Scemblix^® 20 mg/ - 40 mg/ - 100 mg Filmtabletten

Scemblix wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML‑CP) (siehe Abschnitt 5.1).

Scemblix wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit Leukämie hat.

Dosierung

Ph+ CML‑CP
Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Asciminib beträgt 80 mg. Asciminib kann oral entweder mit 80 mg einmal täglich et­wa zur glei­chen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten et­wa 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Do­sis mit der einmal täglichen Einnahme von Asciminib beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.

Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten et­wa 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Do­sis mit der zweimal täglichen Einnahme von Asciminib beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden fortfahren.

Die Entscheidung über das geeignete Dosierungsschema liegt im Ermessen des verschreibenden Arztes und sollte im Interesse des Patienten getroffen werden.

Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind
Die empfohlene Do­sis beträgt 200 mg zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden.

Die Verwendung der 100_‑mg-Film­ta­blet­ten ist auf Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation beschränkt.

Versäumte Do­sis
Einmal tägliche Dosierung:
Wenn eine Do­sis um weni­ger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Do­sis nachgeholt werden und die nächste Do­sis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Do­sis um mehr als et­wa 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Do­sis ausgelassen werden und die nächste Do­sis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Zweimal tägliche Dosierung:
Wenn eine Do­sis um weni­ger als 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Do­sis nachgeholt werden und die nächste Do­sis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Do­sis um mehr als et­wa 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Do­sis ausgelassen werden und die nächste Do­sis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Be­hand­lungs­dauer
Die Be­handlung mit Asciminib sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen
Ph+ CML‑CP
Die Anfangsdosis beträgt 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich, während die re­du­zierte Do­sis 40 mg einmal täglich bzw. 20 mg zweimal täglich beträgt. Die Do­sis kann je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit wie in Tabelle 1 dargestellt angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Do­sis von 40 mg einmal täglich oder 20 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.

Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind
Die Anfangsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich, während die re­du­zierte Do­sis 160 mg zweimal täglich beträgt. Die Do­sis kann je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit, wie in Tabelle 1 dargestellt, angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Do­sis von 160 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 1 Asciminib-Dosis­an­pas­sun­gen zur Be­handlung von Nebenwirkungen

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei ei­ner Tagesdosis von 80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei ei­ner Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor. Daher können keine Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist bei ei­ner Tagesdosis von 80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung bei ei­ner Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor. Daher können keine Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Scemblix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Scemblix ist zum Einnehmen bestimmt. Die Film­ta­blet­ten werden im Ganzen mit ei­nem Glas Was­ser geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Die Ta­blet­ten werden außerhalb der Mahlzeiten eingenommen. Min­des­tens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Asciminib sollte eine Nahrungsaufnahme vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind

Bei Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation, die mit ei­ner Do­sis von 200 mg zweimal täglich behandelt werden, sollte eine engmaschige Überwachung in Betracht gezogen werden, da aufgrund der geringen Datenmenge von 48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Be­handlungsintensität von > 90 % aufwiesen, Unsicherheiten hinsichtlich ei­nes Anstiegs der Sicherheitsrisiken im Vergleich zur Tagesgesamtdosis von 80 mg be­stehen.

Myelosuppression

Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und An­ämie sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden. Schwere Fälle (NCI-CTCAE Grad 3 oder 4) von Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie wurden unter der Be­handlung mit Asciminib be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und durch vorübergehendes Aussetzen der Be­handlung beherrschbar. Ein großes Blutbild sollte in den ersten 3 Be­handlungsmonaten alle 2 Wochen und danach einmal im Monat bzw. wie klinisch angezeigt erhoben werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Myelosuppression überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Throm­bo­zyto­pe­nie und/oder Neu­tro­pe­nie sollte die Be­handlung vorübergehend ausgesetzt, die Do­sis re­du­ziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Pan­kre­astoxizität

Pan­krea­ti­tis und asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und ‑amylase, einschließlich schwerer Verläufe, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Be­handlung mit Asciminib sollten die Serumlipase‑ und Se­rum­amy­la­sewerte monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pan­kre­astoxizität überwacht werden. Patienten mit Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte sollten häufiger kontrolliert werden. Wenn Erhöhungen der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einhergehen, sollte die Be­handlung vorübergehend ausgesetzt werden und es sollten geeignete dia­gnos­tische Tests in Betracht gezogen werden, um eine Pan­krea­ti­tis auszuschließen (siehe Abschnitt 4.2).

Je nach Schweregrad der Erhöhungen der Serumlipase und -amylase sollte die Do­sis re­du­ziert oder die Be­handlung vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung

QT-Verlängerung ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, ein Elek­tro­kar­dio­gramm vor Beginn der Be­handlung mit Asciminib sowie zur Überwachung während der Be­handlung wie klinisch angezeigt durchzuführen. Hypokaliämie und Hypo­mag­ne­si­ämie sollten vor der Ver­ab­rei­chung von Asciminib behandelt und während der Be­handlung wie klinisch angezeigt überwacht werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in ei­ner Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Risiko für Torsade‑de‑pointes-Tachykardie einhergehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Risiko für Torsade‑de‑pointes-Tachykardie einhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hypertonie

Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib
behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Be­handlung mit Asciminib sollten eine Hypertonie und andere kardiovaskuläre Risikofak­toren regelmäßig überwacht und mit Standardtherapien behandelt werden.

He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung

Eine Reaktivierung des He­pa­ti­tis‑B‑Vi­rus (HBV) ist bei Patienten aufgetreten, die chronische Träger dieses Vi­rus sind, nachdem sie mit anderen BCR::ABL1-Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren (TKI) behandelt wurden. Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Asciminib auf eine HBV‑Infektion hin untersucht werden. HBV‑Träger, die mit Asciminib behandelt werden müssen, sollten während der Be­handlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV‑Infektion überwacht werden.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die zweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Möglichkeit ei­ner geringeren Wirk­samkeit bei ei­ner Dosierung von 80 mg einmal täglich im Vergleich zu ei­ner Dosierung von 40 mg zweimal täglich

Die Vergleichbarkeit der Wirk­samkeit der ver­schie­de­nen Dosierungen wurde in klinischen Studien nicht formal nachgewiesen. Klinische und pharmakokinetische Daten sowie Daten aus der Expositions-Wirkungs-Modellierung für Patienten mit Ph+ CML‑CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, deuten darauf hin, dass die Dosierung von 40 mg zweimal täglich wirksamer sein könnte als die Dosierung von 80 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten Scemblix nicht anwenden.

