Lacosamid Mylan

La­co­sa­mid Mylan ist indiziert zur Mo­notherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

La­co­sa­mid Mylan ist indiziert zur Zusatztherapie

• fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

• primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie.

Dosierung

Der Arzt sollte die nach Körpergewicht und Do­sis am besten geeignete Darreichungsform und Stärke verordnen.
Die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
La­co­sa­mid muss zweimal täglich mit ei­nem Abstand von et­wa 12 Stunden eingenommen werden. Wird eine Do­sis vergessen, sollte der Patient angewiesen werden, die ausgelassene Do­sis sofort nachzuholen und die folgende Do­sis La­co­sa­mid zum üblichen, planmäßigen Zeitpunkt einzunehmen. Wird die versäumte Einnahme erst weni­ger als 6 Stunden vor der nächsten Do­sis bemerkt, sollte der Patient bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt warten und dann seine übliche Do­sis La­co­sa­mid einnehmen. Es sollte keine doppelte Do­sis eingenommen werden.

Jugendliche und Kinder ab 50 kg sowie Erwachsene

Mo­notherapie (für die Be­handlung fokaler Anfälle)
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag), die nach ei­ner Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) erhöht werden sollte. Basierend auf der Beurteilung/Einschätzung des Arztes bezüglich der erforderlichen Reduktion der Krämpfe ge­genüber den möglichen Nebenwirkungen kann La­co­sa­mid auch mit ei­ner Do­sis von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) begonnen werden.
Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen höchsten täglichen Do­sis von 300 mg zweimal täglich (600 mg/Tag) erhöht werden.
Bei Patienten, die eine höhere Do­sis als 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag) erreicht haben und ein wei­te­res Antiepileptikum benötigen, sollte die untenstehende Dosierungsempfehlung für die Zusatzbehandlung befolgt werden.

Zusatztherapie (für die Be­handlung fokaler Anfälle oder für die Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle
Zu Be­handlungsbeginn wird eine Do­sis von 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) empfohlen, die nach ei­ner Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) erhöht werden sollte.
Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag).

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg

Die Do­sis wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht festgelegt. Es empfiehlt sich daher, die Be­handlung mit dem Si­rup zu beginnen und dann auf die Ta­blet­ten umzustellen, wenn gewünscht. Bei Ve­rordnung des Si­rups soll die Do­sis als Volumen (ml) und nicht als Gewicht (mg) angegeben werden.

Mo­notherapie (für die Be­handlung fokaler Anfälle)
Zu Be­handlungsbeginn wird eine Do­sis von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach ei­ner Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg/Tag) erhöht werden sollte.
Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) erhöht werden. Die Do­sis soll schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Es soll die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden. Für Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 40 kg wird eine Maximaldosis von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Für Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 40 kg bis unter 50 kg wird eine Maximaldosis von bis zu 5 mg/kg zweimal täglich (10 mg/kg/Tag) empfohlen.

Zusatztherapie (für die Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle ab ei­nem Alter von 4 Jahren oder für die Be­handlung fokaler Anfälle ab ei­nem Alter von 2 Jahren)
Zu Be­handlungsbeginn wird eine Do­sis von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach ei­ner Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg/Tag) erhöht werden sollte.
Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) erhöht werden. Die Do­sis soll schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Es soll die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden. Aufgrund ei­ner höheren Clearance als bei Erwachsenen wird für Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg eine Maximaldosis von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Für Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 20 kg bis unter 30 kg wird eine Maximaldosis von bis zu 5 mg/kg zweimal täglich (10 mg/kg/Tag) empfohlen und für Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 30 kg bis unter 50 kg eine Maximaldosis von bis zu 4 mg/kg zweimal täglich (8 mg/kg/Tag), allerdings wurden in offenen Studien bei ei­ner geringen Anzahl von Kindern der letztgenannten Gewichtsklasse Dosierungen von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) verwendet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).

Be­handlungsbeginn mit La­co­sa­mid mit­tels Aufsättigungsdosis (anfängliche Mo­notherapie oder Umstellung auf Mo­notherapie für die Be­handlung fokaler Anfälle oder Zusatztherapie für die Be­handlung fokaler Anfälle oder Zusatztherapie für die Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle)
Bei Jugendlichen und Kindern ab ei­nem Körpergewicht von 50 kg sowie Erwachsenen kann die Be­handlung mit La­co­sa­mid auch mit ei­ner einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Anschließende Dosis­an­pas­sun­gen sollten je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit wie oben beschrieben vorgenommen werden. Mit ei­ner Aufsättigungsdosis kann bei Patienten dann begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakon­zentration und der therapeutischen Wirkung von La­co­sa­mid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis soll unter me­di­zinischer Überwachung und Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von schweren Herzrhythmusstörungen und zen­tral-nervösen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) verabreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung ei­ner Aufsättigungsdosis wurde nicht bei aku­ten Zuständen wie z. B. Status epilepticus untersucht.

