet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur Mo­notherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,1 % bzw. 1,4 % der Patienten be­ob­ach­tet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Grup­pe mit zweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patienten be­ob­ach­tet.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur DMARD-Begleittherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,8 % bzw. 1,6 % der Patienten be­ob­ach­tet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Grup­pe mit zweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patienten be­ob­ach­tet.

In ei­ner großen (n = 4.362), ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurden ALT-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN bei je­weils 6,01 %, 6,54 % und 3,77 % der Patienten be­ob­ach­tet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-In­hi­bi­toren erhielten. AST-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN wurden bei je­weils 3,21 %, 4,57 % und 2,38 % der Patienten be­ob­ach­tet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-In­hi­bi­toren erhielten.

Lipide
Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Tri­gly­ze­ride) wurden in den kontrollierten, dop­pel­blinden klinischen Studien zur rheumatoiden Ar­thri­tis erstmals 1 Monat nach Beginn der Tofacitinib-Therapie untersucht. Die zu diesem Zeitpunkt be­ob­ach­teten Erhöhungen blieben danach stabil.

Änderungen der Lipidparameter von den Ausgangswerten bis zum jeweiligen Studienende (6‑24 Monate) der kontrollierten, klinischen RA-Studien werden nachfolgend zusammengefasst:

• Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bis Monat 12 um 15 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 20 %. Nach 24 Monaten stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 16 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 19 %.

• Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bis Monat 12 um 17 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 18 %. Nach 24 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 19 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib um 20 %.

Nach dem Absetzen von Tofacitinib gingen die Lipidspiegel auf die Ausgangswerte zurück.

Die mittleren LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Quotienten und die Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1-Quotienten blieben bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten weitgehend unverändert.

In ei­ner kontrollierten klinischen RA-Studie konnten die erhöhten LDL-Cholesterin- und ApoB-Werte mit ei­ner Statin-Therapie auf die Werte vor der Be­handlung gesenkt werden.

In den RA-Langzeit-Sicherheits-Populationen stimmten die Erhöhungen der Lipidparameter mit den Beobachtungen in den kontrollierten klinischen Studien überein.

In ei­ner großen (n = 4.362), ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurden die nachfolgend zusammengefassten Änderungen der Lipidparameter vom Ausgangswert bis Monat 24 be­ob­ach­tet:

• Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um je­weils 13,80 %, 17,04 % und 5,50 % bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-In­hi­bi­toren erhielten. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg je­weils 12,71 %, 18,14 % bzw. 3,64 %.

• Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um je­weils 11,71 %, 13,63 % und 2,82 % bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-In­hi­bi­toren erhielten. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg je­weils 11,58 %, 13,54 % bzw. 1,42 %.

Myo­kard­infarkt

Rheumatoide Ar­thri­tis
In ei­ner großen (n = 4.362) ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für nicht tödlichen Myo­kard­infarkt bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-In­hi­bi­toren 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) und 0,16 (0,07, 0,31) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myo­kard­infarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-In­hi­bi­toren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet werden.

Maligne Er­krankungen außer NMSC

Rheumatoide Ar­thri­tis
In ei­ner großen (n = 4.362) ran­do­mi­sier­ten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-In­hi­bi­toren 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) und 0,13 (0,05; 0,26) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet werden.

Die Inzidenzraten (95 % KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-In­hi­bi­toren betrugen 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) und 0,02 (0,00; 0,10) Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis und juvenile PsA
Die Nebenwirkungen bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm stimmten in Art und Häufigkeit mit denjenigen überein, die bei erwachsenen RA-Patienten be­ob­ach­tet wurden, mit Ausnahme eini­ger Infektionen (In­flu­enza, Pharyngitis, Sinusitis, Vi­rus­in­fektion) sowie gas­tro­in­tes­ti­naler oder all­ge­mei­ner Symptome (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Kopf­schmerzen, Husten), die häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit JIA auftraten. MTX war das am häufigsten gleichzeitig an­ge­wendete csDMARD (an Tag 1 nahmen 156 von 157 Patienten MTX als csDMARDs ein). Es liegen unzureichende Daten zum Sicherheitsprofil von Tofacitinib bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit anderen csDMARD vor.