Na­tri­um

Scemblix enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Arzneimittel mit be­kann­tem Risiko für Torsade‑de‑pointes-Tachykardie

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in ei­ner Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Risiko für Torsade‑de‑pointes-Tachykardie einhergehen, unter anderem Bepridil, Chloroquin, Clari­thro­mycin, Ha­lo­fan­trin, Ha­lo­pe­ri­dol, Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin und Pimozid.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Risiko für Torsade‑de‑pointes-Tachykardie einhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Arzneimittel, die die Plasmakon­zentration von Asciminib erhöhen kön­nen

Starke CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird, unter anderem Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, Troleandomycin, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Indinavir, Nelfinavir oder Sa­qui­na­vir. Eine Dosis­an­pas­sung von Asciminib ist nicht erforderlich.

Arzneimittel, die die Plasmakon­zentration von Asciminib verringern kön­nen

Starke CYP3A4‑Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung ei­nes starken CYP3A4‑Induktors (Rifam­pi­cin) bewirkte eine Reduktion der AUC_inf von Asciminib um 15 % und eine Erhöhung der C_max um 9 % bei gesunden Probanden nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 40 mg Asciminib. Die gleichzeitige Anwendung ei­nes starken CYP3A4-Induktors (Phe­ny­toin) bewirkte eine Reduktion der AUC_inf und C_max um 34 % bzw. 22 % bei gesunden Probanden nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 200 mg Asciminib.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit starken CYP3A4‑Induktoren an­ge­wendet wird, unter anderem Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), was zu ei­ner geringeren Wirk­samkeit von Asciminib führen kann.

Arzneimittel, deren Plasmakon­zentration durch Asciminib beeinflusst werden kann

CYP3A4‑Substrate mit enger therapeutischer Breite
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit ei­nem CYP3A4‑Substrat (Mi­da­zo­lam) bewirkte eine Erhöhung der AUC_inf und C_max von Mi­da­zo­lam um 28 % bzw. 11 % bei gesunden Probanden, die Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit CYP3A4‑Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite an­ge­wendet wird, unter anderem die CYP3A4‑Substrate Fen­ta­nyl, Al­fen­ta­nil, Di­hy­dro­er­gotamin oder Er­got­a­min (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Do­sis ist nicht erforderlich.

CYP2C9‑Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit ei­nem CYP2C9‑Substrat (War­farin) bewirkte eine Erhöhung der AUC_inf und C_max von S‑War­farin um 41 % bzw. 8 % bei gesunden Probanden, die Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in ei­ner Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit CYP2C9‑Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite an­ge­wendet wird, unter anderem Phe­ny­toin oder War­farin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Do­sis ist nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit CYP2C9‑sensitiven Substraten und CYP2C9‑Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden und es sollten alterna­ti­ve Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Do­sis des CYP2C9‑Substrats re­du­ziert werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit War­farin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung des INR-Werts (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von War­farin verstärkt werden kann.

BCRP- oder OATP1B-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit ei­nem BCRP- und OATP1B-Substrat (Ro­su­va­sta­tin) führte bei gesunden Probanden, die einmal täglich 80 mg erhielten, zu ei­nem 2,18‑fachen Anstieg der AUC_inf und ei­nem 2,82‑fachen Anstieg der C_max von Ro­su­va­sta­tin.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in ei­ner Dosierung von 80 mg einmal täglich mit ei­nem OATP1B-, CYP3A4- und P‑gp-Substrat (Ator­va­sta­tin) führte bei gesunden Probanden zu ei­nem 1,14‑fachen Anstieg der AUC_inf und ei­nem 1,24‑fachen Anstieg der C_max. Das Auftreten klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Asciminib und OATP1B‑Substraten ist unwahrscheinlich.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit BCRP‑Substraten an­ge­wendet wird, unter anderem Sul­fa­sala­zin, Me­tho­tre­xat und Ro­su­va­sta­tin. Empfehlungen zur Do­sisreduktion sind den Fachinformationen (FI) der jeweiligen Arzneimittel zu entnehmen.

P‑gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit ei­nem P‑gp-Substrat (Di­go­xin) führte bei gesunden Probanden, die einmal täglich 80 mg erhielten, zu ei­nem 1,30‑fachen Anstieg der C_max und ei­nem 1,18‑fachen Anstieg der AUC_inf von Di­go­xin.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit P‑gp-Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite an­ge­wendet wird, unter anderem Di­go­xin, Da­bi­ga­tran und Colchicin. Eine Anpassung der Asciminib-Do­sis ist nicht erforderlich. Empfehlungen zur Do­sisreduktion sind den Fachinformationen (FI) der jeweiligen Arzneimittel zu entnehmen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist vor Beginn der Be­handlung mit Asciminib abzuklären.

Sexuell aktive Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Asciminib und für mindestens 3 Tage nach Be­handlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methode, bei der die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Asciminib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Die Patientin ist über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus aufzuklären, wenn Asciminib während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Asciminib schwanger wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Asciminib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf das gestillte Neugeborene/Kind oder auf die Milchproduktion vor. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen/Kind sollte während der Be­handlung und für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Be­handlung mit Asciminib nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf die Fertilität beim Men­schen vor. In Fertilitätsstudien bei Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weib­li­chen Ratten. Allerdings wurde bei Dosen von 200 mg/kg/Tag schädliche Auswirkungen auf die Motilität und Anzahl der Spermien der Ratten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Men­schen ist nicht bekannt.

