RAYVOW^® 50 mg/- 100 mg Filmtabletten

RAYVOW ist angezeigt zur Akutbehandlung der Kopf­schmerzphase von Mi­grä­ne-Attacken mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

Dosierung

Generell beträgt die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen 100 mg Lasmiditan zur Akutbehandlung von Mi­grä­ne-Attacken. Falls erforderlich, kann die Dosis für eine stärkere Wirk­samkeit auf 200 mg erhöht oder für eine bessere Verträglichkeit auf 50 mg verringert werden.

Falls der Mi­grä­ne-Kopf­schmerz nach Einnahme von 50 mg oder 100 mg Lasmiditan innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen erneut auftritt, kann eine zweite Dosis derselben Stär­ke eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Dosis sollte nicht innerhalb von 2 Stunden nach der ersten Einnahme erfolgen.

Es dürfen nicht mehr als 200 mg innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Wenn ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis bei derselben Attacke von Nutzen ist.

Lasmiditan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Anwendung von Lasmiditan wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lasmiditan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt zur Be­handlung von Mi­grä­ne keinen relevanten Nutzen von Lasmiditan bei Kindern im Alter unter 6 Jahren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) und die Verkehrstüchtigkeit

Lasmiditan ist mit Nebenwirkungen, die das ZNS betreffen, verbunden. In ei­ner Studie im Fahrsimulator an gesunden Probanden beeinträchtigte Lasmiditan die Verkehrstüchtigkeit signifikant (siehe Abschnitt 4.7). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach der Einnahme jeder Lasmiditan-Dosis für mindestens 8 Stunden kein Fahrzeug zu führen oder anderen Ak­ti­vi­täten nachzugehen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit erfordern, selbst wenn sie sich dazu in der Lage fühlen. Patienten, die diesen Rat nicht befolgen kön­nen, sollten Lasmiditan nicht einnehmen.

Se­ro­to­nin‑Syn­drom

Se­ro­to­nin‑Syn­drom wurde berichtet und kann unter Lasmiditan auftreten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln [z. B. Selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Se­ro­to­nin‑Nor­adre­na­lin‑Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), trizyklische Antidepressiva (TCAs) und Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)-Hem­mer]. Die klinische Er­fahrung zur Anwendung von Lasmiditan und Triptanen in zeitlicher Nähe ist begrenzt. Die Risiken, ein Se­ro­to­nin‑Syn­drom zu entwickeln, kön­nen sich addieren. Zu den Symptomen des Se­ro­to­nin‑Syn­droms kön­nen Ver­än­de­run­gen des mentalen Zustands (z. B. Agi­tiert­heit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskuläre Symptome (z. B. Hyperreflexie, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen) und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) zählen. Diese Reaktionen kön­nen schwer sein. Die Symptome treten nor­mal­erweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einnahme ei­nes wei­te­ren se­rotonergen Arzneimit­tels oder ei­ner hö­he­ren Dosis auf. Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln klinisch erforderlich ist, wird eine ange­mes­sene Überwachung des Patienten, insbesondere zu Beginn der Be­handlung und bei Dosis­er­höhungen, empfohlen. Lasmiditan ist bei Verdacht auf ein Se­ro­to­nin‑Syn­drom abzusetzen.

ZNS‑dämpfende Arzneimit­tel

Aufgrund des Potenzials von Lasmiditan, eine Sedierung sowie andere kognitive und/oder neu­ro­psy­chiatrische Nebenwirkungen zu verursachen, sollte Lasmiditan in Kombination mit Al­ko­hol oder anderen ZNS-dämpfenden Arzneimit­teln mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nicht bestimmungsgemäßer Arzneimit­telgebrauch oder Missbrauchspotenzial

In ei­ner Studie zum Missbrauchspotenzial zeigten Men­schen mit Drogenkonsum bei Einzelgaben von 100 mg oder 200 mg Lasmiditan eine größere Vorliebe für Lasmiditan als für Placebo. In ei­ner separaten Studie fand sich bei gesunden Probanden kein Hinweis auf einen körperlichen Entzug nach abruptem Absetzen nach 7 Tagen der Einnahme.
Die Patienten sollten auf ein Missbrauchspotenzial hin untersucht und bezüglich Anzeichen ei­nes Lasmiditan-Missbrauchs be­ob­ach­tet werden.

