Produodopa^® 240 mg/ml + 12 mg/ml Infusionslösung

Be­handlung der fortgeschrittenen, auf Le­vo­do­pa-reaktiven Parkinson-Krankheit mit schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyperkinesie oder Dyskinesie, wenn verfügbare Kombinationen von Antiparkinsonmit­teln nicht zu zu­frie­den­stel­len­den Ergebnissen geführt haben.

Dosierung

Produodopa wird als kontinuierliche subkutane Infusion 24 Stunden am Tag verabreicht.

Die empfohlene Startinfusionsrate von Produodopa wird festgelegt, indem die tägliche Le­vo­do­pa-Gabe in Le­vo­do­pa-Äquivalente (Le­vo­do­pa equivalents, LE) umgerechnet und dann für eine 24‑stündige Anwendung erhöht wird (siehe Abschnitt „Einleitung der Be­handlung“). Die Do­sis kann angepasst werden, um ein klinisches Ansprechen zu erreichen, das die funktionale Zeit im „On“ maximiert und die Anzahl und Dauer der „Off“-Phasen sowie die „On“-Phasen mit beeinträchtigenden Dyskinesien minimiert. Die maximale empfohlene Tagesdosis von Foslevodopa beträgt 6 000 mg (oder 25 ml Produodopa pro Tag, was et­wa 4 260 mg Le­vo­do­pa pro Tag ent­spricht).

Produodopa ersetzt Arzneimit­tel, die den Wirkstoff Le­vo­do­pa enthalten, und Catechol‑O-Methyltransferase(COMT)-Hem­mer. Gegebenenfalls können gleichzeitig andere Arzneimit­telklassen für die Be­handlung der Parkinson-Krankheit an­ge­wendet werden.

Einleitung der Be­handlung
Patienten, die für eine Be­handlung mit Produodopa ausgewählt werden, sollten in der Lage sein, das Ap­pli­kationssystem selbst oder mit Unterstützung ei­ner betreuenden Person zu verstehen und anzuwenden.

Die Patienten sind vor Beginn der Be­handlung mit Produodopa und ggf. danach in der korrekten Anwendung von Produodopa und des Ap­pli­kationssystems (siehe Abschnitt „Art der Anwendung“) zu schulen.

Vor Beginn der Be­handlung mit Produodopa sind drei Schritte erforderlich.

• Schritt 1: Berechnung der LE basierend auf den Arzneimit­teln, die Le­vo­do­pa enthalten und die der Patient während sei­ner Wachphasen anwendet

• Schritt 2: Bestimmung der stündlichen Infusionsrate von Produodopa

• Schritt 3: Bestimmung des Volumens der Start­do­sis

Schritt 1: Berechnung der LE basierend auf den Arzneimit­teln, die Le­vo­do­pa enthalten und die der Patient während sei­ner Wachphasen anwendet

Die Men­ge an Le­vo­do­pa aller Formulierungen, die Le­vo­do­pa enthalten und während der Wachphasen am Tag (typischerweise 16 Stunden/Tag) an­ge­wendet werden, wird anhand des ent­sprechenden Do­sismultiplikationsfak­tors aus Tabelle 1 in LE umgerechnet und dann zusammengezählt. Bei dieser Berechnung sind nur Le­vo­do­pa und COMT-Hem­mer zu berücksichtigen. Le­vo­do­pa als Notfallbehandlung und andere Antiparkinson-Arzneimit­tel oder Therapien, einschließlich Arzneimit­teln, die außerhalb der Wachzeit eingenommen werden (z. B. in der Nacht), dürfen in diese Berechnung nicht einbezogen werden. Wenn in ei­nem 24‑Stunden-Zeitraum COMT-Hem­mer an­ge­wendet werden, wird unabhängig von der Dosierung des COMT-Hem­mers ein Korrekturfak­tor auf die Summe der LE an­ge­wendet, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Berechnung der Le­vo­do­pa-Äquivalente (LE)

Schritt 2: Bestimmung der stündlichen Infusionsrate von Produodopa

Die empfohlenen Anfangsinfusionsraten von Produodopa basierend auf den in Schritt 1 berechneten LE sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Die stündliche Infusionsrate für Produodopa in Tabelle 2 basiert auf der LE‑Anwendung ei­nes Patienten während ei­ner typischen Wachphase von 16 Stunden (LE₁₆).