Beendigung der Be­handlung
Falls La­co­sa­mid abgesetzt werden muss, wird empfohlen, die Do­sis ausschleichend in wöchentlichen Schritten von 4 mg/kg/Tag (bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg) bzw. 200 mg/Tag (bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 50 kg) für Patienten zu reduzieren, die eine La­co­sa­mid-Do­sis ≥ 6 mg/kg/Tag bzw. ≥ 300 mg/Tag erreicht haben. Ein langsameres Ausschleichen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/kg/Tag oder 100 mg/Tag kann in Betracht gezogen werden, wenn dies me­di­zinisch notwendig ist.
Bei Patienten, die eine schwere Herzrhythmusstörung entwickeln, sollte eine klinische Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt und La­co­sa­mid bei Bedarf abgesetzt werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Do­sisreduktion erforderlich. Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance verbunden mit ei­ner Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu bedenken (siehe folgenden Absatz „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 5.2). Die klinischen Daten zu Epilepsie bei älteren Patienten, die insbesondere mit ei­ner Do­sis von mehr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Cl_Cr > 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (> 200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden. Wenn bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 50 kg sowie bei erwachsenen Patienten eine schwere Nierenfunktionsstörung (Cl_Cr ≤ 30 ml/min) oder eine ter­mi­na­le Niereninsuffizienz vorliegt, wird eine maximale Do­sis von 250 mg/Tag und die Eindosierung mit Vorsicht empfohlen. Falls eine Aufsättigungsdosis angezeigt ist, sollte in der ersten Woche eine Initialdosis von 100 mg gefolgt von zweimal täglich 50 mg an­ge­wendet werden. Für Kinder und Jugendliche unter 50 kg mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl_Cr ≤ 30 ml/min) oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Maximaldosis um 25 % zu reduzieren. Bei allen dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50 % der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hämodialyse empfohlen. Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz ist aufgrund mangelnder klinischer Er­fahrung sowie Akkumulation ei­nes Metaboliten (mit kei­ner bekannten pharmakologischen Aktivität) besondere Vorsicht angezeigt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Le­berfunktion wird eine Höchstdosis von 300 mg/Tag empfohlen.
Bei diesen Patienten ist die Do­sistitration unter Berücksichtigung ei­ner gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen ab 50 kg kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden, wei­te­re Aufdosierungen (> 200 mg täglich) sollten aber mit Vorsicht durchgeführt werden. Ausgehend von den Daten erwachsener Patienten sollte die Maximaldosis bei pädiatrischen Patienten unter 50 kg Körpergewicht mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionseinschränkung um 25 % re­du­ziert werden. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von La­co­sa­mid nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). La­co­sa­mid sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen größer ist als die möglichen Risiken. Die Do­sis muss möglicherweise, unter sorgfältiger Beobachtung der Krankheitsaktivität und der möglichen Nebenwirkungen, angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

La­co­sa­mid wird nicht empfohlen für Kinder unter 4 Jahren zur Be­handlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle und für Kinder unter 2 Jahren zur Be­handlung fokaler Anfälle, weil nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit in diesen Altersgruppen verfügbar sind.

Aufsättigungsdosis
Die Anwendung ei­ner Aufsättigungsdosis bei Kindern wurde nicht in Studien untersucht und wird daher bei Kindern und Jugendlichen unter 50 kg nicht empfohlen.

Art der Anwendung

La­co­sa­mid-Film­ta­blet­ten sind zum Einnehmen. La­co­sa­mid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bekannter atrioven­trikulärer (AV-) Block 2. oder 3. Gra­des.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebokontrollierter klinischer Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von La­co­sa­mid nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Herzrhythmus und Erregungsleitung

In klinischen Studien wurde unter La­co­sa­mid eine dosis­ab­hängige Verlängerung des PR-Intervalls be­ob­ach­tet. La­co­sa­mid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit zugrunde liegenden Er­krankungen an­ge­wendet werden, die Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auslösen kön­nen, wie bekannte Störungen der Erregungsleitung oder eine schwere Herzerkrankung (z. B. Myo­kard­ischä­mie/Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, strukturelle Herzerkrankung oder kardiale Na­tri­umkanalopathien). Dies gilt auch für Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die kardiale Erregungsleitung beeinflussen, wie Anti­ar­rhyth­mika und Antiepileptika zur Na­tri­umkanalblockade (siehe Abschnitt 4.5), sowie für ältere Patienten.
Bei diesen Patienten sollte die Durchführung ei­nes EKGs erwogen werden, bevor die La­co­sa­mid-Do­sis über 400 mg/Tag gesteigert wird und nachdem die Steady-State-Ti­tration von La­co­sa­mid abgeschlossen wurde.

Über Vor­hof­flim­mern oder -flattern wurde nicht in placebokontrollierten klinischen La­co­sa­midstudien bei Epilepsiepatienten berichtet, allerdings wurde darüber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Markteinführung berichtet.

Seit Markteinführung wurde über AV-Block (einschließlich AV-Block zweiten oder hö­he­ren Gra­des) berichtet. Bei Patienten mit Er­krankungen, die Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auslösen kön­nen, wurde über ven­trikuläre Ta­chy­ar­rhyth­mien berichtet. In seltenen Fällen führten diese Er­eignisse zu Asystolie, Herzstillstand und Tod bei Patienten mit zugrunde liegenden Er­krankungen, die Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auslösen kön­nen.

Patienten sollten über die Symptome von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. langsamer, schneller oder unregelmä­ßi­ger Puls, Palpitationen, Kurzatmigkeit, Schwindelgefühl, Ohnmacht) unterrichtet werden. Den Patienten sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten.