Kopf­schmerz bei Medikamentenübergebrauch

Der übermäßige Gebrauch jeglicher Art von Arzneimit­teln ge­gen Kopf­schmerzen kann diese verschlimmern. Wenn dies festgestellt oder vermutet wird, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Be­handlung beendet werden. Die Di­a­gno­se des Kopf­schmerzes bei Medikamentenübergebrauch sollte bei Patienten angenommen werden, die trotz (oder wegen) regelmä­ßi­ger Einnahme von Arzneimit­teln ge­gen Kopf­schmerzen häufig oder täglich an Kopf­schmerzen leiden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Arzneimit­tel, die die Herzfrequenz senken

Lasmiditan wurde mit ei­ner Abnahme der Herzfrequenz (HF) in Verbindung gebracht. Pro­pra­no­lol und Lasmiditan zusammen verringerten die HF um ein mittleres Maximum von 19,3 Schlägen pro Minute (d. h. eine zusätzliche Abnahme von 5,1 Schlägen pro Minute im Vergleich zu Pro­pra­no­lol allein). Dies sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen diese Größenordnungen ei­ner HF-Abnahme ein Problem darstellen könnte, einschließlich Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die die Herzfrequenz senken.

Serotonerge Arzneimit­tel

Die gleichzeitige Anwendung von Lasmiditan und Arzneimit­teln (z. B. SSRIs, SNRIs, TZAs), die den Se­ro­to­ninspiegel erhöhen, kann das Risiko für ein Se­ro­to­nin‑Syn­drom erhöhen. Die klinische Er­fahrung zur Anwendung von Lasmiditan und Triptanen in zeitlicher Nähe ist begrenzt. Die Risiken, ein Se­ro­to­nin‑Syn­drom zu entwickeln, kön­nen sich addieren. Vorsicht ist geboten. (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Lasmiditan auf andere Arzneimit­tel

Die tägliche Einnahme von Lasmiditan veränderte nicht die Pharmakokinetik (PK) von Mi­da­zo­lam, Koffein oder Tolbutamid, die Substrate von CYP3A, CYP1A2 bzw. CYP2C9 sind. Die gleichzeitige Anwendung von Lasmiditan mit Su­ma­trip­tan (MAO-A- und OCT1-Substrat) oder Pro­pra­no­lol (CYP2D6-Substrat) führte zu keinen klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen der Exposition dieser Arzneimit­tel. Nach ei­ner Einzeldosis Lasmiditan nahm die renale Krea­tinin-Clearance über 24 Stunden im Vergleich zu Placebo leicht (11 %) ab, ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR).

Lasmiditan ist ein in-vitro-In­hi­bi­tor von P-Glykoprotein (P-gp) und des breast cancer resistant protein (BCRP). In ei­ner Arzneimit­tel-Interaktionsstudie erhöhte Lasmiditan die systemische Exposition von gleichzeitig verabreichtem Da­bi­ga­tran (P-gp Substrat) um et­wa 25 %. Folglich, wenn RAYVOW mit P‑gp Substraten verabreicht wird, die eine enge therapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Di­go­xin), kann eine Erhöhung der systemischen Exposition des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels klinisch bedeutsam sein (siehe Abschnitt 5.2). In derselben Studie wurde keine signifikante Veränderung der PK von Ro­su­va­sta­tin (BCRP-Substrat) be­ob­ach­tet, wenn es gleichzeitig mit Lasmiditan verabreicht wurde.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Lasmiditan

