SOTYKTU^® 6 mg Filmtabletten

Plaque-Psoriasis

SOTYKTU wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Psoriasis-Ar­thri­tis

SOTYKTU wird allein oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis (PsA), die auf eine vorangegangene krankheitsmo­di­fizierende antirheumatische (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte unter der Anleitung und Überwachung ei­nes Arztes eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen hat, für die SOTYKTU indiziert ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 6 mg zum Einnehmen einmal täglich.

Wenn ein Patient nach 24 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen aufweist, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Das Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung sollte regelmäßig beurteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Er­fahrung bei Patienten ≥ 75 Jahre ist sehr begrenzt und Deucravacitinib sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end‑stage renal disease, ESRD), ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Anwendung von Deucravacitinib wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Deucravacitinib bei Kindern und Jugendlichen unter ei­nem Alter von 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Ta­blet­ten kön­nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerstoßen, zerschnitten oder gekaut werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tu­berkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen

Deucravacitinib kann das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Be­handlung mit Deucravacitinib darf bei Patienten mit jeglichen klinisch bedeutsamen aktiven Infektionen erst nach Abklingen oder ange­mes­sener Be­handlung der Infektion eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Deucravacitinib bei Patienten mit chronischen Infektionen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte in Erwägung gezogen wird.

Mit Deucravacitinib behandelte Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten. Wenn bei ei­nem Patienten eine klinisch bedeutsame Infektion auftritt oder der Patient auf die Standardtherapie nicht anspricht, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, und Deucravacitinib sollte erst nach Abklingen der Infektion gegeben werden.

Untersuchung auf Tu­berkulose vor der Be­handlung

Vor Einleitung der Be­handlung mit Deucravacitinib sollten die Patienten auf Tu­berkulose (TB)‑Infektionen untersucht werden. Deucravacitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung ei­ner latenten TB sollte vor der Gabe von Deucravacitinib begonnen werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der Anamnese, bei denen kein ange­mes­sener Be­handlungszyklus bestätigt werden kann, sollte vor der Einleitung der Deucravacitinib‑Therapie eine Anti‑TB‑Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten, die Deucravacitinib erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven TB überwacht werden.

Bösartige Er­krankungen

In klinischen Studien zu Deucravacitinib wurden bösartige Er­krankungen, einschließlich Lymphome und nicht‑melanozytärer Hautkrebs (NMSC), be­ob­ach­tet.

Es ist nicht bekannt, ob die Hemmung der Ty­ro­sinkinase 2 (TYK2) mit den Nebenwirkungen, die bei ei­ner Hemmung der Januskinasen (JAK) be­ob­ach­tet wurden, in Zusammenhang steht. In ei­ner großangelegten, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu ei­nem JAK‑Hem­mer bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA) im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde bei der Be­handlung mit ei­nem JAK‑Hem­mer im Vergleich zu Tumornekrosefak­tor (TNF)‑Hem­mern eine hö­he­re Rate bösartiger Er­krankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphome und NMSC, be­ob­ach­tet.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten für die Beurteilung ei­nes po­ten­ziellen Zusammenhangs zwischen der Exposition ge­genüber Deucravacitinib und der Entstehung von bösartigen Er­krankungen vor. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt. Die Risiken und der Nutzen ei­ner Deucravacitinib‑Be­handlung sollten vor Einleitung der Therapie bei Patienten abgewogen werden.

Schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (Major adverse cardiovascular events, MACE), tiefe Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE)

Es ist nicht bekannt, ob die TYK2-Hemmung mit den Nebenwirkungen, die bei ei­ner JAK-Hemmung be­ob­ach­tet wurden, in Zusammenhang steht. In ei­ner großangelegten, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu ei­nem JAK‑Hem­mer bei Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurden eine hö­he­re MACE-Rate, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall, sowie eine dosis­ab­hängige hö­he­re Rate ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se, einschließlich TVT und LE, bei der Be­handlung mit ei­nem JAK‑Hem­mer im Vergleich zu TNF‑Hem­mern be­ob­ach­tet.

In klinischen Studien mit Deucravacitinib wurde kein erhöhtes Risiko für MACE, TVT und LE be­ob­ach­tet. Untersuchungen zur Langzeitsicherheit von Deucravacitinib werden derzeit noch durchgeführt. Die Risiken und der Nutzen ei­ner Deucravacitinib‑Be­handlung sollten vor Einleitung der Therapie bei Patienten abgewogen werden.

Impfungen

Vor Einleitung der Therapie mit Deucravacitinib ist eine Vervollständigung aller altersange­mes­senen Impfungen gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zu erwägen. Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei mit Deucravacitinib behandelten Patienten sollte vermieden werden. Das Ansprechen auf Lebend‑ oder Tot­impf­stoffe wurde nicht untersucht.