Asciminib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, bei denen Schwindel, Fatigue oder andere Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8), die sich möglicherweise auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken, diese Ak­ti­vi­täten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen andauern.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ph+ CML (Studien ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen (34,4 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (28,1 %), Fatigue (25,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,8 %), Kopf­schmerzen (22,8 %), Neu­tro­pe­nie (21,8 %), Ar­thral­gie (20,7 %) und Diarrhö (20,7 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren Throm­bo­zyto­pe­nie (16,5 %), Neu­tro­pe­nie (13,8 %), erhöhte Pan­kre­asenzyme (9,4 %) und Hypertonie (9,2 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 9,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Pleuraerguss (1,6 %), Infektionen der unteren Atemwege (1,6 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (1,3 %), Pan­krea­ti­tis (1,1 %) und Pyrexie (1,1 %).

Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind (Studie X2101)
Der Datensatz zur Sicherheit für die Do­sis von 200 mg zweimal täglich beschränkt sich auf 48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Be­handlungsintensität von > 90 % aufwiesen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen (41,7 %), Fatigue (35,4 %), erhöhte Pan­kre­asenzyme (31,3 %), Diarrhö (27,1 %), Übelkeit (27,1 %), erhöhte Le­ber­enzyme (25,0 %), Ar­thral­gie (25,0 %), Husten (22,9 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (20,8 %), Erbrechen (20,8 %) und Kopf­schmerzen (20,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren erhöhte Pan­kre­asenzyme (22,9 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (16,7 %), Neu­tro­pe­nie (12,5 %), erhöhte Le­ber­enzyme (10,4 %), Hypertonie (8,3 %), Anämie (6,3 %), Erbrechen (6,3 %) und Abdominalschmerz (6,3 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12,5 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Abdominalschmerz (4,2 %), Erbrechen (4,2 %), Infektionen der unteren Atemwege (4,2 %), Obstipation (2,1 %), Kopf­schmerzen (2,1 %), Brustschmerz nicht kardialen Ur­sprungs (2,1 %) und Pleuraerguss (2,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 556 Patienten untersucht. Dabei wurden Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) und in der akzelerierten Phase (AP) in der pivotalen Phase‑III‑Studie A2301 (ASCEMBL) und in der Phase‑I‑Studie X2101 sowie Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML‑CP in der pivotalen Phase-III-Studie J12301 (ASC4FIRST) untersucht. In der Studie ASCEMBL (N = 156) erhielten die Patienten Asciminib als Mo­notherapie in ei­ner Dosierung von 40 mg zweimal täglich. In der Studie X2101 (N = 200) erhielten die Patienten Asciminib als Mo­notherapie in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich sowie 80 bis 200 mg einmal täglich. Von diesen Patienten erhielten 48 Patienten mit T315I-Mutation zweimal täglich 200 mg Asciminib. In der Studie ASC4FIRST (N = 200) erhielten die Patienten Asciminib als Mo­notherapie in ei­ner Dosierung von 80 mg einmal täglich. Im gepoolten Datenbestand betrug die mediane Dauer der Asciminib-Exposition 123,29 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 439 Wochen).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen geordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2 In klinischen Studien mit Asciminib be­ob­ach­tete Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression
Throm­bo­zyto­pe­nie trat bei 28,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Throm­bo­zyto­pe­nien vom Grad 3 und 4 bei 7 % bzw. 9,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Throm­bo­zyto­pe­nie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Throm­bo­zyto­pe­nie 6 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit ei­ner medianen Dauer von 1,57 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 1,14 bis 2 Wochen) für jede auftretende Throm­bo­zyto­pe­nie. Bei 2 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 12,6 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Throm­bo­zyto­pe­nie trat bei 20,8 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Throm­bo­zyto­pe­nien vom Grad 3 und 4 bei 16,7 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Throm­bo­zyto­pe­nie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Throm­bo­zyto­pe­nie 8,36 Wochen (Spannweite: 1,43 bis 38,43 Wochen) mit ei­ner medianen Dauer von 4,29 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 1,71 bis 5,71 Wochen) für jede auftretende Throm­bo­zyto­pe­nie. Bei 2,1 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 6,3 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Neu­tro­pe­nie trat bei 21,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Neu­tro­pe­nien vom Grad 3 und 4 bei 7,6 % bzw. 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neu­tro­pe­nie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neu­tro­pe­nie 7,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 180,14 Wochen), mit ei­ner medianen Dauer von 1,86 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 1,29 bis 2 Wochen) für jede auftretende Neu­tro­pe­nie. Bei 1,3 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 9,4 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Neu­tro­pe­nie trat bei 16,7 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Neu­tro­pe­nien vom Grad 3 und 4 bei 12,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neu­tro­pe­nie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neu­tro­pe­nie 4,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 16,57 Wochen) mit ei­ner medianen Dauer von 2,86 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 1,57 bis 4,57 Wochen) für jede auftretende Neu­tro­pe­nie. Bei 2,1 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 2,1 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Anämie trat bei 12,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Anämien vom Grad 3 bei 4,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 24,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 207 Wochen), mit ei­ner medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 0,29 bis 1,71 Wochen) für jede auftretende Anämie. Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,5 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Anämie trat bei 10,4 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Anämien vom Grad 3 und 4 bei 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 38,43 Wochen (Spannweite: 24,14 bis 131 Wochen), mit ei­ner medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 0,14 bis n.s. [nicht schätzbar] Wochen) für jede auftretende Anämie.

Pan­kre­astoxizität
Pan­krea­ti­tis trat bei 2 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Pankreatitiden vom Grad 3 bei 1,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei 0,5 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund ei­ner Pan­krea­ti­tis dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 1,1 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und ‑amylase traten bei 19,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei erhöhte Pan­kre­asenzyme vom Grad 3 und 4 bei 7,4 % bzw. 2 % der Patienten festgestellt wurden. Von den Patienten mit erhöhten Pan­kre­as­en­zy­men wurde Asciminib aufgrund der Nebenwirkung bei 2 % der Patienten dauerhaft abgesetzt.

