Atgam® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Atgam wird bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter zur Be­handlung ei­ner erworbenen moderaten bis schweren aplas­ti­schen An­ämie bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie als Teil ei­ner standardmäßigen immunsuppressiven Therapie bei Patienten, die ungeeignet für eine hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) sind oder für die ein geeigneter Spender hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) nicht verfügbar ist, an­ge­wendet.

Nur Ärzte mit Er­fahrung in der immunsuppressiven Therapie sollen Atgam anwenden. Es sollen Einrichtungen verwendet werden, die über ent­sprechende Labor- und unterstützende stationäre me­di­zinische Ressourcen verfügen.

Dosierung

Erwachsene Patienten und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter
Dosierungsempfehlungen basieren auf dem Körpergewicht (KG).

Empfohlen wird eine Gesamtdosis von 160 mg/kg KG, die als Teil der standardmäßigen immunsuppressiven Therapie wie folgt verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1):

• 16 mg/kg KG/Tag über 10 Tage oder

• 20 mg/kg KG/Tag über 8 Tage oder

• 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage

Überwachung auf und Umgang mit Nebenwirkungen
Patienten sollen während und nach der Therapie sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Empfehlungen für die Überwachung auf und den Umgang mit Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Be­handlung von Nebenwirkungen soll gemäß den örtlichen Leitlinien erfolgen.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nieren- und Le­berfunktionsstörungen
Spezifische klinische Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nieren- oder Le­berfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Atgam wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche
Zurzeit vorliegende Daten für Kinder unter 18 Jahren werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten zeigten sich nach klinischer Er­fahrung keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten. Deshalb wird für ältere Patienten keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Art der Anwendung

Atgam ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und soll vorzugsweise in eine zen­tra­le Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden.

Prämedikation
Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam eine Prämedikation mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Antihistaminika gemäß den örtlichen Be­handlungsrichtlinien zu verabreichen. Auch Antipyretika können die Verträglichkeit der Atgam-Infusion verbessern (siehe Abschnitt 4.4).

Ver­ab­rei­chung
Atgam soll vor der Infusion verdünnt und mit­tels geeigneter aseptischer Technik verabreicht werden (siehe Abschnitte 6.3 und 6.6).

Verdünntes Atgam soll vor der Infusion Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) annehmen. Atgam soll in eine zen­tra­le Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter verwendet werden muss (0,2 – 1,0 Mikron). Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlösliche Stoffe, die während der Lagerung entstehen können, verabreicht werden. Die Nutzung von Venen mit ei­nem hohen Durchfluss wird die Inzidenz von Phlebitiden und Thrombosen verringern.

Die empfohlene Infusionsdauer ei­ner Dosis von 40 mg/kg beträgt 12 bis 18 Stunden. Atgam soll nicht in weni­ger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann Nebenwirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der gesamten Infusion auf mögliche allergische Reaktionen stetig be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8). Ein Spülen des intravenösen Zugangs nach der Ver­ab­rei­chung wird empfohlen.

Das Infusionsvolumen der verdünnten Lösung soll Faktoren wie hämodynamischen Zustand, Alter und Gewicht des Patienten berücksichtigen.

Begleitende immunsuppressive Therapie
Atgam wird gewöhnlich mit Ci­clo­spo­rin A (CsA) kombiniert.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Präparate mit Gam­maglobulinen vom Pferd.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Besondere Hinweise für die Atgam-Infusion

Atgam soll in eine zen­tra­le Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) verwendet werden muss. Atgam soll nicht in weni­ger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann Nebenwirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der Infusion in Hinblick auf mögliche allergische Reaktionen unter ständiger Beobachtung stehen (siehe Abschnitt 4.8)

Infektionen

Aufgrund der Er­krankungsart und der immunsuppressiven Wirkung von Atgam sind opportunistische Infektionen (durch Bak­te­rien und Pilze) sehr häufig. Auch über Fälle von Sepsis wurde berichtet. Das Infektionsrisiko ist erhöht, wenn Atgam mit anderen Immunsuppressiva kombiniert wird. Es be­steht ein erhöhtes Risiko für eine virale Reaktivierung (z. B. Zytome­galievirus [CMV], Epstein-Barr-Vi­rus [EBV], Herpes-sim­plex-Vi­rus [HSV]). Patienten sollen sorgfältig auf Zeichen ei­ner Infektion überprüft werden und die Be­handlung soll gemäß den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden.