Sonstige Be­stand­tei­le

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion dürfen dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Klinische Studien deuten darauf hin, dass Deucravacitinib bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit den folgenden anderen Arzneimit­teln keine klinisch relevanten Arzneimit­telwechselwirkungen aufweist und daher keine Dosis­an­pas­sun­gen notwendig sind.

Wirkung von Deucravacitinib auf andere Arzneimit­tel

Deucravacitinib hat keine bedeutsamen Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ro­su­va­sta­tin (Substrat von BCRP und OATP), Me­tho­tre­xat (Substrat von BCRP und renalen Transportern), Mycophenolat‑Mofetil (MMF) (Substrat von CES1 und CES2), Met­for­min (Substrat des renalen MATE2K‑abhängigen und des hepatischen OCT1‑abhängigen Arzneimit­teltransports) oder oralen Kon­tra­zep­ti­va (Nor­ethi­ste­ron­ace­tat und Ethinyl­es­tra­diol).

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Deucravacitinib

Arzneimit­tel, die In­hi­bi­toren oder Induktoren von CYP‑En­zy­men oder ‑Transportern sind, wie Ci­clo­spo­rin (dualer In­hi­bi­tor von P‑gp/Breast Cancer Resistance Pro­te­in [BCRP]), Fluvoxamin (starker CYP1A2‑In­hi­bi­tor), Ri­to­na­vir (mit­telstarker CYP1A2‑Induktor), Diflunisal (UGT1A9‑In­hi­bi­tor), Pyri­meth­amin (OCT1‑In­hi­bi­tor), Famotidin (H2‑Rezeptor‑Antagonist) oder Ra­be­pra­zol (Protonenpumpeninhibitor) haben keine bedeutsamen Auswirkungen auf die Deucravacitinib‑Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Deucravacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Deucravacitinib während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Deucravacitinib und sein Metabolit (BMT‑153261) werden in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Die geschätzte relative tägliche Dosis für das Kind ent­spricht 12 % der Dosis der Mutter.

Es ist nicht bekannt, ob Deucravacitinib Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Deucravacitinib verzichtet werden soll/die Be­handlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Deucravacitinib auf die Fertilität des Men­schen wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Deucravacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung waren Infektionen der oberen Atemwege (18,9 % in Studien zu Plaque‑Psoriasis und 15,1 % in Studien zu Psoriasis-Ar­thri­tis). Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil, das bei mit Deucravacitinib behandelten Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis be­ob­ach­tet wurde, dem bei Patienten mit Plaque-Psoriasis be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil. Das über einen längeren Zeitraum erfasste Sicherheitsprofil von Deucravacitinib war mit den vorangegangenen Er­fahrungen vergleichbar und stimmte mit diesen überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Deucravacitinib aus klinischen Studien sind aufgeführt (siehe Tabelle 1) nach MedDRA‑Systemor­ganklasse und gemäß den folgenden Konventionen: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In POETYK PSO‑1 und POETYK PSO‑2 (siehe Abschnitt 5.1) traten in den ersten 16 Wochen bei 29,1 % der Patienten in der Deucravacitinib‑Grup­pe Infektionen auf (116,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 21,5 % der Patienten in der Placebogruppe (83,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre). Der Großteil der Infektionen war nicht schwerwiegend und leicht bis mit­telschwer ausgeprägt und führte nicht zum Absetzen von Deucravacitinib. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen betrug in der Deucravacitinib‑Grup­pe 0,6 % (2,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und in der Placebogruppe 0,5 % (1,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre).

Die Infektionsrate in der Deucravacitinib‑Grup­pe stieg bis einschließlich Woche 52 nicht an (95,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre). Die Rate schwerwiegender Infektionen in der Deucravacitinib‑Grup­pe stieg bis einschließlich Woche 52 nicht an (1,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre).

Insgesamt ent­sprach die Infektionsrate, einschließlich schwerwiegender Infektionen, die bei mit Deucravacitinib behandelten Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis be­ob­ach­tet wurde, der bei Patienten mit Plaque-Psoriasis be­ob­ach­teten Infektionsrate.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Deucravacitinib wurde gesunden Probanden in Einzeldosen von bis 40 mg (> das 6‑Fache der für den Men­schen empfohlenen Dosis von 6 mg/Tag) und in mehreren Dosen von bis zu 24 mg/Tag (12 mg zweimal täglich) über einen Zeitraum von 14 Tagen gegeben, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität aufgetreten ist.