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lasmiditan mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Ro­su­va­sta­tin, Su­ma­trip­tan oder Pro­pra­no­lol wurde keine Veränderung der PK von Lasmiditan be­ob­ach­tet. Aufgrund der Clearance-Wege des Metabolismus ist es unwahrscheinlich, dass CYP-In­hi­bi­toren oder -Induktoren die Lasmiditan-Exposition beeinflussen. Es wurde keine Veränderung der PK von Lasmiditan bei gleichzeitiger Anwendung mit To­pi­ra­mat (CYP3A4-Induktor und CYP2C19-In­hi­bi­tor) be­ob­ach­tet.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Lasmiditan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Lasmiditan auf die Entwicklung des menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Die Einnahme von RAYVOW während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Lasmiditan und/oder seine Metaboliten wurden in die Milch von stillenden Ratten ausgeschieden (Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Lasmiditan in der menschlichen Muttermilch, die Auswirkungen von Lasmiditan auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Lasmiditan auf die Milchproduktion vor.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit RAYVOW verzichtet werden soll / die Be­handlung mit RAYVOW zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Die Exposition des Neugeborenen kann minimiert werden, indem das Stillen für 24 Stunden nach der Be­handlung vermieden wird.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Lasmiditan die menschliche Fortpflanzungsfähigkeit beeinflusst. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Lasmiditan hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Verkehrstüchtigkeit wurde unter Verwendung ei­ner computergestützten Fahrsimulation bewertet. Der primäre Endpunkt war der Unterschied zu Placebo in der Standardabweichung der Seitabweichung (SDLP), ei­nem Maß für die Verkehrstüchtigkeit. Einzelgaben von 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lasmiditan beeinträchtigten die Verkehrstüchtigkeit der Probanden 90 Minuten nach der Einnahme signifikant. In ei­ner anderen Studie mit 100 mg oder 200 mg Lasmiditan erreichte die Verkehrstüchtigkeit 8 Stunden oder später nach Einnahme von RAYVOW in kei­ner der beiden Dosierungen die Schwelle für eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach jeder Einnahme von Lasmiditan für mindestens 8 Stunden keinen Ak­ti­vi­täten nachzugehen, die eine erhöhte Vorsicht erfordern, wie das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen, selbst wenn sie sich dazu in der Lage fühlen. Patienten, die diesen Rat nicht befolgen kön­nen, sollten Lasmiditan nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Be­nom­men­heit (19,9 %), Schläfrigkeit (7,8 %), Erschöpfung (7,7 %), Parästhesie (6,8 %), Übelkeit (4,9 %), Schwindel (2,6 %), Hypästhesie (2,5 %) und Muskelschwäche (2,3 %). Die meisten unerwünschten Er­eignisse zeigten eine Dosisabhängigkeit.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach den MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und ihrer Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeitseinstufungen sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzfrequenz-Abnahme
In klinisch-pharmakologischen Studien wurde Lasmiditan mit ei­ner Abnahme der Herzfrequenz um 5 bis 10 Schläge/min assoziiert, verglichen mit ei­ner Abnahme um 2 bis 5 Schlägen/min bei Placebo. Die Inzidenz ei­ner Bradykardie (< 50 Schläge/min und eine Abnahme ge­genüber dem Ausgangswert ≥ 15 Schläge/min) betrug bei Patienten, die mit Lasmiditan behandelt wurden, 7 % bei 50 mg, 3 % bei 100 mg, 4 % bei 200 mg und 1 % bei Be­handlung mit Placebo.

Blutdruck-Anstieg
Die einmalige Einnahme von Lasmiditan kann zu ei­nem vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks führen. Bei nicht-älteren gesunden Probanden wurde eine Stunde nach Einnahme von 200 mg Lasmiditan ein mittlerer Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks um ca. 2 bis 3 mm Hg, verglichen mit dem Anstieg von 1 mm Hg nach Einnahme von Placebo, be­ob­ach­tet. Bei gesunden Freiwilligen über 65 Jahren betrug der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks eine Stunde nach der Einnahme von 200 mg Lasmiditan 7 mm Hg ge­genüber dem Ausgangswert. Die Einnahme von Placebo führte zu ei­nem mittleren Anstieg von 4 mm Hg. Zwei Stunden nach der Einnahme zeigte sich kein Anstieg des mittleren Blutdrucks unter Lasmiditan im Vergleich zu Placebo. Die klinischen Daten zur Anwendung von Lasmiditan bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sind begrenzt.

Überempfindlichkeitsreaktion
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödeme, Haut­aus­schläge und Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen, traten bei Patienten auf, die mit Lasmiditan behandelt wurden. In klinischen Studien wurde bei 0,1 % der mit Lasmiditan behandelten Patienten im Vergleich zu kei­nem Patienten in der Placebo-Grup­pe von Überempfindlichkeit berichtet; alle Er­eignisse waren leicht bis mit­telschwer und traten innerhalb von Minuten bis zu ei­nem Tag nach der Einnahme von Lasmiditan ein. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist eine geeignete Therapie einzuleiten und die Anwendung von Lasmiditan zu beenden.