Wenn die in Schritt 1 ermit­telten LE auf ei­ner längeren oder kürzeren Wachphase basieren, werden die LE auf einen Zeitraum von 16 Stunden angepasst. Für die Anpassung auf einen Zeitraum von 16 Stunden nehmen Sie die in Schritt 1 berechneten LE, teilen sie durch die Anzahl der Stunden, die der Patient üblicherweise wach ist, und multiplizieren sie mit 16. In Tabelle 2 finden Sie dann die empfohlene Anfangsinfusionsrate von Produodopa. Eine Alterna­ti­ve be­steht darin, die stündliche Anfangsinfusionsrate gemäß der Formel in Tabelle 2 zu berechnen, wobei X die Anzahl der Wachstunden des Patienten pro Tag ist.

Die in diesem Schritt ermit­telte stündliche Infusionsrate wird bei der Programmierung der Pumpe als Ba­sisinfusionsrate eingegeben (Einzelheiten sind der Gebrauchsanweisung der Pumpe zu entnehmen).

Tabelle 2. Empfohlene stündliche Anfangsinfusionsrate von Produodopa

Schritt 3: Bestimmung des Volumens der Start­do­sis

Unmit­telbar vor Beginn der stündlichen Infusion kann eine Start­do­sis verabreicht werden, um eine schnelle symptomatische Kontrolle zu erreichen, wenn die Produodopa-Therapie in ei­ner Off-Phase begonnen wird (oder wenn die Pumpe länger als 3 Stunden ausgeschaltet war). Die Start­do­sis kann entweder über die Pumpe oder in Form von oralen Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung verabreicht werden.

In Tabelle 3 finden Sie das empfohlene Volumen der Start­do­sis (ml) von Produodopa, das in die Pumpe zu programmieren ist (Einzelheiten stehen in der Gebrauchsanweisung der Pumpe), und die ent­sprechende Men­ge von Le­vo­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (mg), unabhängig vom gleichzeitig an­ge­wendeten peripheren Hem­mer der DOPA-Decarboxylase (z. B. Car­bi­do­pa, Ben­se­ra­zid).

Tabelle 3. Bestimmung des für die Start­do­sis empfohlenen Produodopa-Volumens

Optimierung und Erhaltungsdosis

Der Arzt kann die stündliche Anfangsinfusionsrate anpassen, um das optimale klinische Ansprechen für den Patienten zu erreichen. Die stündliche Infusionsrate wird kontinuierlich über die tägliche Infusionsdauer von 24 Stunden verabreicht. Nach Bedarf kann der Arzt zwei alterna­ti­ve stündliche Infusionsraten (nied­rig/hoch) programmieren und aktivieren. Alle Infusionsraten können in Schritten von 0,01 ml/h (ent­spricht et­wa 1,7 mg Le­vo­do­pa/Stunde) angepasst werden und sollten 1,04 ml/h (oder et­wa 4 260 mg Le­vo­do­pa pro Tag [6 000 mg Foslevodopa pro Tag]) nicht überschreiten. Die Pumpe hat einen gesicherten Zugang, um zu verhindern, dass Patienten Änderungen an den vorprogrammierten Flussraten oder der Extradosis-Funktion vornehmen.

Produodopa kann nach Ermessen des Arztes allein oder, falls erforderlich, gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung der Parkinson-Krankheit an­ge­wendet werden. Während der Produodopa-Infusion kann eine Reduzierung anderer Begleitmedikationen zur Be­handlung der Parkinson-Krankheit und eine darauffolgende Anpassung der Produodopa-Dosierung erwogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Produodopa mit anderen Arzneimit­teln, die Le­vo­do­pa enthalten oder den synaptischen Do­pa­minspiegel signifikant regulieren (wie COMT-Hem­mer), wurde nicht untersucht.