Im Falle ei­ner Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten. Durch eine Dialyse wird Deucravacitinib nicht in wesentlichem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, ATC‑Code: L04AF07

Wirkmechanismus

Deucravacitinib hemmt selektiv das Enzym TYK2 (TYK2 gehört zur JAK‑Familie). Deucravacitinib bindet an die regulatorische Domäne von TYK2 und bewirkt die Stabilisierung ei­ner hemmenden Wechselwirkung zwischen der regulatorischen und der katalytischen Domäne des Enzyms. Dies führt zu ei­ner allosterischen Hemmung der rezeptorvermit­telten Aktivierung von TYK2 und der Zellfunktionen, die dieser nachgelagert sind. TYK2 vermit­telt die Signaltransduktion von Interleukin‑23 (IL‑23), Interleukin‑12 (IL‑12) und Typ‑I‑In­ter­fe­ronen (IFN). Bei diesen handelt es sich um natürlich vorkommende Zytokine, die an Entzündungs‑ und Immunreaktionen beteiligt sind. Deucravacitinib hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit Psoriasis re­du­zierte Deucravacitinib die mit Psoriasis assoziierte Genexpression in psoriatischer Haut; dies schloss die Genexpression von durch den IL‑23‑Signalweg und den Typ‑1‑IFN‑Signalweg regulierten Genen ein. Bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Ar­thri­tis re­du­zierte Deucravacitinib nach 16 Wochen einmal täglicher Be­handlung zirkulierendes IL‑17A, IL‑19 und β‑Defensin. Bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis wurde eine Reduktion von zirkulierenden Spiegeln wei­te­rer Biomarker be­ob­ach­tet, einschließlich C‑reaktives Pro­te­in (CRP), Matrix-Metalloproteinase-3 (MMP‑3), Matrix-Metalloproteinase-1 (MMP-1), Abbauprodukt von Typ-I-Kol­la­gen (C1M) und TNF‑alpha.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Plaque-Psoriasis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Deucravacitinib wurden in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑ und Apre­mi­last‑kontrollierten klinischen Studien (POETYK PSO‑1 und POETYK PSO‑2) bei Patienten untersucht, die mindestens 18 Jahre alt waren, an mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis litten und für eine systemische Therapie oder Phototherapie infrage kamen. Bei den Patienten waren ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen, sie hatten einen Psoriasis Area and Severity Index (PASI)‑Score von ≥ 12 und einen Wert für die static Physician’s Global Assessment (sPGA) ≥ 3 (mit­telschwer oder schwer) auf ei­ner 5‑Punkte‑Skala für den allgemeinen Schweregrad der Er­krankung.

In POETYK PSO‑1 und POETYK PSO‑2 wurden insgesamt 1 686 Patienten untersucht, von denen 843 nach der Ran­do­mi­sie­rung Deucravacitinib 6 mg einmal täglich, 422 Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich und 421 Placebo erhielten.

In beiden Studien wurden Patienten, die Placebo erhielten, in Woche 16 auf Deucravacitinib umgestellt; diese Be­handlung wurde dann bis Woche 52 fortgesetzt. Patienten, die nach der Ran­do­mi­sie­rung Apre­mi­last erhielten und in Woche 24 kein PASI 50‑ (POETYK PSO‑1) oder PASI 75‑Ansprechen (POETYK PSO‑2) erreichten, wurden auf Deucravacitinib umgestellt und setzten die Be­handlung bis Woche 52 fort. In POETYK PSO‑1 wurden Patienten, die nach der Ran­do­mi­sie­rung Deucravacitinib erhielten, bis Woche 52 behandelt. In POETYK PSO‑2 wurden mit Deucravacitinib behandelte Patienten, die in Woche 24 PASI 75 erreichten, im Verhältnis 1:1 erneut randomisiert, um Deucravacitinib zu erhalten (Erhaltungstherapie), oder wurden auf Placebo umgestellt (Absetzen).

Die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren bei der Studienpopulation in beiden Studien gleich: Die meisten Patienten waren männlich (67 %), das mittlere Alter betrug ca. 47 Jahre, wobei die meisten Patienten 40 bis 64 Jahre alt waren. 10 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt. Insgesamt war der mediane PASI‑Score 18,7 und die mediane betroffene KOF betrug 20 %. Der sPGA‑Score zu Studienbeginn war bei 79,8 % der Patienten 3 (mit­telschwer) und bei 20,2 % 4 (schwer). Der mediane Dermatology Life Quality Index (DLQI)‑Score war 11. Insgesamt 18,4 % der Studienteilnehmer hatten Psoriasis‑Ar­thri­tis in der Anamnese.

In beiden Studien hatten 40 % der Patienten zuvor eine Phototherapie erhalten, 42,4 % waren mit kei­nerlei systemischer Therapie vorbehandelt worden (einschließlich Be­handlungen mit Biologika und/oder Nicht-Biologika), 41 % hatten zuvor eine systemische Be­handlung mit Nicht-Biologika erhalten, und 34,8 % hatten zuvor eine Biologika-Therapie erhalten (16,1 % TNF‑, 4,9 % IL‑12/23‑, 16,6 % IL‑17‑ und 4,4 % IL‑23‑In­hi­bi­toren).

Die co‑primären Endpunkte in den zwei Studien waren die An­teile von Patienten, die Folgendes erreichten: 1) mindestens eine 75%ige Verbesserung der PASI‑Scores (PASI 75) ge­genüber dem Studienbeginn und 2) einen sPGA‑Score von klar oder fast klar (0 oder 1) in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.