Immunvermit­telte Reaktionen

In seltenen Fällen wurde bei der Verwendung von Atgam über schwerwiegende immunvermit­telte Reaktionen berichtet. Berichtet wurden klinische Anzeichen ei­ner Anaphylaxie, andere infusionsassoziierte Reaktionen, Serumkrankheit und damit verbundene Symptome wie Haut­aus­schlag, Ar­thral­gie, Pyrexie, Schüttelfrost und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine systemische Reaktion wie ge­ne­ra­li­sier­ter Ausschlag, Tachykardie, Dyspnoe, Hypotonie oder Anaphylaxie schließt jede wei­te­re Ver­ab­rei­chung von Atgam aus.

Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Antihistaminika zu verabreichen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Um die Verträglichkeit der Atgam-Infusion zu erhöhen, kön­nen auch Antipyretika verabreicht werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, welches tödlich verlaufen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Anaphylaxie/ Hauttests

Um Hochrisikopatienten für eine systemische Anaphylaxie zu ermit­teln, insbesondere bei ei­ner Atopie, wird dringend empfohlen, bei po­ten­ziellen Empfängern vor Beginn der Be­handlung einen Hauttest durchzuführen. Bei ei­ner konservativen kon­ven­tio­nel­len Methode wird zuerst ein epikutaner Test mit unver­dünntem Atgam durchgeführt. Tritt 10 Minuten nach dem Pricktest keine Quaddel auf, wird ein intradermaler Test mit 0,02 ml in Kochsalzlösung ver­dünntem (1:1000 v/v) Atgam und eine separate Kontrollinjektion mit der glei­chen Men­ge Kochsalzlösung durchgeführt. Das Ergebnis wird nach 10 Minuten abgelesen. Eine Quaddel an der Atgam-Einstichstelle mit ei­nem Durchmesser, der ≥ 3 mm größer ist als der an der Kochsalz-Kontrolleinstichstelle (oder ein positiver Pricktest), deutet auf eine klinische Über­emp­find­lich­keit und eine erhöhte Gefahr ei­ner systemischen allergischen Reaktion hin.

Der prognostische Wert dieses Tests ist bisher noch nicht klinisch bewiesen. Allergische Reaktionen kön­nen auch bei Patienten mit negativem Hauttest auftreten. Außerdem liefert ein wie oben beschriebener Hauttest keine Prognose bezüglich der Entwicklung ei­ner Serumkrankheit in der Zukunft. Im Falle ei­nes Hauttests mit lokal positiver Reaktion auf Atgam sollen dringend andere Therapieformen in Erwägung gezogen werden. Das Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko muss sorgfältig abgewogen werden. Wenn eine Therapie mit Atgam trotz ei­nes Hauttests mit lokal positiver Reaktion als geeignet erachtet wird, soll die Be­handlung in ei­ner Einrichtung erfolgen, in der eine intensivme­di­zinische lebensunterstützende Versorgung sofort möglich ist und ein Arzt anwesend ist, der mit der Be­handlung potenziell le­bens­be­droh­li­cher allergischer Reaktionen vertraut ist (siehe Abschnitt 4.2).

Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie

Die Be­handlung mit Atgam kann eine Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie verschlimmern (siehe Abschnitt 4.2).

Nieren- und Le­berfunktionstests

Bei Patienten mit aplas­ti­scher An­ämie und anderen hämatologischen Anomalien, die Atgam erhalten haben, wurden abnorme Ergebnisse von Le­ber- und Nierenfunktionstests be­ob­ach­tet.