Schwindel

Die Be­handlung mit La­co­sa­mid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefühl in Verbindung gebracht, was die Häufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Stürzen erhöhen kann. Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den po­ten­ziellen Auswirkungen des Arzneimit­tels vertraut sind (siehe Abschnitt 4.8).

Mögliches neues Auftreten oder Verschlechterung myoklonischer Anfälle

Über ein neues Auftreten oder eine Verschlechterung myoklonischer Anfälle wurde sowohl bei erwachsenen als auch bei pä­di­atrischen Patienten mit PGTKA (primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen) berichtet, insbesondere während der Ti­tration. Bei Patienten mit mehr als ei­ner Anfallsart sollte der be­ob­ach­tete Nutzen ei­ner Kontrolle der einen Anfallsart ge­gen jede be­ob­ach­tete Verschlechterung ei­ner anderen Anfallsart abgewogen werden.

Mögliche elektroklinische Verschlechterung bestimmter pä­di­atrischer Epilepsiesyndrome

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von La­co­sa­mid bei pä­di­atrischen Patienten mit Epilepsiesyndromen, bei denen fokale und ge­ne­ra­li­sierte Anfälle auftreten kön­nen, wurde nicht untersucht.

La­co­sa­mid ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen mit ei­ner Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (einschließlich Antiepileptika zur Na­tri­umkanalblockade) und bei Patienten, die mit Anti­ar­rhyth­mika behandelt werden. In Subgruppenanalysen klinischer Studien wurde jedoch bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Car­bama­ze­pin oder La­mo­tri­gin kein erhöhtes Risiko für PR-Intervallverlängerungen identifiziert.

In-vitro-Daten

Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass La­co­sa­mid ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen aufweist. In-vitro-Studien zeigen, dass La­co­sa­mid bei Plasmakon­zentrationen, wie sie in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, weder die En­zy­me CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 induziert noch CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP2E1 inhibiert. Eine in-vitro-Studie zeigte, dass La­co­sa­mid im Darm nicht vom P-Gly­ko­pro­tein transportiert wird. In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 die Bildung des O-Desme­thyl-Metaboliten katalysieren kön­nen.

In-vivo-Daten

La­co­sa­mid inhibiert oder induziert nicht die En­zy­me CYP2C19 und CYP3A4 in klinisch relevantem Ausmaß. La­co­sa­mid beeinflusste nicht die AUC von Mi­da­zo­lam (metabolisiert über CYP3A4, in ei­ner Do­sis von 200 mg La­co­sa­mid zweimal täglich), aber die C_max von Mi­da­zo­lam war leicht erhöht (30 %). La­co­sa­mid wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Ome­pra­zol aus (metabolisiert über CYP2C19 und CYP3A4, in ei­ner Do­sis von 300 mg La­co­sa­mid zweimal täglich).
Der CYP2C19-In­hi­bi­tor Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) zeigte keine Zunahme ei­ner klinisch signifikanten Änderung der La­co­sa­mid-Exposition. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich moderate In­hi­bi­toren von CYP2C19 auf die systemische La­co­sa­mid-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß auswirken.
Bei gleichzeitiger Therapie mit starken In­hi­bi­toren der En­zy­me CYP2C9 (z. B. Flu­cona­zol) und CYP3A4 (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu ei­ner erhöhten systemischen La­co­sa­mid-Exposition führen kön­nen. Derartige Wechselwirkungen wurden in vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten möglich.

Starke En­zym­in­duk­to­ren wie Rifam­pi­cin oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) könnten die systemische Exposition von La­co­sa­mid in moderatem Maße verringern. Daher sollte bei solchen En­zym­in­duk­to­ren zu Be­handlungsbeginn oder bei Beendigung der Be­handlung mit Vorsicht vorgegangen werden.

Antiepileptika

In Interaktionsstudien beeinflusste La­co­sa­mid den Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin und Val­pro­in­säu­re nicht signifikant. Der La­co­sa­mid-Plasmaspiegel wurde durch Car­bama­ze­pin oder Val­pro­in­säu­re nicht beeinflusst. Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik in ver­schie­de­nen Altersgruppen ergab, dass die gleichzeitige Be­handlung mit anderen, als En­zym­in­duk­to­ren bekannten, Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal in un­ter­schied­lichen Dosen) zu ei­ner Verringerung der gesamten systemischen La­co­sa­mid-Exposition um 25 % bei erwachsenen und 17 % bei pä­di­atrischen Patienten führte.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

In ei­ner Interaktionsstudie wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen La­co­sa­mid und den oralen Verhütungsmitteln Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel festgestellt. Der Pro­ges­te­ronspiegel wurde bei gleichzeitiger Anwendung der Arzneimittel nicht beeinflusst.

Weitere Arzneimittel

Interaktionsstudien haben ergeben, dass La­co­sa­mid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Di­go­xin hat. Es be­stehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen La­co­sa­mid und Met­for­min.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von War­farin mit La­co­sa­mid führt nicht zu ei­ner klinisch relevanten Änderung in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von War­farin.
Obwohl keine pharmakokinetischen Daten zu Wechselwirkungen zwischen La­co­sa­mid und Al­ko­hol vorliegen, kann ein pharmakodynamischer Effekt nicht ausgeschlossen werden.
La­co­sa­mid hat eine geringe Pro­te­inbindung von weni­ger als 15 %. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln infolge ei­ner kompetitiven Verdrängung an den Pro­te­inbindungsstellen gelten daher als unwahrscheinlich.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Ärzte sollen mit Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die La­co­sa­mid einnehmen, über deren Familienplanung und Verhütungsmethoden sprechen (siehe Schwangerschaft). Wenn eine Frau sich entscheidet, schwanger zu werden, muss die Anwendung von La­co­sa­mid erneut sorgfältig abgewogen werden.