In der Studie POETYK PSO‑1 wurde in Woche 16 ein PASI 75 in der Deucravacitinib-Grup­pe bei 58,4 %, in der Apre­mi­last-Grup­pe bei 35,1 % und in der Placebo-Grup­pe bei 12,7 % der Patienten erreicht. Ein sPGA von klar oder fast klar in Woche 16 wurde bei 53,6 %, 32,1 % bzw. 7,2 % der Patienten in der Deucravacitinib‑, Apre­mi­last‑ bzw. Placebo‑Grup­pe erreicht. Für diese co-primären Endpunkte wurde die Überlegenheit von Deucravacitinib ge­genüber Placebo nachgewiesen. In der Studie POETYK PSO‑2 wurden damit übereinstimmende Ergebnisse be­ob­ach­tet.

In Tabelle 2 sind die Hauptwirksamkeitsergebnisse für die co-primären Endpunkte und andere Endpunkte aufgeführt.

Tabelle 2: Hauptwirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen mit Plaque‑Psoriasis

Bei der Untersuchung der Faktoren Alter, Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht, Dauer der Er­krankung, Schweregrad der Er­krankung bei Studienbeginn und vorherige Be­handlung mit biologisch oder nicht biologisch her­ge­stellten Wirk­stof­fen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Deucravacitinib zwischen diesen Untergruppen festgestellt.

Ansprechen im Zeitverlauf
Deucravacitinib zeigte einen schnellen Wirkeintritt, wobei das maximale PASI 75‑Ansprechen bis Woche 24 erreicht (POETYK PSO‑1 und POETYK PSO‑2) und bis Woche 52 aufrechterhalten (POETYK PSO‑1) wurde (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: PASI 75‑Ansprechen (NRI) bis Woche 52 nach Besuchstermin in POETYK PSO‑1

Aufrechterhaltung und Beständigkeit des Ansprechens
Um die Aufrechterhaltung und Beständigkeit des Ansprechens in POETYK PSO‑2 zu bewerten, wurden Patienten, die nach der ursprünglichen Ran­do­mi­sie­rung Deucravacitinib erhielten und in Woche 24 ein PASI 75‑Ansprechen erreicht hatten, erneut randomisiert, um entweder die Be­handlung mit Deucravacitinib fortzusetzen oder Placebo zu erhalten. Bei Patienten, die in Woche 24 Responder waren und nach der erneuten Ran­do­mi­sie­rung Placebo erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI 75‑Ansprechens ca. 12 Wochen. Abbildung 2 zeigt das PASI 75‑Ansprechen in den zwei Studienarmen von Woche 24 bis 52.

Abbildung 2: PASI 75‑Ansprechen (NRI) nach erneuter Ran­do­mi­sie­rung in Woche 24 in POETYK PSO‑2

Von den Patienten berichtete Ergebnisse
Bei den mit Deucravacitinib behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Placebo in Woche 16 und im Vergleich zu Apre­mi­last in Woche 16 und Woche 24 signifikant größere Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ge­mes­sen anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI), sowie der von den Patienten berichteten Psoriasis‑Symptome (Juckreiz, Schmerzen, bren­nen­des Gefühl, ste­chen­des Gefühl und Spannen der Haut) und ‑Anzeichen (Trockenheit, Rissbildung, Schuppung, Ablösen oder Abblättern der Haut, Rötung und Blutung), ge­mes­sen anhand des Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), be­ob­ach­tet. Die Verbesserung dieser Arten von Ansprechen bei Patienten, die eine kontinuierliche Be­handlung mit Deucravacitinib erhielten, wurde in POETYK PSO‑1 bis Woche 52 aufrechterhalten.

Tabelle 3: Von den Patienten berichtete Ergebnisse in POETYK PSO‑1 und POETYK PSO‑2

Psoriasis-Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Deucravacitinib wurden in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (POETYK PsA-1 und POETYK PsA-2) bei Patienten untersucht, die mindestens 18 Jahre alt waren und an aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis (PsA) (≥ 3 geschwollene Gelenke, ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke, C‑reaktives Pro­te­in (CRP)-Wert von ≥ 3 mg/l) und an aktiver Plaque-Psoriasis litten oder Plaque-Psoriasis in der Anamnese hatten. In beiden Studien hatten die Patienten bei Studienbeginn eine seit mindestens 3 Monaten diagnostizierte Psoriasis-Ar­thri­tis und erfüllten beim Screening die Klassifikationskriterien für Psoriasis-Ar­thri­tis (CASPAR). In POETYK PsA-1 lag bei den Patienten außerdem mindestens eine in der Röntgenuntersuchung nachgewiesene Knochenerosion an Händen und/oder Füßen vor.