Alterna­ti­ve Flussrate

Es können 2 alterna­ti­ve Infusionsraten (nied­rig/hoch) zur Anwendung durch den Patienten in die Pumpe programmiert werden. Die alterna­ti­ven Infusionsraten müssen vom Arzt ak­ti­viert und vorprogrammiert werden und können vom Patienten ausgewählt werden, um geänderten funktionellen Anforderungen Rechnung zu tragen, z. B. Senkung der Do­sis bei Nacht oder Erhöhung der Do­sis bei längerer intensiver Aktivität (Einzelheiten hierzu finden Sie in der Gebrauchsanweisung der Pumpe).

Extradosen

Wenn die Funktion vom Arzt ak­ti­viert wird, können die Patienten selbstständig eine Extradosis anwenden, um aku­te „Off“-Symptome, die während der kontinuierlichen Infusion auftreten, zu behandeln. Das Volumen der Extradosis kann aus 5 Optionen ausgewählt werden (siehe Tabelle 4). Die Extradosis-Funktion ist auf maximal eine Extradosis pro Stunde beschränkt. Wenn der Patient in ei­nem Be­handlungszeitraum von 24 Stunden/Tag 5 oder mehr Extradosen anwendet, ist eine Änderung der Ba­sisinfusionsrate in Betracht zu ziehen. Ob diese Funktion ak­ti­viert wird sowie der erforderliche zeitliche Mindestabstand zwischen den Extradosen wird vom Arzt festgelegt und kann vom Patienten nicht geändert werden (Einzelheiten zur Programmierung der Extradosis-Funktion finden Sie in der Gebrauchsanweisung der Pumpe).

Tabelle 4. Extradosis-Option für Produodopa

Art der Anwendung

Produodopa wird subkutan verabreicht, vorzugsweise in den Bauchraum, wobei eine Entfernung von 5 cm vom Bauchnabel eingehalten werden muss. Bei der Vorbereitung und Anwendung dieses Produkts ist eine aseptische Technik einzuhalten. Das Infusionsset (Kanüle) kann bei kontinuierlicher Infusion bis zu 3 Tage am selben Ort verbleiben. Wechseln Sie die Infusionsstelle mindestens alle 3 Tage und verwenden Sie ein neues Infusionsset. Es wird empfohlen, dass sich neue Infusionsstellen mindestens 2,5 cm von den innerhalb der vorangegangenen 12 Tage verwendeten Stellen entfernt befinden. Die Produodopa-Infusion darf nicht an druck­emp­findlichen, geröteten oder verhärteten Stellen oder an Stellen mit ei­nem blauen Fleck verabreicht werden. Verwenden Sie zur Ver­ab­rei­chung von Produodopa ausschließlich die Vyafuser-Pumpe (Einzelheiten hierzu finden Sie in der Gebrauchsanweisung der Pumpe) und ste­rile Einweginfusionskomponenten (Spritze, Infusionsset und Adapter für die Durchstechflasche), die für den Gebrauch zugelassen sind. Die Patienten sind vor Beginn der Be­handlung und ggf. danach in der korrekten Anwendung von Produodopa und des Ap­pli­kationssystems (Pumpe, Durchstechflasche mit Lösung, Adapter für die Durchstechflasche, Spritze, Infusionsset, Tragezubehör, wiederaufladbarer Akku und Ladegerät) zu schulen.
In ei­ner pharmakokinetischen Crossover-Studie ergab die Anwendung von Produodopa an Arm und Oberschenkel eine nahezu gleiche Exposition wie die Anwendung am Bauch (siehe Abschnitt 5.2 „Resorption“). Die langfristige Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung an Arm und Oberschenkel wurde nicht untersucht.
Das Arzneimit­tel ist wie in Abschnitt 6.4 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“ beschrieben aufzubewahren und zu behandeln. Die Arzneimit­telfläschchen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Sobald der Inhalt ei­ner Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen wurde, muss der Inhalt der Spritze innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Gebrauchte Durch­stech­fla­schen und Spritzen sind ent­sprechend den lokalen Vor­schriften zu entsorgen. Spritzen müssen gemäß den Anweisungen des Arztes entsorgt werden, selbst wenn noch Restmengen des Arzneimit­tels darin enthalten ist (siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung“).