Be­nom­men­heit
In klinischen Studien war Be­nom­men­heit die häufigste Nebenwirkung, die von 19,9 % der Patienten berichtet wurde. Im Allgemeinen verlief dies leicht bis mit­telschwer (schwere Be­nom­men­heit 1,2 %) und war selbstlimitierend mit ei­ner medianen Zeit von 0,7 Stunden bis zum Beginn und ei­ner medianen Dauer von 2 Stunden. Es wurden keine Unfälle oder Verletzungen bei den Patienten gemeldet, die über Be­nom­men­heit berichteten. Die Häufigkeit der Berichte über Be­nom­men­heit und andere häufige unerwünschte Er­eignisse nimmt in der Regel bei wiederholter Einnahme ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen aus klinischen Studien mit ei­ner Lasmiditan-Überdosierung vor. Meldungen von Überdosierungen enthielten Nebenwirkungen ähnlich denen, die bei nied­ri­geren Dosierungen be­ob­ach­tet wurden, einschließlich Be­nom­men­heit, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Par­äs­the­sie und Hypästhesie. Diese waren jedoch nicht mit ei­ner Zunahme des Schwe­re­gra­des oder der Häufigkeit verbunden. Da unerwünschte Wirkungen im Fall ei­ner Überdosierung möglich sind, sollten Patienten jedoch auf Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Es ist kein Antidot ge­gen eine Lasmiditan-Überdosierung bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Migränemit­tel, ATC- Code: N02CC08

Wirkmechanismus

Lasmiditan ist ein hochaffiner, zen­tral penetrierender 5-Hy­dro­xytriptamin 1F (5-HT_1F) -Rezeptoragonist. Der exakte Wirkmechanismus ist nicht bekannt, aber die therapeutischen Wirkungen von Lasmiditan bei der Be­handlung von Migräne beinhalten vermutlich agonistische Wirkungen am 5-HT_1F‑Rezeptor, eine Verringerung der Freisetzung von Neu­ropeptiden und eine Hemmung von Schmerzwegen, einschließlich des Trigeminusnervs.

Pharmakodynamische Wirkungen

In in-vitro-Bindungsstudien zeigte Lasmiditan eine > 440‑fache Selektivität für den 5‑HT_1F-Rezeptor ge­genüber den 5‑HT_1B - und 5‑HT_1D-Re­zep­tor­en. Lasmiditan verengt ex vivo nicht die Ko­ro­nar­ar­te­rien des Men­schen, die inneren Brustarterien (Aa. mammaria interna) des Men­schen oder die mittleren Meningealarterien (Aa. meningea media) des Men­schen, wahrscheinlich aufgrund sei­ner nied­rigen Affinität zum vasokonstriktiven 5‑HT_1B -Rezeptor.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In ei­ner umfangreichen QT-Studie zeigte Lasmiditan im Vergleich zu Placebo eine Abnahme der Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute, und die Einnahme ei­ner supra-therapeutischen Dosis von 400 mg deutete auf eine Verlängerung der QTc-Zeit bei Frauen hin. Subgruppenanalysen legten geschlechtsspezifische Unterschiede nahe, da bei der weib­li­chen Subgruppe eine deutlichere QTc-Zeit-Verlängerung be­ob­ach­tet wurde. Da die empfohlene Höchstdosis jedoch auf 200 mg begrenzt ist, wird kein klinisch relevanter Effekt erwartet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lasmiditan wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, dop­pel­blinden Studien der Phase 3 bei erwachsenen Patienten (N = 5 910) untersucht. Die Studien schlossen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit 3 - 8 Migräne-Attacken pro Monat und ei­ner mindestens mit­telschwer beeinträchtigenden Migräne (Migraine Disability Assessment (MIDAS) Score ≥ 11) ein.

Studien zu singulärer Migräne-Attacke
Die Population, die in die Studien mit ei­ner einzigen Attacke (SAMURAI und SPARTAN) aufgenommen wurde, war überwiegend weiblich (84 %) mit ei­nem Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Patienten hatten in den 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie durchschnittlich 5,2 Migräneattacken pro Monat und einen mittleren MIDAS-Gesamtscore von 31,7. In der SAMURAI, aber nicht in der SPARTAN, waren Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, klinisch signifikanter Arrhythmie oder unkontrolliertem Blut­hoch­druck ausgeschlossen. Zusätzlich zur Migräne lagen bei 78,3 % der Patienten ≥ 1 kardiovaskulärer Risikofak­tor, einschließlich Alter > 40 Jahre (54,2 %), nied­riges HDL-Cholesterin (31,1 %), Blut­hoch­druck/Hypertonie (21,3 %), derzeitiger Raucher (14,3 %), hohes Gesamtcholesterin (10,9 %) und Diabetes (5,9 %) in der Anamnese vor. 21,7 % der Patienten erhielten eine medikamentöse Migräne-Prophylaxe und 37 % hatten innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn ein Triptan eingenommen. Die am meisten belastenden Symptome (most bothersome symptoms = MBS) waren Photophobie (50,3 %), gefolgt von Übelkeit (22,2 %) und Phonophobie (20,6 %). In diesen Studien war eine zweite Einnahme des Studienarzneimit­tels oder ei­nes anderen Arzneimit­tels 2 bis 24 Stunden nach der Erstbehandlung bei persistierender oder rezidivierender Migräne erlaubt.