Die Wirk­samkeit wurde in den Studien PsA‑1 (n = 670) und PsA‑2 (n = 624) bei insgesamt 1 294 Patienten bis Woche 16 untersucht. In PsA‑1 wurden die Patienten randomisiert und erhielten 16 Wochen lang entweder Deucravacitinib 6 mg einmal täglich oder Placebo. In Woche 16 wurden die ursprünglich der Placebo-Grup­pe zugewiesenen Patienten auf Deucravacitinib 6 mg einmal täglich umgestellt. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbe­ob­ach­tet. In PsA‑2 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder Deucravacitinib 6 mg einmal täglich, Placebo oder Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich (als Sicherheitsreferenzarm). Der Zeitraum für die placebokontrollierte Wirk­samkeitsbewertung betrug 16 Wochen. In Woche 16 wurden die ursprünglich der Placebo-Grup­pe zugewiesenen Patienten in PsA‑2 auf Deucravacitinib 6 mg einmal täglich umgestellt, und die zu Deucravacitinib oder Apre­mi­last zugewiesenen Patienten setzten ihre zugewiesene Be­handlung bis Woche 52 fort.

Die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn aus gepoolten Daten zeigten eine mediane Krankheitsdauer von 4,0 Jahren, und die meisten Patienten hatten eine Poly­ar­thri­tis (75,7 %), gefolgt von Oligoarthritis (13,5 %). Bei 8,4 % der Patienten war überwiegend das distale Interphalangealgelenk betroffen, während 15,5 % eine periphere und psoriatische Spondyloarthritis aufwiesen. Dactylitis und Enthesitis waren bei 30,8 % bzw. 61,8 % der Patienten vorhanden, und 49,1 % hatten eine psoriatische Hautbeteiligung von ≥ 3 % der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) und einen Static Physician’s Global Assessment (sPGA)-Wert von mindestens 2.

In beiden Studien waren die meisten Patienten zuvor nicht mit Biologika behandelt worden, und alle wiesen ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­genüber oder einen Verlust des Ansprechens auf nicht­ste­ro­idale Antirheumatika [NSAR], konventionelle syn­thetische DMARDs [csDMARDs] oder Apre­mi­last auf. Zusätzlich wurden in PsA‑2 Patienten aufgenommen, die bereits mit Anti‑TNF alpha behandelt worden waren. In den Analysen der gepoolten Studien erhielten 56,3 % der Patienten gleichzeitig Me­tho­tre­xat (MTX), 10,0 % erhielten gleichzeitig andere csDMARDs und 33,7 % erhielten keine csDMARDs gleichzeitig.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt der prozentuale An­teil der Patienten, die in Woche 16 ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien führte die Be­handlung mit Deucravacitinib in Woche 16 im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Verbesserung der Krankheitsaktivität, ge­mes­sen anhand von ACR20/50/70 und der minimalen Krankheitsaktivität (minimal disease activity, MDA) (siehe Tabelle 4). Das klinische Ansprechen bei den mit Deucravacitinib behandelten Patienten verbesserte sich nach Woche 16 weiter, und die Ergebnisse wurden bis Woche 52 aufrechterhalten.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse bei Erwachsenen mit Psoriasis-Ar­thri­tis

In PsA‑1 und PsA‑2 wurde in Woche 16 bei den mit Deucravacitinib behandelten Patienten eine Verbesserung in allen ACR-Komponenten festgestellt, einschließlich der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten (Schmerz-VAS), sowie eine wei­te­re Verbesserung nach Woche 16 mit Aufrechterhaltung bis Woche 52.

Die Anzahl an Patienten mit axialer Beteiligung/prädominanter Spondylitis war zu gering für eine aussagekräftige Beurteilung.

In POETYK PsA-1 erreichten Patienten, die Deucravacitinib erhielten, im Vergleich zu Placebo in Woche 16 eine nominal signifikante Verbesserung des Disease Activity Scores (28 Gelenke) anhand von CRP (DAS28-CRP) (-1,33 bzw. -0,83). In POETYK PsA‑2 wurde in Woche 16 ebenfalls eine ähnliche Verbesserung be­ob­ach­tet (-1,28 bzw. -0,80).

Bei mit SOTYKTU behandelten Patienten mit gleichzeitig be­ste­hen­der Plaque‑Psoriasis wurde eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet, ge­mes­sen anhand des Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) in Woche 16, und die Ergebnisse wurden in beiden Studien bis Woche 52 aufrechterhalten.

Ansprechen im Hinblick auf die körperliche Funktionsfähigkeit
In beiden Studien zeigten mit Deucravacitinib behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit ge­genüber Studienbeginn, ge­mes­sen anhand des Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ‑DI). Der adjustierte mittlere Unterschied (95 %‑KI) der Veränderung des HAQ‑DI ge­genüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo betrug in Woche 16 -0,17 (-0,24; -0,09) in der Studie PsA-1 und -0,11 (‑0,18; ‑0,04) in der Studie PsA-2. Der An­teil der HAQ‑DI-Responder (Verbesserung ge­genüber Studienbeginn um ≥ 0,35) in Woche 16 in PsA‑1 und PsA‑2 betrug 51,3 % bzw. 48,9 % bei Patienten, die Deucravacitinib erhielten, und 38,8 % bzw. 43,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Ansprechen wurde in beiden Studien bis Woche 52 aufrechterhalten.