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen
Für alle Antiepileptika wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal größer ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevölkerung, der bei ca. 3 % liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem Maße jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfür verantwortlich sind, wurde nicht geklärt.
Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl für die Mutter als auch den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiken im Zusammenhang mit La­co­sa­mid
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von La­co­sa­mid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Ka­nin­chen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach maternal-toxischen Dosen Em­bryo­to­xi­zi­tät be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.
La­co­sa­mid darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar (wenn der Nutzen für die Mutter das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig übersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimit­tels sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

La­co­sa­mid geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Be­handlung mit La­co­sa­mid soll auf das Stillen verzichtet werden.

Fertilität

Es wurden keine Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit bei Ratten in Dosierungen be­ob­ach­tet, die eine Plasma-Exposition (AUC) von bis zur 2‑fachen Plasma-Exposition (AUC) bei Men­schen bei der maximal empfohlenen menschlichen Do­sis hervorrufen.

La­co­sa­mid hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Be­handlung mit La­co­sa­mid kam es zu Schwindelgefühl und verschwommenem Sehen.
Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und die Arbeit mit potenziell gefährlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von La­co­sa­mid bezüglich der Fä­higkeit, solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.

Zusammenfassendes Sicherheitsprofil

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien zur Zusatzbehandlung bei 1.308 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass bei insgesamt 61,9 % der Patienten, die nach Ran­do­mi­sie­rung mit La­co­sa­mid behandelt wurden, und bei 35,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Nebenwirkung auftrat. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (≥ 10 %) unter der La­co­sa­mid-Therapie waren Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Diplopie. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt. Einige waren dosis­abhängig und konnten durch die Reduktion der Do­sis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem (ZNS) und den Gastroin­tes­ti­naltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.

In all diesen kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 12,2 % in der La­co­sa­mid-Ran­do­mi­sie­rungsgruppe und 1,6 % in der Placebo-Grup­pe. Schwindelgefühl war die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Abbruch der La­co­sa­mid-Therapie führte.
Die Inzidenz von zen­tral-nervösen Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel kann nach ei­ner Aufsättigungsdosis erhöht sein.

Basierend auf der Analyse der Daten ei­ner klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie zur Mo­notherapie, die La­co­sa­mid mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin vergleicht, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 10 %) von La­co­sa­mid Kopf­schmerzen und Schwindelgefühl. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten, die mit La­co­sa­mid und 15,6 % bei Patienten, die mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin behandelt wurden.

Das in ei­ner Studie, die bei Patienten ab 4 Jahren mit idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen (PGTKA) durchgeführt wurde, berichtete Sicherheitsprofil von La­co­sa­mid war mit dem Sicherheitsprofil aus den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien zu fokalen Anfällen vergleichbar. Zusätzliche bei PGTKA-Patienten berichtete Nebenwirkungen waren myoklonische Epilepsie (2,5 % in der La­co­sa­midgruppe und 0 % in der Placebogruppe) und Ataxie (3,3 % in der La­co­sa­midgruppe und 0 % in der Placebogruppe). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der La­co­sa­mid-Therapie geführt haben, waren Schwindelgefühl und Suizidgedanken. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 9,1 % in der La­co­sa­midgruppe und 4,1 % in der Placebogruppe.

Übersicht zu Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und seit Markteinführung gemeldet wurden, nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt. Die Häufigkeit ist dabei fol­gen­dermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

⁽¹⁾ Nebenwirkungen, die seit Markteinführung berichtet wurden.
⁽²⁾ Siehe Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
⁽³⁾ In PGTKA-Studien berichtet

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Die Anwendung von La­co­sa­mid wird mit ei­ner dosis­abhängigen Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen, die mit ei­ner Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z. B. atrioven­trikulärer Block, Synkope, Bradykardie), können möglicherweise auftreten.
AV-Block ersten Gra­des trat in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz „ge­le­gentlich“ auf (0,7 %, 0 %, 0,5 % bzw. 0 % unterLa­co­sa­mid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). Es wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder höheren Gra­des in diesen Studien be­ob­ach­tet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Gra­des im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit La­co­sa­mid berichtet. In der klinischen Studie zur Mo­notherapie, die La­co­sa­mid mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin vergleicht, war das Ausmaß der Verlängerung des PR-Intervalls vergleichbar.
Die Inzidenz für Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist „ge­le­gentlich“ und unterschied sich nicht zwischen mit La­co­sa­mid (n = 944; 0,1 %) und Placebo (n = 364; 0,3 %) behandelten Epilepsiepatienten. In der klinischen Studie zur Mo­notherapie, die La­co­sa­mid mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6 %) der La­co­sa­mid-Patienten und bei 1/442 (0,2 %) der Car­bama­ze­pin Retard-Patienten berichtet.
Über Vor­hof­flim­mern oder –flattern wurde nicht in kurzzeitigen, klinischen Studien berichtet. Allerdings wurde darüber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Markteinführung berichtet.