Der primäre und ein wesentlicher sekundärer Endpunkt in beiden Studien waren der An­teil der Patienten ohne Schmerzen und der An­teil der Patienten ohne ihr je­weils am meisten belastendes Symptom verglichen mit Placebo 2 Stunden nach der Einnahme.

Beide Studien erreichten den primären und die wesentlichen sekundären Endpunkte. Alle Lasmiditan-Dosierungen zeigten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des An­teils der Patienten, die Schmerzfreiheit, MBS-Freiheit und Schmerzlinderung (definiert als eine Verringerung der Schmerzstärke von mäßig oder stark zu Studienbeginn auf leicht oder keine, oder von leicht auf keine) 2 Stunden nach der Be­handlung zeigten (siehe Tabelle 2). Der Zeitpunkt des Einsetzens der Schmerzfreiheit ist in Abbildung 1 dargestellt; das Einsetzen der Schmerzlinderung folgte dem glei­chen Muster wie die Schmerzfreiheit bei 50 mg und 100 mg, wobei ein zusätzliches Separieren von Placebo zu ei­nem früheren Zeitpunkt von 30 Minuten für die 200 mg-Dosis be­ob­ach­tet wurde (17,7 % für 200 mg vs. 11,6 % für Placebo, p = 0,004 bei SAMURAI, 18,6 % bei 200 mg vs. 14,7 % bei Placebo, p = 0,014 bei SPARTAN).

Tabelle 2. SAMURAI und SPARTAN: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten

Abbildung 1. Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 2 Stunden eine Migräne-Schmerzfreiheit erreichen in SAMURAI und SPARTAN.

Studie zur Beständigkeit der Wirkung
In ei­ner Studie zur Beurteilung der Beständigkeit der Wirkung (CENTURION) wurden 4 Migräne-Attacken der Patienten mit 100 mg, 200 mg Lasmiditan oder ei­ner Kontrolle behandelt. In der Kontrollgruppe erhielten die Patienten Placebo, oder eine Einzelgabe von 50 mg Lasmiditan zur Be­handlung ihrer dritten oder vierten Attacke. Die eingeschlossene Population war überwiegend weiblich (84 %) mit ei­nem Durchschnittsalter von 41,4 Jahren. Die Patienten hatten in den 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie durchschnittlich 4,9 Migräneattacken pro Monat und einen mittleren MIDAS-Gesamtscore von 31,9. Die Studie schloss Patienten mit Herz-Kreislauf-Er­krankungen nicht aus, und 58,5 % der Patienten wiesen zusätzlich zur Migräne ≥ 1 kardiovaskulären Risikofak­tor, einschließlich Alter > 40 Jahre (52,8 %), hohes Gesamtcholesterin (10,8 %), ar­te­ri­eller Hypertonus (16,9 %) und Diabetes in der Anamnese (3,1 %) auf. 28,8 % der Patienten erhielten aktuell vorbeugende Arzneimit­tel ge­gen Migräne, und 65,0 % hatten zuvor ein Triptan eingenommen. Das am meisten belastende Symptom war Photophobie (39,7 %), gefolgt von Übelkeit (31,9 %) und Phonophobie (19,3 %).

Die primären Endpunkte waren im Vergleich zu Placebo der An­teil an Patienten, die nach ihrer ersten Attacke 2 Stunden nach der Einnahme schmerzfrei waren, und der An­teil an Patienten, die bei mindestens 2 von 3 Attacken 2 Stunden nach Einnahme schmerzfrei waren.