Weitere gesundheitsbezogene Ergebnisse
Die mit Deucravacitinib behandelten Patienten zeigten in Woche 16 im Vergleich zu Placebo Verbesserungen des SF‑36 Physical Component Summary (PCS)‑Scores. In Woche 16 wurde unter Deucravacitinib im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des PCS‑Scores be­ob­ach­tet (adjustierter mittlerer Unterschied (95 %‑KI) ge­genüber dem Ausgangswert: 2,3 (1,3; 3,4), p < 0,0001 in POETYK PsA-1 und 2,0 (1,0; 3,1), p = 0,0002 in POETYK PsA-2). Die Verbesserungen wurden in beiden Studien bis Woche 52 aufrechterhalten.

Ältere Men­schen

Von den 1 519 Patienten mit Plaque‑Psoriasis, die in klinischen Studien mit Deucravacitinib behandelt wurden, waren 152 Patienten mindestens 65 Jahre alt, darunter 21 Patienten, die mindestens 75 Jahre alt waren (siehe Abschnitt 4.2). Unter den 1 312 Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis, die in klinischen Studien mit Deucravacitinib behandelt wurden, waren 171 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 22 Patienten mindestens 75 Jahre alt.
Hinsichtlich Exposition, Sicherheit oder Wirk­samkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten, die Deucravacitinib erhielten, insgesamt keine Unterschiede be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für SOTYKTU eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Ar­thri­tis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Deucravacitinib zeigte eine fast vollständige orale Resorption, einen dosis­ab­hängigen Anstieg der Exposition und keine offensichtliche zeitabhängige Pharmakokinetik.

Resorption

Nach oraler Einnahme der Ta­blet­ten wurde Deucravacitinib schnell und fast vollständig resorbiert. Der mediane T_max‑Wert lag im Bereich von 2 bis 3 Stunden, und die absolute orale Bioverfügbarkeit betrug bei gesunden Probanden 99 %. Nach einmal täglicher Gabe wurde eine mäßige Akkumulation (< 1,4‑fach im Steady‑State) be­ob­ach­tet.

Mahlzeiten
Deucravacitinib kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten oder Arzneimit­tel, die den pH‑Wert im Magen regulieren (H2‑Rezeptor‑Blocker und Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren), an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung oder Arzneimit­teln, die den pH‑Wert im Magen regulieren, hatte keine Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC_[INF]) von Deucravacitinib.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 140 l; das ist mehr als das Gesamtkörperwasser [42 l] und deutet auf eine extravaskuläre Verteilung hin. Deucravacitinib ist zu 81,6 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, und zwar haupt­säch­lich an hu­manes Se­rum­al­bu­min.

Deucravacitinib wird zwischen Plasma und Be­stand­tei­len roter Blutkörperchen verteilt, mit ei­nem Kon­zen­tra­tionsverhältnis von Blut zu Plasma von 1,26.

Übergang in die Muttermilch
Nach der oralen Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Deucravacitinib von 9 mg an acht gesunde, stillende Frauen waren Deucravacitinib und sein Hauptmetabolit BMT-153261 in der Muttermilch messbar. Die Spitzenkon­zentrationen in der Milch wurden schnell erreicht, mit medianen T_max-Werten von et­wa 1 Stunde bei Deucravacitinib und 6 Stunden bei BMT‑153261. Die geschätzten Verhältnisse von Milch zu Plasma für C_max und AUC betrugen 1,5 bzw. 3,2 für Deucravacitinib und waren höher für BMT‑153261 (C_max-Verhältnis 13; AUC-Verhältnis 16). Innerhalb von 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung wurden 93 % von Deucravacitinib und 80 % von BMT‑153261 in die Muttermilch ausgeschieden. Das Stillen hatte wenig bis keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Deucravacitinib.

Biotransformation

Beim Men­schen wird Deucravacitinib über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert: N‑Deme­thylierung an der Triazol-Grup­pe durch Cytochrom P‑450 (CYP) 1A2 unter Bildung des Hauptmetaboliten BMT‑153261, Cyclopropylcarboxamid‑Hy­drolyse durch Car­boxylesterase 2 (CSE2) unter Bildung des Hauptmetaboliten BMT‑158170, N‑Glucuronidierung durch Uridin‑Glucuronyl‑Trans­fe­ra­se (UGT) unter Bildung von BMT‑334616 und Mo­nooxidation durch CYP2B6/2D6 an der deuterierten Methylgruppe unter Bildung von M11.