Infektionen
In der dop­pel­blinden Phase der Phase-3-Zulassungsstudie (Studie JIA-I) waren Infektionen die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (44,3 %). Der Schweregrad der Infektionen war in der Regel leicht bis mit­telschwer.

In der integrierten Sicherheitspopulation hatten im Berichtszeitraum (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfarzneimit­tels) 7 Patienten während der Be­handlung mit Tofacitinib schwerwiegende Infektionen. Dies ent­spricht ei­ner Inzidenzrate von 1,92 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre: Pneumonie, epidurales Empyem (mit Sinusitis und subperiostealem Abszess), Pilonidalzyste, Appendizitis, Pyelonephritis durch Esche­ri­chia coli, Abszess Gliedmaße und HWI.

In der integrierten Sicherheitspopulation kam es bei 3 Patienten innerhalb des Berichtszeitraums zu nicht schwerwiegenden Er­eignissen ei­nes Herpes zoster. Dies ent­spricht ei­ner Inzidenzrate von 0,82 Patienten mit Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Ein (1) wei­te­rer Patient hatte ein schwerwiegendes HZ-Er­eignis außerhalb des Berichtszeitraums.

Nebenwirkungen der Le­ber

Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten AST- und ALT-Werte unter dem 1,5‑Fachen des oberen Normal-Grenzwerts (ULN) aufweisen, um in die Studie aufgenommen zu werden. In der integrierten Sicherheitspopulation kam es bei 2 Patienten bei 2 aufeinander folgenden Besuchsterminen zu ALT-Erhöhungen auf über das 3‑Fache des ULN. Kei­nes der Er­eignisse erfüllte die Kriterien nach „Hy’s Law“. Beide Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit MTX, und beide Er­eignisse bildeten sich nach ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit MTX und ei­nem endgültigen Absetzen von Tofacitinib zurück.

Laboruntersuchungen

Veränderungen von Laborwerte bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm ent­sprachen denjenigen bei erwachsenen RA-Patienten. Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten für die Aufnahme in die Studie eine Thrombozytenzahl von ≥ 100.000 Zel­len/mm³ aufweisen. Deshalb stehen keine Daten für JIA-Patienten mit Thrombozytenzahlen <100.000 Zel­len/mm³ vor Beginn der Be­handlung mit Tofacitinib zur Verfügung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Bei ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Es gibt kein spezifisches Gegenmit­tel bei ei­ner Überdosierung von Tofacitinib. Die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakokinetische Daten gesunder Probanden mit ei­ner Einzeldosis von bis zu 100 mg lassen erwarten, dass mehr als 95 % der an­ge­wendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pen: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-In­hi­bi­toren; ATC-Code: L04AF01

Wirkmechanismus

Tofacitinib ist ein potenter, selektiver In­hi­bi­tor der JAK-Familie. In Enzym-Assays hemmt Tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 sowie in geringerem Maße TyK2. Im Gegensatz dazu zeichnet sich Tofacitinib durch eine hohe Selektivität ge­genüber anderen Kinasen des menschlichen Genoms aus. In menschlichen Zel­len hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung durch heterodimere Zytokin-Re­zep­tor­en, die mit JAK3 und/oder JAK1 assoziieren, mit funktioneller Selektivität ge­genüber Zytokin-Re­zep­tor­en, deren Signalübertragung über JAK2-Dimere erfolgt. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib dämpft die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-In­ter­fe­ronen, was eine Modulation der immunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei RA-Patienten war eine bis zu 6‑monatige Tofacitinib-Be­handlung mit dosis­abhängigen Verringerungen der CD16/56+ natürlichen Killerzellen (NK) verbunden, wobei maximale Verringerungen schätzungsweise et­wa 8–10 Wochen nach Therapiebeginn auftraten. Nach Beendigung der Be­handlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2–6 Wochen im Allgemeinen wieder nor­ma­li­siert. Die Be­handlung mit Tofacitinib ging mit ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der B-Lym­pho­zy­ten einher. Die Veränderungen der Anzahl zirkulierender T‑Lym­pho­zy­ten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering und uneinheitlich.