Pan­krea­ti­tis trat bei 2,1 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden. Erhöhungen der Serumlipase und ‑amylase traten bei 31,3 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei erhöhte Pan­kre­asenzyme vom Grad 3 und 4 bei 22,9 % der Patienten festgestellt wurden. Bei 2,1 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund erhöhter Pan­kre­asenzyme dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 16,7 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

QT-Verlängerung
Eine QT‑Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm trat bei 0,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine QTcF‑Verlängerung auf mehr als 500 Millisekunden (ms) zusammen mit ei­nem QTcF‑Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn und ein wei­te­rer Patient hatte eine QTcF‑Verlängerung mit ei­nem QTcF‑Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn.

Hypertonie
Hypertonie trat bei 17,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Hypertonien vom Grad 3 und 4 bei 9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 40,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 365 Wochen). Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,9 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Hypertonie trat bei 14,6 % der Patienten mit ei­ner T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Hypertonien vom Grad 3 und 4 bei 8,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 32,64 Wochen (Spannweite: 11,14 bis 277,3 Wochen), mit ei­ner medianen Dauer von 7,57 Wochen (95%‑KI; Spannweite: 2,14 bis n.s. Wochen) für jede auftretende Hypertonie.

Anomale Laborwerte
In der ASCEMBL-Studie trat eine verminderte Phos­phatkon­zentration als Laborwert-Anomalie bei 17,9 % (alle Schweregrade) bzw. 7,1 % (Grad 3/4) der 156 Patienten auf, die mit Asciminib 40 mg zweimal täglich behandelt wurden. In der ASC4FIRST-Studie trat eine ge­genüber den Normwerten verminderte Phos­phatkon­zentration als Laborwert-Anomalie bei 20,5 % (alle Schweregrade) der 200 Patienten auf, die mit Asciminib 80 mg einmal täglich behandelt wurden.

In der Studie X2101 trat eine verminderte Phos­phatkon­zentration als Laborwert-Anomalie bei 47,9 % (alle Schweregrade) bzw. 8,3 % (Grad 3/4) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimal täglich behandelt wurden.

Erhöhte ALT‑, AST‑ und Bilirubinwerte traten als Laborwert-Anomalie bei 50 %, 37,5 % bzw. 25 % (alle Schweregrade) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimal täglich behandelt wurden. Unter diesen Patienten wurden erhöhte ALT‑Werte vom Grad ≥ 3 bei 8,3 % und erhöhte AST‑Werte vom Grad ≥ 3 bei 2,1 % der Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Asciminib in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich verabreicht, ohne dass Anzeichen für eine erhöhte Toxizität auftraten.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren; ATC-Code: L01EA06

Wirkmechanismus

Asciminib ist ein potenter In­hi­bi­tor der ABL/BCR::ABL1-Ty­ro­sinkinase. Asciminib hemmt die ABL1‑Kinase-Aktivität des BCR::ABL1-Fu­si­ons­pro­teins, indem der Wirkstoff gezielt an die Myristoyl-Bindungstasche von ABL bindet.

Pharmakodynamische Wirkungen

In vitro inhibiert Asciminib die Ty­ro­sinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC₅₀‑Werten unter 3 Nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen hemmt Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1‑positiven Zel­len bei IC₅₀‑Werten zwischen 1 und 25 Nanomolar. In genetisch veränderten Zel­len, die entweder den Wildtyp oder die T315I‑Mutante von BCR::ABL1 exprimieren, hemmt Asciminib das Zellwachstum bei mittleren IC₅₀‑Werten von 0,61 ± 0,21 bzw. 7,64 ± 3,22 Nanomolar.

In Maus‑Xenotransplantat-Modellen der CML hemmte Asciminib dosis­abhängig das Wachstum von Tumoren, die entweder positiv auf den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 waren, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Regression des Tumors be­ob­ach­tet wurde.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Be­handlung mit Asciminib ist mit ei­ner expositionsabhängigen Verlängerung des QT‑Intervalls assoziiert.

Die Korrelation zwischen der Asciminib-Kon­zen­tra­tion und der geschätzten mittleren Änderung des QT-Intervalls (nach der Fridericia‑Formel korrigiert [ΔQTcF]) ge­genüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ aku­ter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Asciminib in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich bzw. 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Das geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%‑KI: 4,43 ms) unter der Asciminib-Dosierung von 40 mg zweimal täglich, 3,64 ms (obere Grenze des 90%‑KI: 4,68 ms) unter der Dosierung von 80 mg einmal täglich und 5,37 ms (obere Grenze des 90%‑KI: 6,77 ms) unter der Dosierung von 200 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Be­handlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML‑CP) wurden in der multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Phase‑III‑Studie ASC4FIRST untersucht.

In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Asciminib oder vom Prüfarzt ausgewählte Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der Ran­do­mi­sie­rung wählte der Prüfarzt auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten den TKI (Ima­ti­nib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle ei­ner Ran­do­mi­sie­rung in den Vergleichsarm eingesetzt werden sollte. Die Patienten wurden nach der Risikogruppe (nied­rig, intermediär, hoch) der EUTOS-Studie (European Treatment and Outcome Study) für das Langzeitüberleben (ELTS) und der vor der Ran­do­mi­sie­rung getroffenen Auswahl des TKI (Ima­ti­nib- oder 2G‑TKIs-Stratum) stratifiziert. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.

Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und das mediane Alter betrug 51 Jahre (Spannweite: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, und 6,2 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (53,8 %), Asiaten (44,4 %), Schwar­ze (1 %) und zu 0,7 % unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der Ima­ti­nib- (N = 203) und der 2G‑TKIs-Strata (N = 202) waren wie folgt:

• Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;

• ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;

• Framingham-Grup­pe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Er­krankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.

Die demografischen Merkmale waren zwischen Asciminib und den IS-TKIs sowie zwischen den beiden Armen innerhalb der Ima­ti­nib- und 2G‑TKIs-Strata aus­ge­glichen.

Von den 405 Patienten erhielten 200 Asciminib, während 201 IS‑TKIs erhielten. Von den 201 Patienten, die IS‑TKIs erhielten, wurden 99 mit Ima­ti­nib, 49 mit Ni­lo­ti­nib, 42 mit Da­sa­ti­nib und 11 mit Bo­su­ti­nib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Be­handlung.