Gleichzeitige Anwendung von Vakzinen

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner Immunisierung mit Vakzinen bei gleichzeitiger Be­handlung mit Atgam durchgeführt. Eine Impfung bei gleichzeitiger Be­handlung mit Atgam wird nicht empfohlen, da die Wirk­samkeit der Impfung verringert sein könnte. Die Fachinformation des ent­sprechenden Vakzins soll hinzugezogen werden, um das geeignete Intervall zwischen Impfung und immunsuppressiver Be­handlung zu bestimmen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Gesamtdosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Zur Ver­ab­rei­chung kann Atgam mit natri­umhaltigen Lö­sungen weiter ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dabei soll beim Patienten die tägliche Gesamtnatri­ummenge aus allen verabreichten Quellen berücksichtigt werden.

Übertragbare Krankheitserreger

Atgam wird aus Pferdeplasma her­ge­stellt. Im Herstellungsprozess werden auch aus menschlichem Blut stammende Be­stand­tei­le eingesetzt.
Die Herstellung von Atgam umfasst effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/ Entfernung von Vi­ren, wobei diese Schritte validiert wurden, um ein breites Spektrum an hu­manen hämatogen übertragbaren und equi­nen Vi­ren zu entfernen. Dies geschieht mithilfe ei­nes Testpanels, welches das vollständige Spektrum der Vi­ren von kleinen, unbehüllten Vi­ren wie dem Parvo- und He­pa­ti­tis-A-Vi­rus bis zu den großen behüllten Vi­ren wie dem Herpes-sim­plex-Vi­rus abdeckt. Trotzdem kann bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus equinem und hu­manem Blut her­ge­stellt wurden, die Möglichkeit ei­ner Übertragung von infektiösen Erregern nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder aufkommende Vi­ren und andere Krankheitserreger.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Beim Absetzen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und anderen Immunsuppressiva zeigen sich möglicherweise einige zuvor maskierte Reaktionen auf Atgam. Unter diesen Umständen sollen die Patienten während und nach der Be­handlung mit Atgam besonders sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd bei schwangeren Frauen vor. Es kön­nen keine Aussagen über Auswirkungen auf Schwangerschaften getroffen werden. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Diese Effekte werden als für den Men­schen nicht relevant angesehen.

Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Atgam während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd in die Muttermilch übertritt. Verfügbare toxikologische Daten von Tieren haben keinen Übertritt von Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Atgam abgebrochen/ nicht durchgeführt wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.

Fertilität

Die Anwendung von Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd bei Javaneraffen (Macaca fascicularis) in Dosen, die mit denen in klinischen Studien vergleichbar sind, war nicht mit Beeinträchtigungen der männlichen oder weib­li­chen Fertilität assoziiert (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der möglicherweise auftretenden Nebenwirkungen (z. B. Schwindelgefühl, Konvulsion, Ver­wirrt­heits­zu­stand, Synkope) ist in Hinblick auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei mehr als 10 % der Patienten aufgetreten) sind Infektionen, Neu­tro­pe­nie, Serumkrankheit, Kopf­schmerzen, Hypertonie, Diarrhoe, Ausschlag, Ar­thral­gie, Pyrexie, Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme und anomaler Le­berfunktionstest (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen, die unter „Häufigkeit nicht bekannt“ aufgeführt sind, entstammen den Er­fahrungen nach der Markteinführung.

Informationen zur Sicherheit in Hinblick auf übertragbare Krankheitserreger, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen ent­sprechend der MedDRA-Systemor­ganklasse und dem bevorzugten Begriff aufgeführt.

Hinweis: Die Häufigkeitskategorien sind ent­sprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Kinder und Jugendliche

Daten veröffentlichter Studien un­ter­schied­lichen Designs deuten darauf hin, dass die Sicherheit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplas­ti­scher Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Be­hand­lungs­dauer vergleichbar sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel.: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Zu erwarten ist, dass die maximal tolerierte Dosis Atgam aufgrund der biologischen Beschaffenheit des Produkts von Patient zu Patient variiert.

Eine maximale therapeutische Dosis wurde nicht festgelegt. Daher ist nicht eindeutig definiert, was eine Überdosis für Atgam ist. Einige Patienten mit aplas­ti­scher An­ämie erhielten bis zu 21 Dosen als zusätzliche Therapie jeden 2. Tag für wei­te­re 14 Tage. Die Inzidenz der Intoxikation stieg bei kei­ner dieser Be­handlungsschemata; dennoch wird eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen.