Nach ei­ner Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Tofacitinib-Be­handlung ca. 5 Jahre) zeigten sich mittlere Verringerungen der CD4+ und CD8+ T-Lym­pho­zy­tenzahl ge­genüber dem Ausgangswert von 28 % bzw. 27 %. Im Gegensatz zur be­ob­ach­teten Abnahme nach der kurzzeitigen Dosierung erhöhte sich die Anzahl der CD16/56+ natürlichen Killerzellen ge­genüber dem Ausgangswert im Mittel um 73 %. Die CD19+ B-Zellzahlen zeigten nach der Langzeitbehandlung mit Tofacitinib keinen wei­te­ren Anstieg. All diese Veränderungen der Lym­pho­zy­ten-Untergruppen kehrten nach zeitweiser Unterbrechung der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen oder Herpes zoster und den Zellzahlen der Lym­pho­zy­ten-Untergruppen (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich der Überwachung der absoluten Lym­pho­zy­tenzahl).

Veränderungen der IgG-, IgM- und IgA-Serumspiegel waren bei RA-Patienten nach 6-monatiger Tofacitinib-Be­handlung gering, nicht dosis­abhängig und ähnlich wie unter Placebo, was auf das Fehlen ei­ner systemischen humoralen Suppression schließen lässt.

Nach Beginn der Be­handlung mit Tofacitinib wurde bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ein rascher Abfall des C‑reaktiven Pro­te­ins (CRP) im Serum festgestellt, der während der wei­te­ren Be­handlung be­stehen blieb. Die unter Tofacitinib be­ob­ach­teten Veränderungen des CRP nor­ma­li­sieren sich innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Be­handlung nicht vollständig, was auf eine im Vergleich zur Halbwertszeit längere Dauer der pharmakodynamischen Wirkung hindeutet.

Impfstoff-Studien

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit RA-Patienten, die die Be­handlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib oder Placebo begannen, war das Ansprechen auf die Impfung mit Grippeimpfstoff in beiden Grup­pen ähnlich: 57 % Tofacitinib und 62 % Placebo. Für die Impfung mit Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Impfstoff war das Ansprechen wie folgt: 32 % bei Patienten, die Tofacitinib und MTX erhielten, 62 % unter Tofacitinib-Mo­notherapie, 62 % unter MTX-Mo­notherapie und 77 % unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Daten ist nicht bekannt, jedoch lieferte eine separate Impfstoff-Studie mit Grippe- und Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Impf­stoffen bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib ähnliche Ergebnisse.

Es wurde eine kontrollierte Studie an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis und unter MTX-Ba­sistherapie durchgeführt, in der die Patienten 2 bis 3 Wochen vor Einleitung ei­ner 12-wöchigen Be­handlung mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder Placebo mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff ge­gen Herpes immunisiert wurden. Nach 6 Wochen wurden sowohl bei den mit Tofacitinib als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten humorale und zellvermit­telte Im­mun­ant­worten auf VZV nachgewiesen. Diese Im­mun­ant­worten ähnelten denen, die bei gesunden Probanden im Alter ab 50 Jahren be­ob­ach­tet wurden. Bei ei­nem Patienten ohne Varizella-Infektion in der Vorgeschichte und ohne Varizella-Antikörper bei Studienbeginn wurde 16 Tage nach der Impfung eine Ausbreitung des Vakzinstamms festgestellt. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholte sich nach der Be­handlung mit Standarddosen ei­nes antiviralen Arzneimit­tels. Dieser Patient zeigte anschießend eine robuste, wenn auch verzögerte humorale und zellvermit­telte Im­mun­ant­wort auf den Impfstoff (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinisches Ansprechen