Die Studie erreichte ihre primären und alle wesentlichen sekundären Endpunkte. Beide Dosierungen von 100 mg und 200 mg Lasmiditan zeigten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des An­teils der Patienten, die Schmerzfreiheit, Schmerzlinderung (eine Verringerung der Schmerzstärke von mäßig oder stark zu Studienbeginn auf leicht oder keine, oder von leicht auf keine), MBS-Freiheit 2 Stunden nach der Be­handlung und anhaltende Schmerzfreiheit nach 24 Stunden (siehe Tabelle 3) erreichten. Der Zeitpunkt des Einsetzens der Schmerzfreiheit ist in Abbildung 2 dargestellt; die Schmerzlinderung folgte dem glei­chen Muster wie die Schmerzfreiheit bei 50 mg und 100 mg, und wurde zu ei­nem früheren Zeitpunkt von 30 Minuten bei der 200 mg-Dosis be­ob­ach­tet (22,4 % für 200 mg vs. 14,0 % für Placebo, p = 0,001).

Beide Dosierungen zeigten eine beständige Wirkung mit ei­ner statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des An­teils der Patienten, die bei mindestens 2 von 3 Attacken Schmerzfreiheit und Schmerzlinderung erreichten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. CENTURION: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten

Abbildung 2. Prozentsatz der Patienten, die in CENTURION innerhalb von 2 Stunden eine Migräne-Schmerzfreiheit erreichen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für RAYVOW eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Migräne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Gabe wird Lasmiditan schnell mit ei­ner medianen t_max von 1,8 Stunden resorbiert. Bei Patienten mit Mi­grä­ne unterschied sich die Pharmakokinetik (PK) Lasmiditans während ei­ner Mi­grä­ne-Attacke nicht während der interiktalen Phase. Über den klinischen Dosisbereich von 50 bis 200 mg wird die absolute Bioverfügbarkeit basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK-Analyse auf 50 % bis 58 % geschätzt. Die gleichzeitige Gabe von Lasmiditan mit ei­ner fettreichen Mahlzeit erhöhte die mittleren C_max- und AUC-Werte von Lasmiditan um 22 % bzw. 19 % und verzögerte die mediane t_max um 1 Stunde. Es wird nicht erwartet, dass dieser Unterschied in der Exposition klinisch bedeutsam ist. Lasmiditan wurde in klinischen Wirk­samkeitsstudien unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen.

Verteilung

Die hu­mane Plas­ma­pro­teinbindung von Lasmiditan beträgt ca. 55 % bis 60 % und liegt kon­zentrationsunabhängig zwischen 15 und 500 ng/ml. Das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen betrug 304 l.

Biotransformation

Lasmiditan unterliegt ei­ner hepatischen und extrahepatischen Metabolisierung haupt­säch­lich durch non-CYP-En­zy­me, wobei die Ketonreduktion zu S-M8 den Hauptweg darstellt. Die folgenden En­zy­me waren nicht an der Metabolisierung von Lasmiditan beteiligt: MAO-A, MAO-B, Flavin-Mo­nooxygenase 3, CYP450-Reduktase, Xanthinoxidase, Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase, Aldehydde­hy­dro­ge­nase und Aldo-Keto-Reduktasen.
Lasmiditan wird auch am Pi­peridinring zu M7 oxidiert. Im Vergleich zu Lasmiditan sind die Metaboliten pharmakologisch inaktiv. Lasmiditan ist in-vitro ein Substrat von P-gp.