Es wurden keine Anzeichen ei­ner aku­ten Intoxikation oder ei­ner späten Folgeerscheinung bei ei­nem mit ei­ner Einzeldosis von 7 000 mg von Atgam behandelten Nie­ren­trans­plan­tatempfänger be­ob­ach­tet.

Ein Antidot ist nicht bekannt. Die Be­handlung sollte den Symptomen ent­sprechend erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA03.

Wirkmechanismus

Atgam be­steht aus Antikörpern, die eine Vielzahl unterschiedlicher Pro­te­ine auf der Oberfläche von Lym­pho­zy­ten binden. Zudem bindet Atgam an Granulozyten, Thrombozyten und Knochenmarkzellen. Der Mechanismus der Atgam-induzierten Immunsuppression wurde nicht ermit­telt. Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass der primäre Mechanismus dahinter die Depletion der zirkulierenden Lym­pho­zy­ten ist, wobei hierbei vor allem T-Lym­pho­zy­ten entfernt werden. Die Depletion der Lym­pho­zy­ten wird eventuell durch die komplementabhängige Lyse und/ oder aktivierungsinduzierte Apoptose verursacht. Zudem wird die Immunsuppression möglicherweise durch die Bindung von Antikörpern an Lym­pho­zy­ten vermit­telt, die zu ei­ner par­tiel­len Aktivierung und Induktion der T-Lym­pho­zy­ten-Anergie führt.

Der Mechanismus der Therapie mit Atgam zur Be­handlung der aplas­ti­schen Anämie wird sei­ner immunsuppressiven Wirkung zugeschrieben. Außerdem stimuliert Atgam direkt das Wachstum hämopoetischer Stammzellen und die Freisetzung hämopoetischer Wachstumsfak­toren wie Interleukin-3 und Granulozyten-/ Mo­nozyten-Kolonien-stimulierender Faktor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Anwendung von Atgam zur Be­handlung ei­ner moderaten bis schweren aplas­ti­schen Anämie basiert auf 5 klinischen Studien sowie veröffentlichten Berichten.

Atgam wurde in 5 klinischen Studien untersucht, an denen insgesamt 332 Patienten mit aplas­ti­scher Anämie teilnahmen, die für die Wirk­samkeit auswertbar waren, einschließlich Patienten mit aplas­ti­scher Anämie mit idiopathischer oder vermuteter immunologischer Ätiologie, sekundärer Ätiologie einschließlich Posthepatitis, Schwangerschaft, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und anderer Ursachen. 252 dieser Patienten wurden mit Atgam 160 mg/kg behandelt, das in gleichverteilten Dosen über 4, 8 oder 10 Tage verabreicht wurde. 115 Patienten (46 %) erhielten Atgam als einziges Immunsuppressivum, während 137 Patienten (54 %) gleichzeitig CsA verabreicht wurde.

Die Ansprechrate in den einzelnen Studien lag zwischen 39 % und 68 %, wobei die höheren Raten in den neueren Studien, die CsA einschlossen, zu verzeichnen waren (siehe Tabelle 3). Atgam hat Fälle von teil­weiser oder vollständiger hämatologischer Erholung und verbessertem Überleben bei Patienten mit aplas­ti­scher Anämie mit bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie induziert, die für eine Kno­chen­mark­trans­plan­tation ungeeignet sind.

160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 8 oder 10 Tage

Studie 3-197, Studie 3-198, Studie 5000
In 3 kontrollierten klinischen Studien, die in den 1980er-Jahren abgeschlossen wurden, wurde 115 auswertbaren Patienten mit moderater (Studie 3–197 und Studie 5000) bis schwerer (alle 3 Studien) aplas­ti­scher Anämie, die keine Kandidaten für eine Kno­chen­mark­trans­plan­tation waren, über 8 Tage oder 10 Tage eATG mit 160 mg/kg verabreicht; das Alter der Patienten lag zwischen 1 und 76 Jahren. Die Ansprechraten ei­ner hämatologischen Antwort für mit eATG behandelte Patienten lagen in diesen drei Studien zwischen 39 % und 52 % und die Überlebensraten bei mindestens 50 %. Für wei­te­re Informationen siehe Tabelle 3.