Im Steady‑State macht Deucravacitinib den größten zirkulierenden An­teil aus, und zwar 49 % der ge­mes­senen, verbindungsbezogenen Komponenten. Es wurden zwei zirkulierende Hauptmetaboliten, BMT‑153261 und BMT‑158170, identifiziert, die mit der Muttersubstanz Deucravacitinib vergleichbare Halbwertszeiten aufweisen. BMT‑153261 hat eine mit der Mutterverbindung vergleichbare Wirkstärke, und BMT‑158170 ist nicht pharmakologisch wirksam. Die Exposition ge­genüber zirkulierendem BMT‑153261 ist deutlich geringer als die Exposition ge­genüber der Mutterverbindung. Daher wird die überwiegende pharmakologische Ak­ti­vi­tät der Mutterverbindung Deucravacitinib zugeschrieben.

Außerdem wurden keine Metaboliten, die nur beim Men­schen auftreten, und keine langlebigen zirkulierenden Metaboliten identifiziert.

Elimination

Deucravacitinib wird über mehrere Wege eliminiert, darunter Phase‑I‑ und Phase‑II‑Metabolismus, sowie durch direkte renale und fäkale Ausscheidung. Darüber hinaus trug kein einzelnes Enzym zu mehr als 26 % der Gesamt‑Clearance bei. Deucravacitinib wird extensiv metabolisiert: 59 % der oral an­ge­wendeten [¹⁴C]‑Deucravacitinib‑Dosis werden als Metaboliten im Urin (37 % der Dosis) und im Stuhl (22 % der Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Deucravacitinib in Urin und Stuhl machte 13 % bzw. 26 % der Dosis aus.

Die effektive Halbwertszeit von Deucravacitinib 6 mg bei gesunden erwachsenen Men­schen beträgt ca. 10 Stunden, mit ei­ner Gesamt‑Clearance von 15,3 l/h (VK 27 %). Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist die effektive Halbwertszeit von Deucravacitinib bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Ar­thri­tis ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen und liegt zwischen 10 und 11 Stunden. Die Deucravacitinib‑Clearance bei Psoriasis-Patienten ist ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen. Die Deucravacitinib‑Clearance bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis ist im Vergleich zu gesunden Erwachsenen moderat nied­ri­ger (um 29 %). Deucravacitinib ist ein Substrat von Efflux‑Transportern, P‑Glykoprotein (P‑gp) und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) und vom Aufnahmetransporter OCT1. Aufgrund der hohen passiven Permeabilität, der hohen oralen Bioverfügbarkeit und der nied­rigen Affinität zu diesen Transportern ist der Beitrag dieser Transporter zur Pharmakokinetik von Deucravacitinib minimal.

Deucravacitinib ist kein Substrat der Transporter OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder MATE2K.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die Pharmakokinetik von als Ta­blet­ten an­ge­wendeten Deucravacitinib‑Einzeldosen war über den Dosisbereich von 3 mg bis 36 mg hinweg linear.

Wechselwirkungen

Wirkung von Deucravacitinib auf andere Arzneimit­tel
In‑vitro‑Studien haben keine Hinweise dafür geliefert, dass Deucravacitinib und seine zirkulierenden Hauptmetaboliten bei klinisch relevanten Expositionen die wichtigsten CYP‑En­zy­me (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 und Arzneimit­teltransporter (P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K) hemmen. Darüber hinaus ist Deucravacitinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die mittlere Exposition ge­genüber Deucravacitinib im Steady‑State (C_avg,ss), welche auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse basiert, war bei Patienten im Alter von 65‑74 Jahren [n = 87 von 1 387 (6,3 %) bei Psoriasis und n = 155 von 1 325 (11,7 %) bei Psoriasis-Ar­thri­tis] um bis zu 31 % und bei Patienten im Alter von 75‑84 Jahren [n = 13 von 1 387 (0,94 %) bei Psoriasis und n = 23 von 1 325 (1,7 %) bei Psoriasis-Ar­thri­tis] um bis zu 53 % erhöht. Es liegen begrenzte Daten zur Exposition bei Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren vor.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Deucravacitinib (siehe Abschnitt 4.2). Dies basiert auf ei­ner dedizierten Studie, bei der die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) mithilfe ei­ner Gleichung für die Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) bestimmt wurde. Im Vergleich zur Grup­pe mit normaler Nierenfunktion war über die Grup­pen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (leicht [eGFR: ≥ 60 bis < 90 ml/min], mit­telschwer [eGFR: ≥ 30 bis < 60 ml/min], schwer [eGFR: < 30 ml/min] und ESRD [eGFR: < 15 ml/min]) hinweg C_max von Deucravacitinib um bis zu 15 % verändert und AUC_[INF] um bis zu 48 % erhöht. Im Vergleich zur Grup­pe mit normaler Nierenfunktion war C_max von BMT‑153261 über die Grup­pen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hinweg um bis zu 34 % erhöht und AUC_[INF] um bis zu 84 % erhöht.