Das Phase-3-Programm zu Tofacitinib bei JIA bestand aus ei­ner abgeschlossenen Phase-3-Studie (Studie JIA-I [A3921104]) und ei­ner noch laufenden Langzeit-Erweiterungsstudie (A3921145). In diese Studien wurden die folgenden JIA-Untergruppen eingeschlossen: Patienten mit RF+ oder RF- Poly­ar­thri­tis, erweiterter Oligoarthritis, systemischer JIA mit aktiver Ar­thri­tis und aktuell kei­ner systemischen Symptomatik (sogenannter pJIA-Datensatz) und zwei separate Untergruppen mit juveniler PsA und Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis (enthesitis-related Ar­thri­tis, ERA). Allerdings umfasst die pJIA-Wirk­samkeits-Population nur die Subgruppen mit RF+ oder RF- Poly­ar­thri­tis oder erweiterter Oligoarthritis. In der Subgruppe mit systemischer JIA mit aktiver Ar­thri­tis und aktuell kei­ner systemischen Symptomatik wurden keine eindeutigen Ergebnisse erzielt. Patienten mit juveniler PsA werden als separate Subgruppe für die Wirk­samkeit berücksichtigt. ERA-Patienten werden nicht in die Wirk­samkeitsanalyse aufgenommen.

Alle infrage kommenden Patienten in der offenen Studie JIA-I erhielten 18 Wochen lang Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich oder eine äquivalente Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (Einleitungsphase). Patienten, die am Ende der offenen Phase mindestens ein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten, wurden für die 26‑wöchige, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase im Verhältnis 1:1 entweder auf Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten oder Tofacitinib Lösung zum Einnehmen oder auf Placebo randomisiert. Patienten, die am Ende der offenen Einleitungsphase kein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten oder zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt eine einzelne Episode ei­nes Krankheitsschubs hatten, wurden aus der Studie ausgeschlossen. In die offene Einleitungsphase wurden insgesamt 225 Patienten aufgenommen, von denen 173 Patienten (76,9 %) in die dop­pel­blinde Phase randomisiert werden konnten und entweder die wirkstoffhaltige Be­handlung mit Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten oder eine äquivalente Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (n = 88) oder Placebo (n = 85) erhielten. 58 Patienten (65,9 %) in der Tofacitinib-Grup­pe und 58 Patienten (68,2 %) in der Placebogruppe nahmen während der dop­pel­blinden Phase MTX ein. Dies war laut Prüfplan erlaubt, aber nicht erforderlich.

133 Patienten mit pJIA (RF+ oder RF- Poly­ar­thri­tis und erweiterter Oligoarthritis) und 15 Patienten mit juveniler PsA wurden für die dop­pel­blinde Studienphase randomisiert und wie unten beschrieben für die Analyse der Wirk­samkeit berücksichtigt.

Krankheitszeichen und Symptome
Im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, kam es bei Patienten mit pJIA, die in Studie JIA-I mit Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich oder ei­ner äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht behandelt wurden, in Woche 44 bei ei­nem signifikant geringeren An­teil zu ei­nem Krankheitsschub. Im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, erreichte von den Patienten mit pJIA, die mit Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten oder Tofacitinib Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, in Woche 44 ein signifikant größerer An­teil ein Ansprechen von JIA ACR30, 50 oder 70 (siehe Tabelle 8).

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei den JIA-Subtypen RF+ Poly­ar­thri­tis, RF- Poly­ar­thri­tis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA im Vergleich zu Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus und stimmten mit den Ergebnissen für die Studienpopulation insgesamt überein.