160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage

(Scheinberg 2009)
Insgesamt 77 Patienten im Alter von 4 bis 78 Jahren mit schwerer aplas­ti­scher Anämie nahmen an ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten Studie teil, in der eATG/CsA/Si­ro­li­mus mit der standardmäßigen eATG/CsA-Immunsuppressionstherapie verglichen wurde. 35 Patienten erhielten eATG/CsA/Si­ro­li­mus und 42 Patienten erhielten standardmäßig eATG/CsA. Equines ATG wurde intravenös in ei­ner Dosis von 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht. CsA wurde in ei­ner Dosis von 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren) über 6 Monate verabreicht. Basierend auf der Ran­do­mi­sie­rung wurde Si­ro­li­mus oral in ei­ner Dosis von 2 mg/Tag für Erwachsene und 1 mg/m²/Tag für Kinder (< 40 kg) über 6 Monate verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war die hämatologische Ansprechrate nach 3 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien ei­ner schweren aplas­ti­schen Anämie.

Nach ei­ner geplanten Zwischenanalyse von 30 beurteilbaren Patienten in jedem Studienarm wurden keine wei­te­ren Patienten in den Studienarm mit eATG/CsA/Si­ro­li­mus eingeschlossen, da die bedingte Teststärke (conditional power) für die Ablehnung der Nullhypothese weni­ger als 1 % betrug. Die Gesamtansprechrate lag nach 3 Monaten bei 37 % für eATG/CsA/Si­ro­li­mus und bei 57 % für eATG/CsA sowie nach 6 Monaten bei 51 % für eATG/CsA/Si­ro­li­mus und bei 62 % für eATG/CsA. Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren betrug bei Patienten im eATG/CsA/Si­ro­li­mus-Arm bei 97 % und im eATG/CsA-Arm bei 90 %. Für wei­te­re Informationen siehe Tabelle 3.

(Scheinberg 2011)
Insgesamt 120 nicht vorbehandelte Patienten (60 pro Studienarm) mit schwerer aplas­ti­scher Anämie im Alter von 2 bis 77 Jahren erhielten randomisiert entweder 4 Tage eATG in ei­ner Dosis von 40 mg/kg KG/Tag oder 5 Tage Anti-T-Lym­pho­zy­tenglobulin vom Ka­nin­chen (rabbit ATG, rATG) in ei­ner Dosis von 3,5 mg/kg/Tag. Jeder Be­handlungsarm beinhaltete auch CsA 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren), das über mindestens 6 Monate in 2 Einzeldosen alle 12 Stunden verabreicht wurde, wobei die Dosis so angepasst wurde, dass ein Talspiegel von 200 bis 400 ng/ml aufrechterhalten wurde. Primärer Endpunkt war die hämatologische Reaktion nach 6 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien ei­ner schweren aplas­ti­schen Anämie.

Die be­ob­ach­tete hämatologische Ansprechrate nach 6 Monaten betrug 68 % zugunsten von eATG im Vergleich zu 37 % für rATG (p < 0,001). In Hinblick auf die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren unterschieden sich die beiden Be­handlungsschemata signifikant: 96 % in der eATG-Grup­pe im Vergleich zu 76 % in der rATG-Grup­pe (p = 0,04), wenn die Daten zum Zeitpunkt der Stamm­zell­trans­plan­tation zensiert worden waren, und 94 % im Vergleich zu 70 % (p = 0,008) in den respektiven Grup­pen, wenn die Stamm­zell­trans­plan­tationen nicht zensiert worden waren. Für wei­te­re Informationen siehe Tabelle 3.