Die mediane Dauer der ran­do­mi­sier­ten Be­handlung betrug bei Patienten, die Asciminib erhielten, 26,6 Monate (Spannweite: 0,16 bis 35,58 Monate) und bei Patienten, die IS‑TKIs erhielten, 25 Monate (Spannweite: 0,3 bis 34,53 Monate). Nach 96 Wochen erhielten 81,6 % der Patienten unter Asciminib und 60,3 % der Patienten unter IS‑TKIs noch immer eine Be­handlung.

Ergebnisse
Die Studie hatte mehrere primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (ma­jor molecular response, MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel war die Bewertung von Asciminib im Vergleich zu IS‑TKIs. Das andere primäre Ziel war die Bewertung von Asciminib im Vergleich zu IS‑TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Stratums. Das sekundäre Hauptziel bewertete die MMR nach 96 Wochen für Asciminib sowohl im Vergleich zu IS-TKIs als auch zu IS-TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Stratums. Die sekundären Ziele bewerteten die MMR nach 48 und 96 Wochen für Asciminib im Vergleich zu IS‑TKIs innerhalb des 2G‑TKIs-Stratums.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der ASC4FIRST-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Ergebnisse der Wirk­samkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML‑CP-Patienten (ASC4FIRST)

Die mediane Zeit bis zum Erreichen ei­ner MMR bei Patienten, die Asciminib, IS‑TKIs, IS‑TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Statums und IS‑TKIs innerhalb des 2G‑TKIs-Statums erhielten, betrug: 24,3 Wochen (95%‑KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95%‑KI: 36,1 bis 48,6 Wochen), 48,6 Wochen (95%‑KI: 36 bis 60 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95%‑KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).

Nach 96 Wochen wurden folgende MMR‑Raten, aufgeschlüsselt nach den ELTS-Risikogruppen, bei Patienten be­ob­ach­tet, die Asciminib, IS‑TKIs, IS‑TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Stratums und IS‑TKIs innerhalb des 2G‑TKIs-Stratums erhielten: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % bzw. 67,2 % für das nied­rige Risiko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % bzw. 48,2 % für das intermediäre Risiko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % bzw. 28,6 % für das hohe Risiko.

Nach 96 Wochen betrugen die MR4,0‑Raten bei Patienten, die Asciminib, IS‑TKIs, IS‑TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Stratums und IS‑TKIs innerhalb des 2G‑TKIs-Stratums erhielten: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % bzw. 40,2 %. Nach 96 Wochen betrugen die MR4,5‑Raten bei Patienten, die Asciminib, IS‑TKIs, IS‑TKIs innerhalb des Ima­ti­nib-Stratums und IS‑TKIs innerhalb des 2G‑TKIs-Stratums erhielten: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % bzw. 27,5 %.

Die Hazard Ratio für die Zeit bis zum Abbruch der Studienbehandlung aufgrund unerwünschter Er­eignisse (time to treatment discontinuation due to adverse events, TTDAE) beträgt für mit Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit 2G‑TKIs behandelten Patienten 0,46 (95%‑KI: 0,215; 0,997) und für mit Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit Ima­ti­nib behandelten Patienten 0,38 (95%‑KI: 0,178; 0,818). Die Wahrscheinlichkeit ei­nes Abbruchs aufgrund von unerwünschten Er­eignissen während der ersten 24 Monate der Be­handlung betrug 5,5 % (95%‑KI: 2,9; 9,3), 13,1 % (95%‑KI: 7,4; 20,6) und 12,7 % (95%‑KI: 7,1; 20) für Patienten, die Asciminib, Ima­ti­nib bzw. 2G‑TKIs erhielten.

Mit zwei oder mehr TKIs vorbehandelte Ph+ CML‑CP

ASCEMBL
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Be­handlung von Patienten mit Ph+ CML‑CP mit Therapieversagen oder Unverträglichkeit nach zwei oder mehr Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren wurden in der multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Phase‑III‑Studie ASCEMBL untersucht. Resistenz ge­genüber dem letzten TKI war hierbei definiert durch Vorliegen ei­nes der folgenden Kriterien: kein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen nach 3 Monaten; BCR::ABL1 (auf der internationalen Skala, IS) > 10 % nach 6 Monaten oder später; > 65 % Ph+ Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder später; Verlust ei­nes vollständigen hämatologischen Ansprechens (complete haematological response, CHR), par­tiel­len zytogenetischen Ansprechens (partial cytogenetic response, PCyR), vollständigen zytogenetischen Ansprechens (complete cytogenetic response, CCyR) oder guten molekularen Ansprechens (ma­jor molecular response, MMR) zu jeglicher Zeit; Auftreten neuer BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz ge­gen das Studienarzneimittel verursachen, oder klonale Evolution in Ph+ Metaphasen zu jeglicher Zeit. Unverträglichkeit ge­genüber dem letzten TKI war definiert als nicht‑hämatologische Toxizitäten, die auf eine optimale Be­handlung nicht ansprachen, oder hämatologische Toxizitäten, die nach ei­ner Do­sisreduktion auf die nied­rigste empfohlene Do­sis erneut auftraten.

In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und nach dem Status des guten zytogenetischen Ansprechens (ma­jor cytogenetic response, MCyR) bei Studienbeginn stratifiziert und erhielten dann entweder Asciminib 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bo­su­ti­nib 500 mg einmal täglich (N = 76). Patienten, bei denen zu jeglicher Zeit vor Studienbeginn eine T315I‑ und/oder eine V299L‑Mutation festgestellt wurde, wurden nicht in die ASCEMBL‑Studie aufgenommen. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.

Die Patienten mit Ph+ CML‑CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich und das mediane Alter betrug 52 Jahre (Spannweite: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, und 2,6 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (74,7 %), Asiaten (14,2 %) oder Schwar­ze (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance Status von 0 bzw. 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 % der Patienten waren mit 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt.