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei pJIA-Patienten, die an Tag 1 Tofacitinib 5 mg zweimal täglich zusammen mit MTX erhielten (n = 101 [76 %]) und Patienten, die Tofacitinib als Mo­notherapie erhielten (n = 32 [24 %]), im Vergleich zu Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus. Des Weiteren fielen die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 auch sowohl für pJIA-Patienten mit vorhergehender Be­handlung mit bDMARD (n = 39 [29 %]) als auch bDMARD-naiven Patienten (n = 94 [71 %]) im Vergleich zu Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus.

In Studie JIA-I lag das Ansprechen von JIA ACR30 in Woche 2 der offenen Einleitungsphase bei Patienten mit pJIA bei 45,03 %.

Tabelle 8: Primäre und sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte bei Patienten mit pJIA in Woche 44* der Studie JIA-I (alle p-Werte < 0,05)

ACR = American College of Rheumatology, CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire, KI = Konfidenzintervall, LS = Kleinste Quadrate (least squares), n = Anzahl Patienten mit Beobachtung beim Termin, N = Gesamtanzahl Patienten, JIA = juvenile idiopathische Ar­thri­tis, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (standard error of the mean)
* Die 26-wöchige, dop­pel­blinde Phase geht von Woche 18 bis Woche 44 und nach dem Ran­do­mi­sie­rungstag.
Die Fehler 1. Art kontrollierten Endpunkte werden in der folgenden Reihenfolge getestet: Krankheitsschub, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.

In der dop­pel­blinden Phase zeigte sich in Woche 24 und Woche 44 für jede der Komponenten des JIA-ACR-Ansprechens eine größere Verbesserung ge­genüber dem Ausgangswert der offenen Phase (Tag 1). Dies galt für pJIA-Patienten in Studie JIA-I, die Tofacitinib Lösung zum Einnehmen 5 mg zweimal täglich oder eine äquivalente Dosierung gemäß ihrem Körpergewicht zweimal täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität
Veränderungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Studie JIA-I wurden mit dem CHAQ-Behinderungsindex ge­mes­sen. Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex bei pJIA-Patienten ge­genüber dem Ausgangswert der dop­pel­blinden Phase war in Woche 44 in der Grup­pe mit Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich oder ei­ner äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmen gemäß Körpergewicht zweimal täglich signifikant geringer als bei Placebo (siehe Tabelle 8). Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex ge­genüber dem Ausgangswert der dop­pel­blinden Phase fiel im Vergleich zu Placebo bei den JIA-Subtypen RF+ Poly­ar­thri­tis, RF- Poly­ar­thri­tis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA zugunsten von Tofacitinib 5 mg 2x tägl. aus und ent­sprach derjenigen für die Gesamtpopulation der Studie.

Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien zu RA

Bei der Studie ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine große (n = 4.362), ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte Studie zur Überwachung der Sicherheit nach Zulassung bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die 50 Jahre alt oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen (Kardiovaskuläre Risikofak­toren definiert als: ge­genwärtiges Rauchen von Zigaretten, Di­a­gno­se ei­ner Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbe­ste­hende koronare Herzkrankheit, einschließlich revaskularisierender Maßnahmen in der Vorgeschichte, koronarar­te­ri­eller Bypass, Myo­kard­infarkt, Herzstillstand, instabile Angina pectoris, aku­tes Koronarsyndrom sowie be­ste­hende extraartikuläre Manifestationen der RA, z. B. Noduli, Sjögren-Syn­drom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Mehrheit (über 90 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, die aktuelle oder ehemalige Raucher waren, rauchten mehr als 10 Jahre lang und hatten im Median 35,0 bzw. 39,0 Raucherjahre. Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit ei­ner feststehenden Dosis Me­tho­tre­xat behandelt sein; eine Dosis­an­pas­sung war während der Studie erlaubt.