Lasmiditan und seine Hauptmetaboliten sind in-vitro-Induktoren von CYP-En­zy­men. Lasmiditan hemmt CYP2D6 in-vitro. Lasmiditan und sein Hauptmetabolit sind keine In­hi­bi­toren von MAO-A. Lasmiditan hemmt in-vitro P-gp, BCRP- und OCT1-Effluxtransporter. Lasmiditan hemmt in-vitro die Nierentransporter OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Eine Arzneimit­tel-Interaktionsstudie zeigt an, dass Lasmiditan ein schwacher P-gp-In­hi­bi­tor ist (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Lasmiditan wurde mit ei­nem geometrischen Mittelwert von t_½ von ungefähr 5,7 Stunden eliminiert. Bei täglicher Dosierung wurde keine Akkumulation von Lasmiditan be­ob­ach­tet. Die geschätzte mittlere Gesamtkörper-Clearance betrug 66,2 l/h. Lasmiditan zeigt im Allgemeinen eine lineare PK über den klinischen Dosisbereich von 50 bis 200 mg. Lasmiditan wird haupt­säch­lich verstoffwechselt ausgeschieden. Die renale Ausscheidung ist ein Nebenweg der Lasmiditan-Clearance, wobei et­wa 3 % der Dosis als unverändertes Lasmiditan im Urin vorliegt. Metabolit S-M8 machte ungefähr 66 % der Dosis im Urin aus, wobei der Großteil der Ausscheidung innerhalb von 48 Stunden nach der Einnahme erfolgte.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht hatten in ei­ner populations­pharmakokinetischen Analyse von Lasmiditan keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition. In ei­ner Studie hatte das Geschlecht einen Einfluss auf die PK von Lasmiditan mit ei­ner hö­he­ren C_max (~ 20 – 30 %) und AUC (~ 30 %) bei Frauen im Vergleich zu Männern, unabhängig davon, ob Lasmiditan nach ei­ner Mahlzeit oder nüchtern eingenommen wurde. Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht ist nicht erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Anwendung von Lasmiditan bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) zeigte im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine um 18 % hö­he­re Exposition der AUC (0 - ∞) und eine 13 % hö­he­re C_max. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) war die Lasmiditan-Exposition um 11 % und 35 % höher [AUC (0 - ∞)] als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Die C_max war bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung um 19 % und 33 % höher. Dieser Unterschied in der Exposition wird als nicht klinisch signifikant angesehen. Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Die Anwendung von Lasmiditan wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Die Kanzerogenität wurde in ei­ner zweijährigen Studie an Ratten und ei­ner sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Bei männlichen Ratten wurde ein Anstieg von Hypophysentumor bedingten Todesfällen be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Ergebnisse im Hinblick auf das menschliche Risiko ist unbekannt. Bei Mäusen wurden keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden.

Lasmiditan war nicht genotoxisch, basierend auf den Ergebnissen des Ames-Tests bei Bak­te­rien, ei­ner Chromosomenaberrationsstudie an Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters und Mikronukleustests bei Mäusen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Studien mit Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung traten bei Ratten und Ka­nin­chen ein verringertes fe­tales Körpergewicht und Skelettvariationen auf; bei Ka­nin­chen kam es zu ei­nem leichten Anstieg Abort-Rate nach Implantation (em­bryofe­tale Mortalität) und in geringer Häufigkeit zu kardiovaskulären Defekten (Fehlbildungen). Die Exposition bei den Dosierungen ohne be­ob­ach­tete Nebenwirkungen von 175 mg/kg/Tag (Ratten) und 75 mg/kg/Tag (Ka­nin­chen) war et­wa 37‑ bzw. 1,5‑fach höher als eine 200 mg-Dosis beim Men­schen.

In ei­ner prä- und postnatalen Studie an Ratten traten bei Expositionen mit der höchsten untersuchten Dosis von 225 mg/kg/Tag eine verlängerte Trächtigkeit und Geburt, sowie eine erhöhte Anzahl totgeborener Jungtiere und eine erhöhte Häufigkeit postnataler Todesfälle auf. Bei dieser hohen Exposition wurde während der gesamten F1-Reifungsphase eine Abnahme des mittleren Körpergewichts der F1-Jungtiere während der Vorentwöhnungsphase bei beiden Geschlechtern ohne Erholung aufrechterhalten. Die Exposition bei der Dosis von 150 mg/kg/Tag ohne be­ob­ach­tete Wirkung war geschätzt > 19‑fach höher als eine 200 mg-Dosis beim Men­schen.

Alle Effekte traten bei maternal toxischen Expositionen auf, welche die menschliche Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 200 mg überstiegen.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Lasmiditan und/oder seine Metaboliten in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden wurden.

Ta­blet­tenkern:

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Filmüberzug (50 mg und 200 mg):

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum
Ei­sen (II, III)-oxid (E 172)

Filmüberzug (100 mg):

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum
Ei­sen (Ⅱ, Ⅲ)-oxid (E 172)
Ei­sen (Ⅲ)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus Polychlortriflu­orethy­len/Poly­vi­nyl­chlo­rid (PCTFE/PVC), versiegelt mit ei­ner Alu­mi­ni­umfolie in Packungen mit 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 und 16 x 1 Film­ta­blet­te.
Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), versiegelt mit ei­ner Alu­mi­ni­umfolie in Packungen mit 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 und 16 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.