Unterbrechung der Therapie

Ein plötzliches Absetzen oder eine schnelle Reduzierung der Do­sis von Produodopa ohne Anwendung ei­ner anderen dopaminergen Therapie ist generell zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Produodopa kann ohne wei­te­re Maßnahmen für kurze Zeit unterbrochen werden, z. B. beim Duschen. Bei Unterbrechungen von mehr als ei­ner Stunde sollte ein neues Infusionsset (Schlauch und Kanüle) verwendet und an eine andere Infusionsstelle gewechselt werden. Wenn die Infusion länger als 3 Stunden unterbrochen wurde, kann der Patient sich auch selbst eine Start­do­sis verabreichen, falls diese Funktion vom Arzt ak­ti­viert wurde, um die Symptomkontrolle schnell wieder herzustellen.

Wenn die Be­handlung mit Produodopa über einen längeren Zeitraum (> 24 Stunden) unterbrochen oder dauerhaft abgebrochen wird, sollte der Arzt eine geeignete andere dopaminerge Therapie (z. B. orales Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa) verordnen. Die Be­handlung mit Produodopa kann jederzeit ent­sprechend den Anweisungen zur Einleitung der Be­handlung mit Produodopa wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 „Einleitung der Be­handlung“).

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Produodopa wurde in kei­ner speziellen Patientengruppe untersucht. Produodopa ist für die Anwendung bei Parkinson-Patienten vorgesehen, die bereits eine stabile orale Le­vo­do­pa-Do­sis erhalten und deren Produodopa-Do­sis nach Beginn der Be­handlung optimiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich die kovarianten Wirkungen auf die klinische Wirk­samkeit oder Sicherheit auswirken. Weitere Informationen zur Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa bei speziellen Patientengruppen finden Sie unter Abschnitt 5.2.

Produodopa ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Win­kel­block­glau­kom

• schwerer Herzinsuffizienz

• aku­tem Schlaganfall

• schwerer Herz­ar­rhyth­mie

• Nicht selektive MAO‑Hem­mer und selektive MAO‑A-Hem­mer dürfen nicht gleichzeitig mit Produodopa an­ge­wendet werden. Diese In­hi­bi­toren müssen mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn mit Produodopa abgesetzt werden. Produodopa kann gleichzeitig mit der vom Hersteller empfohlenen Do­sis ei­nes MAO‑Hem­mers mit Selektivität für MAO‑B (z. B. Se­le­gi­lin‑HCI) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Er­krankungen, bei denen Adrenergika kon­tra­in­di­ziert sind, z. B. Phäochromozytom, Schilddrüsenüberfunktion und Cushing-Syn­drom.

Da Le­vo­do­pa maligne Melanome aktivieren kann, darf Produodopa nicht bei Patienten mit verdächtigen, nicht diagnostizierten Haut­ver­änderungen oder Melanomen in der Anamnese verwendet werden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Produodopa

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für Le­vo­do­pa und daher auch für Produodopa.

• Produodopa wird für die Be­handlung von durch Arzneimit­tel verursachte ex­tra­py­ra­mi­da­le Reaktionen nicht empfohlen.

• Die Produodopa-Therapie sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf‑ oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, ei­ner Nieren‑, Le­ber‑ oder endokrinen Er­krankung sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht erfolgen.

• Bei Patienten mit anamnestisch be­kann­tem Myo­kard­infarkt und residualer Vorhof‑, AV‑Knoten‑ oder Kammerarrhythmie sollte die Herzfunktion während des Zeitraums der anfänglichen Dosis­an­pas­sun­gen mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.

• Alle Patienten, die mit Produodopa behandelt werden, sollten sorgfältig im Hinblick auf die Entwicklung von psychischen Ver­än­de­run­gen, De­pression mit Sui­zid­neigung und anderen schwerwiegenden psychischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet werden. Patienten, die an ei­ner Psychose leiden oder gelitten haben, müssen mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und/oder anderen dopaminergen Therapien, die Le­vo­do­pa enthalten, einschließlich Produodopa, behandelt werden, kön­nen ver­mehrt Halluzinationen auftreten. Beim Auftreten solcher Symptome wird eine Überprüfung der Be­handlung empfohlen.