Laborauffälligkeiten
Abnorme Le­berfunktionstests wurden in placebokontrollierten klinischen Studien mit La­co­sa­mid bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen, die 1 bis 3 Begleit-Antiepileptika einnahmen, be­ob­ach­tet. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥ 3‑fachen des oberen Normalwertes (ULN) traten bei 0,7 % (7/935) der Patienten unter La­co­sa­mid und bei 0 % (0/356) der Patienten unter Placebo auf.

Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktionen
Über Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktionen (auch bekannt als Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom)) wurde bei Patienten berichtet, die mit einigen Antiepileptika behandelt wurden. Diese Reaktionen variieren in ihrer Ausprägung, sind aber typischerweise von Fieber und Ausschlag (Rash) begleitet und können verschiedene Organsysteme betreffen. Die Be­handlung mit La­co­sa­mid sollte beendet werden, wenn ein Verdacht auf eine Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktion be­steht.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil in placebokontrollierten (255 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren und 343 Patienten ab 4 Jahren bis unter 17 Jahren ) und offenen klinischen Studien (847 Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren) mit Kindern und Jugendlichen mit fokalen Anfällen, die La­co­sa­mid als Zusatztherapie erhielten, ent­sprach dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Da für Kinder unter 2 Jahren nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist La­co­sa­mid in dieser Altersgruppe nicht indiziert.
Die zusätzlichen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Fieber, Naso­pha­ryn­gi­tis, Pharyngitis, verringerter Appetit, Verhaltensauffälligkeiten und Lethargie. Som­no­lenz wurde bei Kindern und Jugendlichen häufiger gemeldet (≥ 1/10) als bei Erwachsenen (≥ 1/100 bis < 1/10).

Ältere Patienten

In der klinischen Studie zur Mo­notherapie, in der La­co­sa­mid und re­tardiertes Car­bama­ze­pin verglichen werden, erscheinen die Arten der Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit La­co­sa­mid stehen, bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ähnlich zu denen zu sein, die bei Patienten jünger als 65 Jahre be­ob­ach­tet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥ 5 % Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet. AV-Block ersten Gra­des war die am häufigsten berichtete kardiale Nebenwirkung bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Für La­co­sa­mid wurde dies bei 4,8 % (3/62) der älteren Patienten ge­genüber 1,6 % (6/382) der jüngeren erwachsenen Patienten berichtet. Die aufgrund von Nebenwirkungen be­ob­ach­tete Abbruchrate für La­co­sa­mid betrug 21,0 % (13/62) bei älteren Patienten ge­genüber 9,2 % (35/382) bei jüngeren erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten waren ähnlich zu denen in der aktiven Vergleichsgruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Symptome, die nach ei­ner versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung be­ob­ach­tet wurden, betreffen in erster Linie das ZNS und den Gastroin­tes­ti­naltrakt.

• Die Art der Nebenwirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die hö­he­re Dosierungen als 400 mg bis zu 800 mg erhielten, von der bei Patienten, denen die empfohlene La­co­sa­mid-Do­sis verabreicht wurde.

• Reaktionen, die nach ei­ner Einnahme von mehr als 800 mg berichtet wurden, sind Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Anfälle (ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle, Status epilepticus). Reiz­lei­tungs­stö­run­gen des Herzens, Schock und Koma wurden ebenfalls be­ob­ach­tet. Todesfälle wurden bei Patienten berichtet, die eine aku­te Überdosis von mehreren Gramm La­co­sa­mid eingenommen hatten.

  Be­handlung

  Ein spezifisches Antidot ge­gen eine Überdosierung mit La­co­sa­mid ist nicht bekannt. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte allgemein unterstützende Maßnahmen und bei Bedarf eventuell eine Hämodialyse umfassen (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika,
ATC-Code: N03AX18

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff La­co­sa­mid (R-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Ami­nosäure.
Der genaue Wirkmechanismus, über den La­co­sa­mid seine antiepileptische Wirkung beim Men­schen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden.
In-vitro-Studien zur Elek­tro­phy­sio­lo­gie haben gezeigt, dass La­co­sa­mid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Na­tri­umkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen

La­co­sa­mid schützte vor Anfällen in ei­ner Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär ge­ne­ra­li­sierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.
In Kombination mit Le­ve­tir­ace­tam, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Valproat, La­mo­tri­gin, To­pi­ra­mat oder Ga­ba­pen­tin zeigte La­co­sa­mid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit (fokale Anfälle)

Erwachsene

Mo­notherapie
Die Wirk­samkeit von La­co­sa­mid als Mo­notherapie wurde in ei­nem dop­pel­blinden, Parallelgruppen, Nichtunterlegenheitsvergleich mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 ei­ner La­co­sa­mid- oder ei­ner Car­bama­ze­pin Retard-Grup­pe zugeordnet, wobei die Arzneimittel als Ta­blet­ten zur Verfügung gestellt wurden. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei re­tardiertem Car­bama­ze­pin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei La­co­sa­mid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Be­handlung bis zu 121 Wochen.
Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit La­co­sa­mid behandelt wurden, 89,8 % und bei Patienten, die mit re­tardiertem Car­bama­ze­pin behandelt wurden, 91,1 %. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Be­handlungen war -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8 % für La­co­sa­mid und 82,7 % für re­tardiertes Car­bama­ze­pin.
Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre, 62 Patienten in der La­co­sa­mid- und 57 Patienten in der Car­bama­ze­pingruppe) war in den beiden Be­handlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation.
Bei 55 älteren Patienten (88,7 %) betrug die Erhaltungsdosis von La­co­sa­mid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7 %) 400 mg/Tag und wurde bei ei­nem Patienten (1,6 %) auf über 400 mg/Tag gesteigert.