In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-In­hi­bi­tor (entweder 50 mg Eta­ner­cept einmal wöchentlich oder 40 mg Ada­li­mu­mab alle zwei Wochen) randomisiert. Die ko-primären Endpunkte waren adjudizierte Krebserkrankungen (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC) und adjudizierte schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (ma­jor adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet werden mussten. Die Studienmedikation mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf zweimal täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Er­eignisse (VTE) als dosis­abhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Be­handlungsarm mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich ran­do­mi­sier­ten Be­handlungsgruppe analysiert.
Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich der kombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-In­hi­bi­tor, da die Obergrenze des 95 % KI für die HR das vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1,8 für adjudizierte MACE und adjudizierte Malignome, außer NMSC, überschritt.

Die Ergebnisse für adjudizierte MACE, adjudizierte Malignome außer NMSC und andere ausgewählte Er­eignisse sind unten angegeben.

MACE (einschließlich Myo­kard­infarkt) und venöse thromboembolische Er­eignisse (VTE)

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Be­handlung mit TNF-In­hi­bi­tor ein Anstieg von nicht tödlichem Myo­kard­infarkt be­ob­ach­tet. Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Be­handlung mit TNF-In­hi­bi­tor ein dosis­abhängiger Anstieg von VTE-Er­eignissen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 9: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE, Myo­kard­infarkt und venöse thromboembolische Er­eignisse

Mit Hil­fe ei­nes multivariaten Cox-Modells mit Rückwärtsselektion wurden die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von MI (tödlich und nicht tödlich) ermit­telt: Alter ≥ 65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbe­ste­hende koronare Herzkrankheit (einschließlich Myo­kard­infarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder koronare Gefäßeingriffe) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Maligne Er­krankungen

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Be­handlung mit TNF-In­hi­bi­tor ein Anstieg von malignen Er­krankungen, ausgenommen NMSC, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom sowie ein Anstieg von NMSC be­ob­ach­tet.

Tabelle 10: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Er­krankungen^a

Mit Hil­fe ei­nes multivariaten Cox-Modells mit Rückwärtsselektion wurden die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Er­krankungen mit Ausnahme von NMSC identifiziert: Alter ≥ 65 Jahre und aktuelles oder früheres Rauchen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Mortalität
Erhöhte Mortalität wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter TNF-In­hi­bi­toren festgestellt. Die Mortalität war hauptsächlich durch kardiovaskuläre Er­eignisse, Infektionen und Krebserkrankungen bedingt.

Tabelle 11: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalität^a

^a Auf Grundlage der Er­eignisse, die während der Be­handlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Be­handlung auftraten.
^b Die Be­handlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge ei­ner Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.
^c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.
Abkürzungen: TNF = Tumornekrosefak­tor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, CV = kardiovaskulär, Inf = unendlich

Das PK-Profil von Tofacitinib ist von ei­ner raschen Resorption (Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen im Plasma werden innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde erreicht), ei­ner raschen Elimination (Halbwertszeit ca. 3 Stunden) und ei­nem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen werden innerhalb von 24–48 Stunden erreicht, die Akkumulation ist bei zweimal täglicher Einnahme vernachlässigbar.

Resorption und Verteilung

Tofacitinib wird gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 74 %. Die gleichzeitige Einnahme von Tofacitinib mit ei­ner fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Ver­än­de­run­gen des AUC-Werts, aber die C_max verringerte sich um 32 %. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Nach der intravenösen Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen 87 l. Das zirkulierende Tofacitinib wird zu et­wa 40 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Tofacitinib wird in erster Linie an Al­bu­min und offenbar nicht an α-1-saures Glykoprotein ge­bun­den. Tofacitinib verteilt sich gleichmäßig zwischen Ery­thro­zy­ten und Plasma.