Durch eine Dialyse wird Deucravacitinib nicht in wesentlichem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernt (5,4 % der Dosis pro Dialyse entfernt).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Eine leichte (Child‑Pugh‑Klasse A) und mit­tel­schwe­re (Child‑Pugh‑Klasse B) Le­berfunktionsstörung hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Deucravacitinib (siehe Abschnitt 4.2). Im Vergleich zur Grup­pe mit normaler Le­berfunktion waren Gesamt‑C_max und ‑AUC_[INF] von Deucravacitinib in den Grup­pen mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung um bis zu 10 % bzw. 40 % erhöht, während C_max und AUC_[INF] von unge­bun­denem Deucravacitinib um bis zu 26 % bzw. 60 % erhöht waren. Bei Erwachsenen mit schwerer (Child‑Pugh‑Klasse C) Le­berfunktionsstörung war Gesamt‑C_max von Deucravacitinib mit ent­sprechenden gesunden Erwachsenen vergleichbar, während Gesamt‑AUC um 43 % höher war. Bei diesen Erwachsenen waren C_max und AUC_[INF] von unge­bun­denem Deucravacitinib um 62 % bzw. 131 % erhöht. Die Anwendung von Deucravacitinib wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Der AUC_[0‑T]‑Wert von BMT‑153261 war bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion um 19 %, 53 % bzw. 76 % verringert, während der C_max‑Wert von BMT‑153261 bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung um 25 %, 59 % bzw. 79 % verringert war.

Geschlecht
Basierend auf pharmakokinetischen Populationsmodellen und Simulationen wird erwartet, dass bei Frauen im Vergleich zu Männern die mittlere Steady‑State‑Exposition ge­genüber Deucravacitinib (C_max,ss und C_avg,ss) bis zu 30 % höher ist.

Körpergewicht
Basierend auf pharmakokinetischen Populationsmodellen und Simulationen wird erwartet, dass bei Patienten mit geringerem Körpergewicht (< 60 kg) das geometrische Mittel der Steady‑State‑Exposition ge­genüber Deucravacitinib (C_maxss) bis zu 37,4 % und (C_avgss) bis zu 26,6 % höher ist. Bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht (> 90 kg) wird ein geringeres geometrisches Mittel der Steady‑State‑Exposition ge­genüber Deucravacitinib von bis zu 24,8 % (C_maxss) und bis zu 19,6 % (C_avgss) (im Vergleich zu Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 60‑90 kg) erwartet.

Intrinsische Faktoren
Abstammung und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Deucravacitinib.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In der Studie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest Observed Effect Level (LOEL), die et­wa dem 7‑Fachen der für den Men­schen empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) ent­sprachen, geringere Lym­pho­zy­tenzahlen, eine Abnahme der Zellularität des Knochenmarks sowie der Zellularität des Lymphgewebes in Ge­we­ben des Immunsystems festgestellt. Diese Wirkungen waren nicht mit klinischen Anzeichen ei­ner Immunsuppression (z. B. Infektionen) assoziiert. Bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest Observed Effect Level (LOEL) von et­wa dem 33‑Fachen der RHD wurden re­du­zierte Thrombozytenzahlen und verringerte Parameter der Ery­thro­zy­tenmasse be­ob­ach­tet. In der Studie zur chronischen Toxizität bei Affen wurden bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest Observed Effect Level (LOEL) von et­wa dem 6‑Fachen der RHD klinische und mikroskopische Haut­ver­änderungen und verringerte Parameter der Ery­thro­zy­tenmasse festgestellt.

Entwicklungs‑ und Reproduktionstoxizität

Bei männlichen und weib­li­chen Ratten hatte Deucravacitinib bei Expositionen (AUC) von bis zu ca. dem 178‑ und 136‑Fachen der RHD keine Auswirkungen auf die Fertilität bzw. die frühe Embryonalentwicklung.
Deucravacitinib war bei Expositionen des Muttertieres (AUC) von bis zu ca. dem 211‑Fachen der RHD bei Ratten oder dem 72‑/16‑Fachen (gesamt/unge­bun­den) der RHD bei Ka­nin­chen weder für den Embryo tödlich noch hatte es teratogene Wirkungen.

In ei­ner Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden während des Zeitraums vor dem Absetzen bei Expositionen des Muttertieres (AUC) von et­wa dem 87‑Fachen der RHD vorübergehend nied­ri­gere Körpergewichte der Jungtiere festgestellt. Dieser Effektwurde im Zeitraum nach dem Absetzen vollständig wieder aufgehoben.

Nach Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Deucravacitinib an laktierende Ratten waren Deucravacitinib und/oder seine Metaboliten in der Milch vorhanden, mit Kon­zen­tra­tionsverhältnissen von Milch zu Plasma von 2,7 bis 30,9.

Ta­blet­tenkern

Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Lac­to­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ei­sen(III)‑oxid (E172)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid-oxid × H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Durchsichtige Blisterpackung aus Poly­vi­nyl­chlo­rid/Polychlortriflu­orethy­len (PVC/PCTFE) mit durchdrückbarer Alu­mi­ni­umfolie mit 7 oder 14 Film­ta­blet­ten pro Blisterpackung (Kalender‑ oder Nicht-Kalender-Blisterpackung).

Packungsgrößen: 7, 14, 28 und 84 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.