Umstellung auf Mo­notherapie
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von La­co­sa­mid bei ei­ner Umstellung auf Mo­notherapie wurde im Rahmen ei­ner historisch-kontrollierten, multizentrischen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie untersucht. In dieser Studie wurden 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit nicht-kontrollierten fokalen Anfällen, die eine gleichbleibende Do­sis ei­nes oder zweier im Handel befindlicher Antiepileptika einnehmen, randomisiert, um auf La­co­sa­mid Mo­notherapie (entweder 400 mg/Tag oder 300 mg/Tag im Verhältnis 3:1) umgestellt zu werden. Bei Patienten, die die Ti­tration abgeschlossen und die anderen Antiepileptika abgesetzt hatten (284 bzw. 99), konnte die Mo­notherapie während des angestrebten Beobachtungszeitraums von 70 Tagen bei 71,5 % bzw. 70,7 % der Patienten für 57-105 Tage (Median 71 Tage) beibehalten werden.

Zusatztherapie
Die Wirk­samkeit von La­co­sa­mid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht. La­co­sa­mid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirk­samkeit vergleichbar mit der von 400 mg und Patienten vertrugen die hohe Do­sis aufgrund von Nebenwirkungen des ZNS und des Gastroin­tes­ti­naltraktes weni­ger gut. Daher wird die 600 mg Do­sis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag. Ziel der Studien, in die 1.308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von La­co­sa­mid bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit 1 – 3 wei­te­ren Antiepileptika an Patienten mit un­kon­trol­lier­ten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung. Insgesamt betrug der An­teil der Patienten mit ei­nem mindestens 50%igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23 % (Placebo), 34 % (La­co­sa­mid 200 mg) bzw. 40 % (La­co­sa­mid 400 mg).

Die Pharmakokinetik und Sicherheit ei­ner einzelnen Aufsättigungsdosis wurde in ei­ner multizentrischen, offenen Studie mit der intravenösen Darreichungsform von La­co­sa­mid untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit ei­ner schnellen Therapieeinleitung von La­co­sa­mid durch eine einzelne intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschließlich 200 mg) gefolgt von ei­ner zweimal täglichen oralen Einnahme (ent­sprechend der intravenösen Do­sis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.

Kinder und Jugendliche

Die Pathophysiologie und klinische Manifestation fokaler Anfälle ist bei Kindern ab 2 Jahren und Erwachsenen vergleichbar. Die Wirk­samkeit von La­co­sa­mid bei Kindern ab 2 Jahren wurde aus den Daten jugendlicher und erwachsener Patienten mit fokalen Anfällen extrapoliert. Es ist eine vergleichbare therapeutische Wirkung zu erwarten, nachdem die pädiatrischen Dosis­an­pas­sun­gen festgelegt (siehe Abschnitt 4.2) und die Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8) wurden.
Die Wirk­samkeit, die durch das oben aufgeführte Extrapolationsprinzip gestützt wird, wurde durch eine dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie bestätigt. Die Studie bestand aus ei­ner 8-wöchigen Baselinephase, gefolgt von ei­ner 6-wöchigen Ti­trationsphase. Geeignete Patienten, die 1 bis ≤ 3 Antiepileptika in ei­ner stabilen Do­sis anwendeten, und bei denen noch immer mindestens 2 fokale Anfälle innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening auftraten, mit anfallsfreien Phasen von nicht mehr als 21 Tagen innerhalb des 8-wöchigen Zeitraums vor Eintritt in die Baselinephase, wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 172) oder La­co­sa­mid (n = 171).
Die Start­do­sis betrug bei Patienten unter 50 kg Körpergewicht 2 mg/kg/Tag oder bei Patienten ab 50 kg 100 mg/Tag in 2 geteilten Dosen. Während der Ti­trationsphase erfolgte die Anpassung der La­co­sa­mid-Do­sis bei Patienten unter 50 kg durch eine Steigerung in Schritten von 1 oder 2 mg/kg/Tag und bei Patienten ab 50 kg in Schritten von 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag in wöchentlichen Abständen, um den angestrebten Do­sisbereich für die Erhaltungsphase zu erreichen.
Die Patienten mussten für die letzten 3 Tage der Ti­trationsphase die angestrebte Mindestdosis für ihre Körpergewichtsklasse erreicht haben, um für den Einschluss in die 10-wöchige Erhaltungsphase geeignet zu sein. Die Patienten mussten im gesamten Verlauf der Erhaltungsphase eine stabile La­co­sa­mid-Do­sis beibehalten, andernfalls wurden sie ausgeschlossen und in die verblindete Ausschleichphase aufgenommen.
In der La­co­sa­midgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante (p = 0,0003) und klinisch relevante Reduktion der Häufigkeit von fokalen Anfällen pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase be­ob­ach­tet. Basierend auf ei­ner Kovarianzanalyse betrug die prozentuale Reduktion ge­genüber Placebo 31,72 % (95 % KI: 16,342, 44,277).
Insgesamt betrug der An­teil der Patienten mit mindestens ei­ner 50%igen Reduktion der fokalen Anfälle pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase 52,9 % in der La­co­sa­midgruppe im Vergleich zu 33,3 % in der Placebogruppe.
Die Lebensqualität, beurteilt anhand des Pediatric Quality of Life Inventory, zeigte, dass Patienten der La­co­sa­midgruppe und der Placebogruppe eine vergleichbare und stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität während der gesamten Be­handlungsphase aufwiesen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit (primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle)