Abkürzung: OXY: Oxymetholon.
* Die klinischen Studien wurden zwischen 1979 und 2010 durchgeführt.
^a Die hämatologische Reaktion wurde in den ver­schie­de­nen Studien unterschiedlich definiert; Konfidenzintervalle wurden ergänzt, wenn sie verfügbar waren.
^b Bewertung der Reaktion durch den Sponsor.
^c Bewertung der Reaktion durch den Prüfarzt.
^d Diese geschätzte Überlebensrate betrifft die 21 Patienten, die randomisiert eATG erhalten hatten, plus wei­te­re 11 Patienten, die eATG erhielten, nachdem sie von der Kontrollgruppe gewechselt hatten.
^e Nur Patienten mit schwerer aplas­ti­scher Anämie.
^f CsA wurde in der rATG-Grup­pe nach 6 Monaten abgesetzt.
^g Daten für die Teilnehmer mit ei­ner Stamm­zell­trans­plan­tation wurden zensiert.
^h Daten für die Teilnehmer mit ei­ner Stamm­zell­trans­plan­tation wurden nicht zensiert.

Antikörper ge­gen IgG vom Pferd wurden in zwei klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten, die mit Atgam behandelt worden waren, beurteilt; 9 % bis 37 % der behandelten Patienten hatten nachweisbare Werte von Anti-Pferd-IgG-Antikörpern. Die Inzidenz ei­ner Bildung von Anti-Pferd-Antikörpern bei Patienten mit aplas­ti­scher Anämie sowie ihr Potential zur Neu­tra­li­sa­tion ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dessen wurde noch nicht ermit­telt.

Kinder und Jugendliche

Daten veröffentlichter Studien un­ter­schied­lichen Designs deuten darauf hin, dass die Wirk­samkeit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplas­ti­scher Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Be­hand­lungs­dauer vergleichbar sind.

Allerdings könnte die hämatologische Antwort in Kindern zwischen 2 und 11 Jahren in der Subpopulation pädiatrischer Patienten mit sehr schwerer aplas­ti­schen Anämie, basierend auf Daten aus ei­nem Arzneimit­tel-Härtefallprogramm (compassionate use), im Vergleich zu älteren Kindern und erwachsenen Patienten mit sehr schwerer aplas­ti­schen Anämie weni­ger erfolgreich ausfallen.

Verteilung

Während der Infusion mit Atgam in ei­ner Dosis von 10 bis 15 mg/kg KG/Tag lag der mittlere Spitzenspiegel von Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd im Plasma (n = 27 nierentransplantierte Patienten) bei 727 ± 310 μg/ml.

Elimination

Die Halbwertszeit von Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd nach der Infusion betrug bei nierentransplantierten Patienten 5,7 ± 3,0 Tage. Die Halbwertszeit lag zwischen 1,5 und 13 Tagen.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ethnische Herkunft
In ei­ner klinischen Studie mit 6 erwachsenen japanischen Patienten mit moderater oder schwerer aplas­ti­scher An­ämie wurde die Pharmakokinetik von Atgam untersucht. Bei Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag (n = 3) bzw. 20 mg/kg KG/Tag (n = 3) als intravenöse Infusion über 8 Tage betrug die mittlere Kon­zen­tra­tion an Tag 8, 1 Stunde nach dem Ende der Infusion 1 180 ± 240 µg/ml bzw. 2 060 ± 340 µg/ml. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach der letzten Dosis lag bei diesen Patienten zwischen 1,3 und 6 Tagen.

Die nicht-klinischen Daten, die auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung, Genotoxizität und Fertilität basieren, lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen.
Studien zur Karzinogenität und prä-/postnatalen Entwicklung zu Anti-Human-T-Lym­pho­zy­ten-Im­mun­glo­bu­lin vom Pferd wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft

Atgam war bei Ratten nach verabreichten Dosen, die den am Men­schen verabreichten Dosen ähnlich waren, weder em­bryotoxisch noch fetotoxisch oder teratogen. In Reproduktionsstudien mit Affen, war Atgam em­bryotoxisch und fetotoxisch. Diese Effekte traten im Rahmen der Intoxikation der Muttertiere auf (be­ob­ach­tet bei Dosen von Atgam von 20 mg/kg/Tag, mit dem Auftreten des Tods bei Muttertieren bei Dosen von 40 mg/kg/Tag). Zum Tod des Fetus kam es bei Muttertieren, die in der ersten Phase der Organbildung, nicht aber bei Muttertieren, die während der späteren Phase der Organbildung behandelt worden waren. Der Tod der Muttertiere und Feten wurde der mütterlichen An­ämie als Folge ei­nes Ery­thro­zy­ten-Anti­gens, das beim Men­schen nicht vorliegt, zugeschrieben. Daher wird diese Toxizität für die Entwicklung des menschlichen Fetus als nicht relevant angesehen.

Stillzeit

In Tierstudien war Atgam in der Milch von säugenden Javaneraffen bis zur Nachweisgrenze nicht feststellbar.

Gly­cin
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur Anpassung des pH-Werts)
Salz­säu­re (zur Anpassung des pH-Werts)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Ampullen

2 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt sofort verwendet werden es sei denn, die Art des Öffnens/ Verdünnens schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Unge­öff­nete Ampullen

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

5 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner Ampulle (Typ-I-Glas).
Packungsgröße: 5 Ampullen.

Herstellung der Infusionslösung

Da Atgam ein Gam­maglobulin ist, sollten sowohl das Konzentrat als auch die ver­dünnte Lö­sung vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen hin überprüft werden, soweit die Lö­sung und das Behältnis dies zulassen. Konzentrat und ver­dünnte Lö­sung sind transparent bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht rosafarben oder bräunlich und kön­nen während der Lagerung leicht gekörnte oder flockige Ablagerungen bilden.

Atgam (ver­dünnt oder unver­dünnt) soll nicht geschüttelt werden, da dies zu übermä­ßi­ger Schaumbildung und/ oder zur Denaturierung des Pro­te­ins führen kann. Atgam-Konzentrat soll vor der Infusion ver­dünnt werden, wobei das Behältnis mit dem ste­rilen Verdünnungsmit­tel umgedreht wird, sodass das unver­dünnte Atgam nicht mit der Luft im Behältnis in Kontakt kommt.

Die Gesamttagesdosis Atgam in eine umgedrehte Flasche oder einen umgedrehten Beutel ei­ner der im Folgenden aufgeführten ste­rilen Verdünnungsmit­tel geben:
- 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung,
- Glu­ko­selösung/ Na­tri­um­chlo­ridlösung:

• 50 mg/ml (5 %) Glu­ko­se in 0,45%iger (4,5 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung,

• 50 mg/ml (5 %) Glu­ko­se in 0,225%iger (2,25 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung.

Da Atgam ausfällen kann, wird eine Verdünnung ausschließlich mit Glu­ko­selösung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.2).

Die empfohlene Kon­zen­tra­tion von ver­dünntem Atgam beträgt 1 mg/ml im gewählten Verdünnungsmit­tel. Die Kon­zen­tra­tion sollte nicht höher als 4 mg Atgam/ml sein.

Die ver­dünnte Atgam-Lö­sung soll behutsam gekreist oder geschwenkt werden, um sie sorgfältig zu vermischen.

Nach der Verdünnung ausschließlich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung.

Ver­dün­ntem Atgam soll vor der Infusion Zeit gewährt werden, um Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) anzunehmen. Das Infusionsvolumen liegt zwischen 250 ml und 500 ml. Atgam soll in eine zen­tra­le Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (0,2 – 1,0 Mikron) zu verwenden ist.

Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlös­li­che Stoffe, die während der Lagerung des Produkts entstehen kön­nen, verabreicht werden.

Es wird empfohlen, die Lö­sung, sofort nach der Verdünnung zu verwenden. Ver­dün­ntes Atgam soll bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) aufbewahrt werden, wenn es nicht sofort verwendet wird. Ver­dün­ntes Atgam soll nicht länger als 24 Stunden (einschließlich Infusionszeit) aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn die Art des Öffnens und Verdünnens schließt die Gefahr ei­ner mikrobiellen Kontamination aus.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.