Die mediane Dauer der ran­do­mi­sier­ten Be­handlung betrug bei den Patienten, die Asciminib erhielten, 156 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 256,3 Wochen) und bei Patienten, die Bo­su­ti­nib erhielten, 30,5 Wochen (Spannweite: 1 bis 239,3 Wochen).

Ergebnisse
Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR‑Rate nach 24 Wochen und der wichtigste sekundäre Endpunkt die MMR‑Rate nach 96 Wochen. MMR ist definiert als BCR::ABL1^IS‑Wert ≤ 0,1 %. Andere sekundäre Endpunkte waren die CCyR‑Raten nach 24 Wochen und nach 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia‑positiven Metaphasen im Knochenmark bei mindestens 20 analysierten Metaphasen.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der ASCEMBL-Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4 Ergebnisse der Wirk­samkeit bei mit zwei oder mehr Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren vorbehandelten Ph+ CML‑CP-Patienten (ASCEMBL)

Der primäre Endpunkt und der wichtigste sekundäre Endpunkt waren die einzigen, die gemäß dem Prüfplan formal auf statistische Signifikanz getestet wurden.

In der ASCEMBL‑Studie wurden bei 12,7 % der mit Asciminib behandelten Patienten und bei 13,2 % der mit Bo­su­ti­nib behandelten Patienten zu Studienbeginn eine oder mehrere BCR::ABL1‑Mutationen nachgewiesen. Die MMR‑Rate nach 24 Wochen betrug bei den mit Asciminib behandelten Patienten mit und ohne BCR::ABL1‑Mutation zu Studienbeginn 35,3 % bzw. 24,8 %. Bei den mit Bo­su­ti­nib behandelten Patienten betrug die MMR-Rate nach 24 Wochen bei Patienten mit und ohne Mutation zu Studienbeginn 25 % bzw. 11,1 %. Die MMR‑Rate nach 24 Wochen betrug bei den Patienten, für die die ran­do­mi­sier­te Be­handlung die dritte, vierte bzw. fünfte oder höhere TKI‑Therapielinie darstellte, 29,3 %, 25 % bzw. 16,1 % unter Asciminib und 20 %, 13,8 % und 0 % unter Bo­su­ti­nib.

Der Kaplan‑Meier-Schätzer für den An­teil der mit Asciminib behandelten Patienten, die MMR erreichten und diese mindestens 120 Wochen Bestand hatte, betrug 97 % (95%‑KI: 88,6; 99,2).

ASC4OPT
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Asciminib 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich bei Patienten mit Ph+ CML‑CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, wurden in ei­ner multizentrischen, unverblindeten Phase‑III‑Studie zur Be­handlungsoptimierung A2302 (ASC4OPT) untersucht. In dieser Studie wurden 169 Patienten im Verhältnis 1:1 für die Dosierungen 40 mg zweimal täglich (n = 85) oder 80 mg einmal täglich (n = 84) randomisiert. Das primäre Ziel war die Schätzung der Gesamt-MMR von Asciminib nach 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Ergebnisse der Wirk­samkeit bei mit zwei oder mehr Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren vorbehandelten Ph+ CML‑CP-Patienten (ASC4OPT)

Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die ge­genüber Po­na­ti­nib resistent oder intolerant sind oder nicht für Po­na­ti­nib geeignet sind
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Be­handlung von Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation wurden in der multizentrischen, unverblindeten First‑in‑hu­man‑Phase‑I‑Studie X2101 untersucht.

In diese Studie wurden Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation eingeschlossen, die Asciminib in un­ter­schied­lichen Dosierungen erhielten. Patienten (N = 48) mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation erhielten Asciminib in ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich. Von diesen 48 Patienten waren 29 zuvor mit Po­na­ti­nib und 19 nicht mit Po­na­ti­nib behandelt worden. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.

Die Patienten mit Ph+ CML‑CP mit T315I-Mutation, die Asciminib in ei­ner Do­sis von 200 mg zweimal täglich erhielten (N = 48), waren zu 77,1 % männlich und zu 22,9 % weiblich und das mediane Alter betrug 57 Jahre (Spannweite: 26 bis 86 Jahre). Von diesen 48 Patienten waren 33,3 % 65 Jahre oder älter und 8,3 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (47,9 %), Asiaten (25 %) oder Schwar­ze (2,1 %). 75 % bzw. 25 % hatten einen Performance Status von 0 bzw. 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 % der Patienten waren mit 1, 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 181,7 Wochen (Spannweite: 2 bis 312 Wochen).

Ergebnisse
Gutes molekulares Ansprechen (ma­jor molecular response, MMR) ist definiert als BCR::ABL1^IS‑Wert ≤ 0,1 %. Die MMR‑Rate für die auswertbaren Patienten (N = 45), die 24 Wochen mit Asciminib behandelt wurden, betrug 30,8 % (90%‑KI: 16,3 %; 48,7 %) für die zuvor mit Po­na­ti­nib behandelten Patienten (N = 26). Eine MMR nach 96 Wochen wurde bei 34,6 % der zuvor mit Po­na­ti­nib behandelten Patienten erreicht.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Scemblix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei CML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Asciminib wird rasch resorbiert; die mediane maximale Plasmakon­zentration (T_max) wird unabhängig von der Do­sis et­wa 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das geometrische Mittel (geoCV%) von C_max, AUC_tau und C_min im Steady State beträgt 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) bzw. 263 ng/ml (68 %), nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) von C_max, AUC_tau und C_min im Steady State beträgt 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) bzw. 193 ng/ml (40 %) nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 80 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) von C_max, AUC_tau und C_min im Steady State beträgt 5 642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %) bzw. 2 715 ng/ml (58 %) nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 200 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle prognostizieren, dass die Resorption von Asciminib et­wa 100 % beträgt, während die Bioverfügbarkeit bei et­wa 73 % liegt.

Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann sich durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von oralen Arzneimitteln, die Hy­dro­xy­pro­pyl‑β‑Cyclodextrin als sonstigen Be­stand­teil enthalten, verringern. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von mehreren Dosen ei­ner oralen Itra­cona­zol-Lö­sung, die Hy­dro­xy­pro­pyl‑β‑Cyclodextrin in ei­ner Gesamtmenge von 8 g pro Do­sis enthielt, mit ei­ner 40‑mg‑Do­sis Asciminib verringerte bei gesunden Probanden die AUC_inf von Asciminib um 40,2 %.

Einfluss von Nahrungsmitteln
Die Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei sich eine fettreiche Mahlzeit stärker auf die Pharmakokinetik von Asciminib auswirkt als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC von Asciminib ist bei ei­ner fettreichen Mahlzeit um 62,3 % und bei ei­ner fettarmen Mahlzeit um 30 % nied­ri­ger als im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady State 111 Liter. Asciminib wird vorwiegend im Plasma mit ei­nem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,58 verteilt, unabhängig von der Do­sis auf der Grundlage von In-vitro-Daten. Unabhängig von der Do­sis ist Asciminib zu 97,3 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

Asciminib wird haupt­säch­lich durch CYP3A4‑vermittelte Oxidation und durch UGT2B7‑ und UGT2B17‑vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist die im Plasma vorwiegend zirkulierende Komponente (92,7 % der verabreichten Do­sis).

Elimination

Asciminib wird vorwiegend über den Stuhl und in geringem Maße über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 80 mg [¹⁴C]‑markiertem Asciminib wurden 80 % bzw. 11 % der Asciminib-Do­sis im Stuhl bzw. im Urin von gesunden Probanden nachgewiesen. Unverändert mit dem Stuhl ausgeschiedenes Asciminib macht 56,7 % der verabreichten Do­sis aus.

Asciminib wird durch biliäre Se­kre­tion über BCRP (breast cancer resistant protein) ausgeschieden.

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib 7 l/Stunde nach ei­ner täglichen Gesamtdosis von 80 mg. Die Eliminationshalbwertszeit von Asciminib beträgt bei ei­ner täglichen Gesamtdosis von 80 mg zwischen 7 und 15 Stunden.

Linearität/Nicht‑Linearität

Asciminib zeigt einen zur Do­sis leicht überproportionalen Anstieg der Exposition im Steady State (AUC und C_max) im gesamten Do­sisbereich von 10 bis 200 mg ein- oder zweimal täglich.

Die geometrische mittlere Akkumulationsrate ist et­wa 2‑fach. Steady‑State‑Bedingungen werden bei der Dosierung von 40 mg zweimal täglich innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Evaluierung der Expositions‑Wirkungs‑Be­ziehung für Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich

Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Modellierung aus der Studie A2302 (ASC4OPT) bei Patienten mit Ph+ CML‑CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, wurde für die Dosierung von 40 mg zweimal täglich eine um 3 % numerisch hö­he­re MMR‑Rate in Woche 48 vorhergesagt (42,6 % [95%‑KI: 38,4; 46]) als für die Dosierung von 80 mg einmal täglich (39,6 % [95%‑KI: 35,4; 43]) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In-vitro-Untersuchung des Wechselwirkungspotenzials

Asciminib wird über mehrere Wege verstoffwechselt, unter anderem unter Beteiligung der En­zy­me CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17, und wird biliär unter Beteiligung des Transporters BCRP ausgeschieden. Arzneimittel, die die CYP3A4-, UGT- und BCRP-Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, kön­nen die Asciminib-Exposition verändern.

CYP450‑ und UGT‑En­zy­me
In vitro bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakon­zentrationen, die bei ei­ner Dosierung von 40 mg zweimal täglich erreicht werden. Asciminib kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP3A4/5 und CYP2C9 sind (siehe Abschnitt 4.5). Zudem bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP2C8 und CYP2C19 bei Plasmakon­zentrationen, die bei ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich erreicht werden.

Transporter
Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P‑gp.

Asciminib inhibiert BCRP, P‑gp, OATP1B und OCT1 bei Ki‑Werten von 24, 22, 2 bzw. 3 Mikromolar. Die klinische Relevanz der Wechselwirkung mit OCT1 bei ei­ner Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich ist derzeit nicht bekannt.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Abstammung, Körpergewicht
Die systemische Asciminib-Exposition wird durch Geschlecht, ethnische Abstammung oder Körpergewicht nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Studie speziell zu Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min) und 8 Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, jedoch nicht dialysepflichtig (aGFR 15 bis < 30 ml/min). Die AUC_inf und C_max waren bei Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 40 mg Asciminib um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Populationspharmakokinetische Modelle zeigten einen Anstieg der medianen AUC_0‑24h im Steady State von Asciminib um 11,5 % bei Probanden mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Le­berfunktionsstörung
Eine Studie speziell zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden je 8 Probanden mit normaler Le­berfunktion, leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh A, Score 5‑6), mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B, Score 7‑9) und schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C, Score 10‑15). Die Studie zeigte eine Erhöhung der AUC_inf von Asciminib um 22 %, 3 % bzw. 66 % bei den Probanden mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu denen mit normaler Le­berfunktion nach oraler Einnahme ei­ner Einzeldosis von 40 mg Asciminib (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Sicherheitspharmakologie

Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer Blutdruck, verminderter mittlerer ar­te­ri­eller Blutdruck und verminderter ar­te­ri­eller Pulsdruck) wurden in In‑vivo‑Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden be­ob­ach­tet, ungefähr bei ei­ner AUC-Exposition, die 12‑fach, 8‑fach bzw. 1,7‑fach höher war als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse (Anstieg der Se­rum­amy­la­se und ‑lipase, Azinuszell‑Läsionen) traten bei Hunden bei AUC‑Expositionen auf, die unter denen lagen, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich oder 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Es wurde eine Tendenz zur Regeneration be­ob­ach­tet.