Die Wirk­samkeit von La­co­sa­mid als Zusatztherapie bei Patienten ab 4 Jahren mit idiopathischer ge­ne­ra­li­sier­ter Epilepsie, bei denen primär ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle (PGTKA) auftraten, wurde in ei­ner 24-wöchigen dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie mit Parallelgruppen nachgewiesen. Die Studie beinhaltete eine 12-wöchige historische Baselinephase, eine 4-wöchige prospektive Baselinephase und eine 24-wöchige Be­handlungsphase (die eine 6-wöchige Ti­trationsphase und eine 18-wöchige Erhaltungsphase umfasste).
Geeignete Patienten, die 1 bis 3 Antiepileptika in ei­ner stabilen Do­sis anwendeten und für die mindestens 3 PGTKA während der 16-wöchigen kombinierten Baselinephase dokumentiert wurden, wurden 1 zu 1 randomisiert und erhielten entweder La­co­sa­mid oder Placebo (Patienten im vollständigen Analyseset: La­co­sa­mid n = 118, Placebo n = 121; hiervon wurden 8 Patienten in der Altersgruppe ≥ 4 bis < 12 Jahre und 16 Patienten im Altersbereich ≥ 12 bis < 18 Jahre mit LCM (La­co­sa­mid) und 9 bzw. 16 Patienten mit Placebo behandelt).
Bei den Patienten erfolgte eine Ti­tration bis zur angestrebten Do­sis für die Erhaltungsphase von 12 mg/kg/Tag bei Patienten unter 30 kg, 8 mg/kg/Tag bei Patienten von 30 kg bis weni­ger als 50 kg oder 400 mg/Tag bei Patienten ab 50 kg.

Hinweis: Für die La­co­sa­midgruppe konnte die mediane Zeit bis zum zweiten PGTKA nicht durch Kaplan-Meier-Methoden geschätzt werden, da bei > 50 % der Patienten bis Tag 166 kein zweiter PGTKA auftrat.

Die Ergebnisse in der pädiatrischen Subgruppe für die primären, sekundären und wei­te­ren Wirk­samkeitsendpunkte ent­sprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Resorption

La­co­sa­mid wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von La­co­sa­mid Ta­blet­ten liegt bei annähernd 100 %. Nach oraler Einnahme steigt der Plasmaspiegel des unveränderten Wirk­stoffs rasch an und erreicht C_max et­wa 0,5 – 4 Stunden nach der Einnahme. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 0,6 l/kg. La­co­sa­mid bindet zu weni­ger als 15 % an Plas­ma­pro­tei­ne.

Biotransformation

95 % der Do­sis werden als La­co­sa­mid oder dessen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von La­co­sa­mid ist nicht vollständig geklärt.
Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverändertes La­co­sa­mid (rund 40 % der Do­sis) und sein O-Desme­thyl-Metabolit (weni­ger als 30 %).
Eine polare Fraktion, vermutlich Se­rinderivate, die rund 20 % im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Men­gen (0 - 2 %) im Humanplasma eini­ger Personen nachgewiesen werden. Weitere Metaboliten wurden in geringen Men­gen (0,5 - 2 %) im Urin gefunden.
In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 die Bildung des O-Desme­thyl-Metaboliten katalysieren kön­nen, aber das hierfür hauptverantwortliche Isoenzym wurde in vivo bisher nicht bestätigt. Der pharmakokinetische Vergleich der La­co­sa­mid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfä­hi­gem CYP2C19) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfä­hi­ges CYP2C19). Zudem zeigte eine Interaktionsstudie mit dem CYP2C19-In­hi­bi­tor Ome­pra­zol keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen des La­co­sa­mid-Plasmaspiegels, was darauf hindeutet, dass dieser Stoffwechselweg bei La­co­sa­mid nur eine nachrangige Rolle spielt. Der Plasmaspiegel von O-Desme­thyl-La­co­sa­mid beträgt rund 15 % des La­co­sa­mid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Ak­ti­vi­tät.

Elimination

Die Elimination von La­co­sa­mid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion und durch Biotransformation. Nach oraler und in­tra­ve­nö­ser Anwendung von radiomarkiertem La­co­sa­mid wurden rund 95 % der verabreichten Radioaktivität im Urin wiedergefunden und weni­ger als 0,5 % in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit von La­co­sa­mid beträgt et­wa 13 Stunden. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra- und interin­di­vi­du­el­ler Variabilität. Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady-State-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit ei­nem Akkumulationsfak­tor von rund 2.

Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen ei­ner einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg sind ungefähr vergleichbar mit ei­ner zweimal täglichen oralen Einnahme von 100 mg.