Biotransformation und Elimination

Tofacitinib wird zu et­wa 70 % über hepatische Metabolisierung und zu 30 % unverändert über die Nieren ausgeschieden. Der Metabolismus von Tofacitinib erfolgt haupt­säch­lich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In ei­ner Studie am Men­schen mit radioaktiven Markern wurde über 65 % der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35 % wurden 8 Metaboliten zugeschrieben, die je­weils mit weni­ger als 8 % zur Gesamtradioaktivität beitrugen. Alle Metaboliten wurden in Tierarten be­ob­ach­tet und haben in Bezug auf die JAK1/3-Inhibition schätzungsweise weni­ger als 10 % der Wirk­samkeit von Tofacitinib. In menschlichen Proben wurden keine Anzeichen ei­ner Stereo-Konversion festgestellt. Die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Tofacitinib wird dem Muttermolekül zugeschrieben. In vitro ist Tofacitinib ein Substrat für MDR1, jedoch nicht für Breast Cancer Resistance-Pro­te­in (BCRP), OATP1B1/1B3 oder OCT1/2.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Studienteilnehmer mit leichter (Krea­tinin-Clearance 50–80 ml/min), mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin-Clearance 30–49 ml/min) und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) hatten im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 37 %, 43 % bzw. 123 % hö­he­re AUC (siehe Abschnitt 4.2). Bei Teilnehmern mit Nierenerkrankung im Endstadium (end‑stage renal disease, ESRD) war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering. Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg war die mittlere AUC bei Teilnehmern mit ESRD basierend auf den Kon­zen­tra­tio­nen, die an den Nicht-Dialyse-Tagen ge­mes­sen wurden, et­wa 40 % (90 % Konfidenzintervalle: 1,5–95 %) höher als bei Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion. In klinischen Studien wurde Tofacitinib nicht bei Patienten geprüft, deren Ausgangs-Krea­tinin-Clearance (Schätzung nach Cockcroft-Gault-Gleichung) weni­ger als 40 ml/min betrug (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Studienteilnehmern mit leichter (Child Pugh-Klasse A) und mit­tel­schwe­rer (Child Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung war die AUC im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion um 3 % bzw. 65 % höher. In klinischen Studien wurde Tofacitinib bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) oder auf He­pa­ti­tis B oder C positiv getesteten Patienten nicht geprüft.

Wechselwirkungen

Tofacitinib ist weder ein In­hi­bi­tor, noch ein Induktor von CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4). Es ist kein In­hi­bi­tor von UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Tofacitinib ist in klinisch bedeutsamer Kon­zen­tra­tion kein In­hi­bi­tor von MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 oder MRP.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Ergebnisse sowohl zu Tofacitinib 5 mg Film­ta­blet­ten zweimal täglich als auch zu Tofacitinib Lö­sung zum Einnehmen in äquivalenter Dosierung basierend auf dem Körpergewicht zweimal täglich zeigte, dass sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Tofacitinib sich mit abnehmendem Körpergewicht bei JIA-Patienten verringerten. Die verfügbaren Daten zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede der Tofacitinib-Exposition (AUC) nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Patiententyp oder Ausgangsschwere der Er­krankung. Die interindividuelle Variabilität (prozentualer Variationskoeffizient) der AUC liegt schätzungsweise bei 24 %.

In nichtklinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende System be­ob­ach­tet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Tofacitinib zugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen ei­ner Immunsuppression wie et­wa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt. Lymphome wurden bei 3 von 8 adulten Affen beim 6- oder 3-Fachen des klinischen Tofacitinib-Expositionsspiegels (AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs beim Men­schen bei ei­ner Dosis von zweimal täglich 5 mg oder 10 mg) be­ob­ach­tet und bei 0 von 14 juvenilen Affen beim Fünf- oder Zweieinhalbfachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Die Exposition von Affen, bei der keine schädigende Wirkung in Bezug auf Lymphome be­ob­ach­tet wurde (no observed adverse effect level, NOAEL), ent­sprach ungefähr dem Ein- oder 0,5-Fachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Sonstige Befunde bei Dosen, die die hu­mane Exposition überstiegen, schlossen Auswirkungen auf das hepatische und gas­tro­in­tes­ti­nale System ein.