Erhöhungen der Le­ber­enzyme und/oder des Bilirubins wurden bei Ratten, Hunden und Affen be­ob­ach­tet. Histopathologische Ver­än­de­run­gen der Le­ber (zentrilobuläre Hypertrophie der Hepatozyten, leichte Gallengangshyperplasie, ver­mehrt Ne­kro­sen einzelner Hepatozyten und diffuse Hypertrophie der Hepatozyten) wurden bei Ratten und Affen be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 8‑ bis 18‑fach höher (bei Hunden und Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren nied­ri­ger (bei Ratten), äquivalent (bei Hunden) oder et­wa 2‑fach höher (bei Affen) als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Die Ver­än­de­run­gen waren vollständig reversibel.

Die Auswirkungen auf das hämatopoetische System (Verringerung der Ery­thro­zy­tenmasse, Erhöhung der Milz- oder Knochenmarkpigmente und Erhöhung der Retikulozyten) stimmten bei allen Tierarten mit ei­ner milden und regenerativen, extravaskulären, hämolytischen An­ämie überein. Diese Ver­än­de­run­gen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 8‑ bis 14‑fach höher (bei Hunden und Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren nied­ri­ger (bei Ratten), äquivalent (bei Hunden) oder et­wa 2‑fach höher (bei Affen) als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese Ver­än­de­run­gen waren vollständig reversibel.

Im Duodenum von Ratten wurden minimale Schleimhauthypertrophien/‑hyperplasien (Verdickung der Schleimhaut mit häufiger Verlängerung der Zotten) bei AUC-Expositionen festgestellt, die 30‑ bzw. 22‑fach höher waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren 4‑fach höher als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese Ver­än­de­run­gen waren vollständig reversibel.

Eine minimale oder geringfügige Hypertrophie der Nebenniere und eine leichte bis mit­tel­schwe­re verminderte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Affen) oder 19‑fach höher (bei Ratten) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Ebenso traten diese Ver­än­de­run­gen bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Affen) oder 13‑fach höher (bei Ratten) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren nied­ri­ger (bei Affen) oder 2‑fach höher (bei Ratten) als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese Ver­än­de­run­gen waren vollständig reversibel.

Karzinogenität und Mutagenität

Asciminib hat weder in vitro noch in vivo mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial gezeigt.

In ei­ner zweijährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurden bei weib­li­chen Tieren ab ei­ner Do­sis von 30 mg/kg/Tag nicht‑neoplastische proliferative Ver­än­de­run­gen in Form ei­ner ovariellen Hyperplasie der Sertoli‑Zel­len be­ob­ach­tet. Bei der höchsten Do­sis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weib­li­chen Ratten gutartige Sertoli‑Zell‑Tumore in den Ei­erstöcken be­ob­ach­tet. Die AUC‑Expositionen ge­genüber Asciminib waren bei weib­li­chen Ratten bei ei­ner Do­sis von 66 mg/kg/Tag im Allgemeinen 8‑ bzw. 5‑fach höher als die, die bei Patienten mit ei­ner empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden und waren äquivalent zu denen, die bei Patienten mit ei­ner empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.

Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen ergaben, dass die orale Gabe von Asciminib während der Organogenese em­bryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat.

Die Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung bei Ratten ergaben eine leichte Zunahme fe­taler Fehlbildungen (Anasarka und kardiale Missbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Ver­än­de­run­gen. Bei Ka­nin­chen wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf em­bryofe­tale Mortalität hinweisen, sowie eine nied­rige Inzidenz von kardialen Missbildungen, die auf Teratogenität hinweisen, be­ob­ach­tet. Bei Ratten waren die AUC-Expositionen beim fe­talen NOAEL (no observed adverse effect level) von 25 mg/kg/Tag gleich bzw. nied­ri­ger als die Expositionen, die bei Patienten mit ei­ner empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden und nied­ri­ger als die Expositionen, die bei Patienten mit ei­ner empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Bei Ka­nin­chen waren die AUC‑Expositionen beim fe­talen NOAEL von 15 mg/kg/Tag gleich bzw. nied­ri­ger als die Expositionen, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden und nied­ri­ger als die Expositionen, die bei Patienten mit ei­ner empfohlenen Do­sis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.

In der Fertilitätsstudie an Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weib­li­chen Ratten. Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde bei den Männchen eine leichte Auswirkung auf die Motilität und Anzahl der Spermien be­ob­ach­tet, ungefähr bei ei­ner AUC-Exposition, die 19‑, 13‑ bzw. 2‑fach höher war als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität wurde nicht durchgeführt.

Phototoxizität

Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosis­ab­hängige phototoxische Wirkungen. Bei der NOAEL-Do­sis von 60 mg/kg/Tag betrug die Exposition, bezogen auf die C_max im Plasma, das 15‑, 6‑ bzw. 2‑Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Do­sis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Scemblix 20 mg, 40 mg und 100 mg Film­ta­blet­ten

Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460i)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E463)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um (E468)
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­gne­si­um­stea­rat [pflanz­lich]
Tal­kum (E553b)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
(3-sn-Phos­pha­ti­dyl)cho­lin (Soja)
Xan­than­gum­mi (E415)
Ei­sen(III)‑oxid (E172, rot)

Nur Scemblix 20 mg Film­ta­blet­ten

Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172, gelb)

Nur Scemblix 40 mg und 100 mg Film­ta­blet­ten

Ei­sen(II,III)‑oxid (E172, schwarz)

Nicht zutreffend.

Scemblix 20 mg und 40 mg Film­ta­blet­ten

3 Jahre.

Scemblix 100 mg Film­ta­blet­ten

2 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Scemblix ist in PCTFE/PVC/Alu-Blisterpackungen (20 mg und 40 mg Film­ta­blet­ten) oder PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen (100 mg Film­ta­blet­ten) mit 10 Film­ta­blet­ten erhältlich.

Die folgenden Pa­ckungs­grö­ßen sind verfügbar:

Scemblix 20 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckun­gen mit 20 oder 60 Film­ta­blet­ten.

Scemblix 40 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckun­gen mit 20 oder 60 Film­ta­blet­ten.
Bündelpackungen mit 180 Film­ta­blet­ten (3 Pa­ckun­gen zu 60 Stück).

Scemblix 100 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckun­gen mit 60 oder 120 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.