Pharmakokinetik bestimmter Patientengruppen

Geschlecht
Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den La­co­sa­mid-Plasmaspiegel hat.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von La­co­sa­mid bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung um 30 %, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ei­ner dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60 %. C_max war nicht beeinflusst.
La­co­sa­mid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach ei­ner vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von La­co­sa­mid um rund 50 % verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Do­sis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit mä­ßi­ger und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die Exposition ge­genüber dem O-Desme­thyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Ak­ti­vi­tät des Metaboliten nachgewiesen werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit mä­ßi­ger Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh B) war der La­co­sa­mid-Plasmaspiegel erhöht (rund 50 % hö­he­re AUCnorm). Die hö­he­re Exposition war zum Teil auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen. Die Verminderung der nicht-renalen Clearance bei den Patienten in der Studie führte schätzungsweise zu ei­nem 20%igen Anstieg der AUC von La­co­sa­mid. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von La­co­sa­mid nicht beurteilt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
In ei­ner Studie an älteren Männern bzw. Frauen, darunter 4 Patienten über 75 Jahre, war die AUC im Vergleich zu jungen Männern um rund 30 % bzw. 50 % erhöht. Dies hängt zum Teil mit dem geringeren Körpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Körpergewichts 26 % bzw. 23 %. Es wurde auch eine erhöhte Expositions-Variabilität be­ob­ach­tet. Die renale Clearance von La­co­sa­mid war bei den älteren Patienten dieser Studie nur geringfügig verringert.
Eine grundsätzliche Do­sisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von La­co­sa­mid bei Kindern und Jugendlichen wurde in ei­ner Populationsanalyse zur Pharmakokinetik anhand der wenigen Plasmaspiegel-Daten ermittelt, die im Rahmen von 6 placebokontrollierten ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien und von 5 offenen Studien an 1655 epilepsiekranken Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter zwischen 1 Monat und 17 Jahren erhoben worden waren. 3 dieser Studien wurden mit Erwachsenen durchgeführt, 7 mit Kindern und Jugendlichen und 1 mit ei­ner gemischten Population. Die in diesen Studien verwendeten La­co­sa­mid-Dosierungen lagen zwischen 2 und 17,8 mg/kg/Tag, eingenommen in zwei Tagesdosen, und überschritten 600 mg/Tag nicht.
Für Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg lag die typische geschätzte Plasma-Clearance bei 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h bzw. 1,34 l/h. Zum Vergleich: Bei erwachsenen Patienten (Körpergewicht 70 kg) lag die geschätzte Plasma-Clearance bei 1,74 l/h. In Populationsanalysen zur Pharmakokinetik anhand vereinzelter Pharmakokinetikproben der PGTKA-Studie zeigten Patienten mit PGTKA eine zu Patienten mit fokalen Anfällen vergleichbare Exposition.

In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal hö­he­re La­co­sa­mid-Plasmaspiegel erreicht wie bei Patienten; die Spanne für die hu­mane Exposition ist somit gering bis nicht existent.
In ei­ner Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach in­tra­ve­nö­ser Gabe von La­co­sa­mid an anästhesierten Hunden eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Kom­plexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrscheinlich als Folge ei­ner kardiodepressiven Wirkung. Diese vo­rü­ber­ge­hen­den Ver­än­de­run­gen begannen im glei­chen Kon­zen­tra­tionsbereich wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Do­sis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach in­tra­ve­nösen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioven­trikulären Erregungsleitfähigkeit, AV-Block und atrioven­trikuläre Dissoziation be­ob­ach­tet.
In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden bei Ratten ab ei­ner Exposition von et­wa dem 3‑fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Le­berveränderungen be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Le­ber­enzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Außer der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine wei­te­ren histopathologischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet.
In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Nagern und Ka­nin­chen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hinge­gen kam es zu ei­ner Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie ei­ner leichten Verringerung von Wurfgröße und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da hö­he­re Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das em­bryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von La­co­sa­mid nicht vollständig charakterisiert werden.
Studien an Ratten haben ergeben, dass La­co­sa­mid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.
Bei jungen Ratten und Hunden unterschied sich die Art der toxischen Wirkungen qualitativ nicht von der bei erwachsenen Tieren. Junge Ratten wiesen bei ei­ner systemischen Exposition, die in et­wa der zu erwartenden klinischen Exposition ent­sprach, ein vermindertes Körpergewicht auf. Bei jungen Hunden wurden reversible, dosis­ab­hängige klinische ZNS-Symptome ab ei­ner systemischen Exposition be­ob­ach­tet, die unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition lag.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Niedrig sub­sti­tu­ierte Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 4000
Tal­kum

In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132) (La­co­sa­mid Mylan 50 mg / 200 mg Film­ta­blet­ten)
Ei­sen(III)-oxid (E 172) (La­co­sa­mid Mylan 50 mg / 150 mg Film­ta­blet­ten)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172) (La­co­sa­mid Mylan 50 mg / 150 mg Film­ta­blet­ten)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172) (La­co­sa­mid Mylan 100 mg / 150 mg Film­ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PVDC­-Blisterpackungen oder Einzeldosis-Blisterpackungen, mit Alu­mi­ni­umfolie versiegelt.

Pa­ckun­gen mit 14, 28, 56 oder 168 Film­ta­blet­ten
Mehrfachpackungen mit 168 (3 Pa­ckun­gen mit 56) Film­ta­blet­ten
Pa­ckun­gen mit 14 x 1 und 56 x 1 Film­ta­blet­te

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.