Tofacitinib ist, basierend auf den Ergebnissen ei­ner Reihe von in vitro und in vivo-Tests auf Genmutationen und Chromosomenaberrationen, nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in ei­ner 6-monatigen Studie zur Karzinogenität an transgenen rasH2-Mäusen und in ei­ner 2-jährigen Studie zur Karzinogenität an Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bei Expositionen bis zum 38- oder 19-Fachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zel­len auf: Benigne Tumoren der Leydig-Zel­len bei der Ratte sind nicht mit ei­nem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zel­len beim Men­schen verbunden. Bei weib­li­chen Ratten entwickelten sich bei Expositionen größer oder gleich dem 83- oder 41-Fachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg maligne Hibernome (Tumoren des braunen Fettgewebes). Gutartige Thymome traten bei weib­li­chen Ratten beim 187- oder 94-Fachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg auf.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen als teratogen und hatte bei Ratten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (geringere Trächtigkeitsquote, Abnahme der Zahl der Gelbkörper, der Implantationsstellen und le­bens­fä­hi­gen Föten sowie eine Zunahme frühzeitiger Resorptionen), die Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung. Tofacitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität, Spermien-Motilität oder Spermien-Kon­zen­tra­tion. Tofacitinib wurde 1 bis 8 Stunden nach der Anwendung in die Muttermilch laktierender Ratten sezerniert in Kon­zen­tra­tio­nen, die ungefähr dem Zweifachen der Se­rum­kon­zen­tra­tion ent­sprachen. In Studien an juvenilen Ratten und Affen hatte Tofacitinib bei Expositionen, die mit den für den Men­schen zugelassenen Dosen vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die Knochenentwicklung bei männlichen oder weib­li­chen Tieren.

In Studien mit juvenilen Tieren wurden keine auf Tofacitinib bezogenen Befunde erhoben, die auf eine hö­he­re Sensitivität pä­di­atrischer Populationen im Vergleich zu Erwachsenen hinweisen. In ei­ner Fertilitätsstudie an juvenilen Ratten gab es keine Hinweise auf eine Entwicklungstoxizität, es wurden keine Auswirkungen auf die sexuelle Reifung festgestellt, und es gab keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (Paarung und Fertilität) nach der Geschlechtsreife. In ei­ner 1-monatigen Studie an juvenilen Ratten und ei­ner 39-wöchigen Studie an juvenilen Affen wurden durch Tofacitinib bedingte Auswirkungen auf immunologische und hämatologische Parameter be­ob­ach­tet, die ei­ner JAK1/3- und JAK2-Inhibition ent­sprechen. Diese Auswirkungen waren reversibel und stimmten mit denjenigen überein, die auch bei erwachsenen Tieren bei ähnlichen Expositionen be­ob­ach­tet wurden.

Trau­ben­aro­ma (enthält Pro­py­len­gly­col [E 1520], Gly­ce­rin [E 422] und na­tür­li­che Aro­men)
Salz­säu­re
Milch­säu­re (E 270)
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Suc­ra­lo­se (E 955)
Xy­li­tol (E 967)

Nicht zutreffend

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

60 Tage nach Anbruch verwerfen.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In der Originalflasche und -verpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Weiß gefärbte 250-ml-HDPE-Flaschen mit 240 ml Lö­sung zum Einnehmen mit kindergesichertem Verschluss (Polypropylen) mit PP-Liner und Alu­mi­ni­umfolien-Wärmeinduktionsversiegelung und mit ei­ner 5‑ml‑Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit 3,2-ml-, 4-ml- und 5-ml-Skalierung.

Zum Verschlusssystem des Behältnisses gehört auch ein Flaschenadapter zum Einpressen aus Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te (LDPE).

Packungsgröße: Jede Packung enthält eine Flasche, einen Einpress-Flaschenadapter und eine Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.