• Die gleichzeitige Anwendung von Antipsy­chotika mit Do­pa­min-Rezeptor-blo­ckie­ren­den Eigenschaften, insbesondere D₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, sollte mit Vorsicht erfolgen, und der Patient sollte engmaschig auf einen Verlust der Anti-Parkinson-Wirkung oder eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten mit ei­nem chronischen Weit­win­kel­glau­kom kön­nen mit Vorsicht mit Produodopa behandelt werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf Ver­än­de­run­gen des Augeninnendrucks überwacht wird.

• Produodopa kann eine orthostatische Hypotonie verursachen. Deshalb sollte Produodopa bei Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die eine orthostatische Hypotonie verursachen kön­nen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden, siehe Abschnitt 4.5.

• Le­vo­do­pa ist bei Parkinson-Patienten mit Som­no­lenz und mit Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Verbindung gebracht worden, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.7).

• Ein Symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syn­drom (MNS) ähnelt, einschließlich Muskelsteifheit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Ver­än­de­run­gen (z. B. Agi­tiert­heit, Verwirrtheit, Koma) und ei­nes erhöhten Spiegels der Serum-Krea­tininphos­phokinase, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen Anti-Parkinson-Mittel abrupt abgesetzt wurden. In seltenen Fällen wurden bei Parkinson-Patienten eine sekundäre Rhabdomyolyse als Folge des MNS oder schwere Dyskinesien be­ob­ach­tet. Deshalb sollten Patienten sorgfältig überwacht werden, wenn die Do­sis der Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Kombination abrupt re­du­ziert oder abgesetzt wird, insbesondere Patienten, die Antipsy­chotika erhalten. Im Zusammenhang mit Produodopa ist weder über MNS noch über Rhabdomyolyse berichtet worden.

• Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf eine Entwicklung von Störungen der Impulskontrolle überwacht werden. Es sollte sowohl Patienten als auch Pflegenden bewusst gemacht werden, dass sich im Verhalten von Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und/oder anderen Le­vo­do­pa enthaltenden dopaminergen Arzneimit­teln, einschließlich Produodopa, behandelt werden, Symptome ei­ner Störung der Impulskontrolle, einschließlich Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Kaufverhalten, Fressattacken/Binge Eating und zwanghaftem Essen, zeigen kön­nen. Es wird empfohlen, die Therapie zu überwachen, sollten sich solche Symptome entwickeln.

• Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten ein hö­he­res Risiko zur Melanomentwicklung als die allgemeine Bevölkerung tragen. Es ist unklar, ob das be­ob­ach­tete erhöhte Risiko durch Morbus Parkinson oder andere Faktoren, wie Medikamente zur Be­handlung des Morbus Parkinson, bedingt ist. Daher wird Patienten und Versorgern geraten, bei Anwendung von Produodopa, unabhängig von der Indikation, regelmäßig im Hinblick auf Melanome zu beobachten. Idealerweise sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch kompetente Fachleute durchgeführt werden (z. B. Dermatologen).

• Bei einigen Patienten wurde unter der Be­handlung mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa ein Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) be­ob­ach­tet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu ei­ner übermäßigen Anwendung des Produkts führt. Vor Be­handlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem po­ten­ziellen Risiko der Entwicklung ei­nes DDS gewarnt werden.

• Es kann erforderlich sein, die Produodopa-Do­sis nach unten anzupassen, um Le­vo­do­pa-induzierte Dyskinesien zu vermeiden.

• Bei ei­ner längeren Therapie mit Produodopa wird die regelmäßige Kontrolle der Le­ber‑, hämatopoetischen, Herz-Kreislauf‑ und Nierenfunktion empfohlen.

• Produodopa enthält Hydrazin, ein Abbauprodukt von Foscarbidopa, welches genotoxisch und wahrscheinlich karzinogen sein kann. Die durchschnittliche Tagesdosis Produodopa beträgt et­wa 2 541 mg Foslevodopa und 127 mg Foscarbidopa. Die empfohlene maximale Tagesdosis Produodopa beträgt 6 000 mg Foslevodopa und 300 mg Foscarbidopa. Dies bedeutet eine durchschnittliche Hydrazinaufnahme von 0,2 mg/Tag mit ei­ner Maximalaufnahme von 0,5 mg/Tag. Die klinische Relevanz dieser Hydrazinaufnahme ist unbekannt.

• Eine eingeschränkte Fä­higkeit, das Ver­ab­rei­chungs-System zu bedienen, kann zu Kom­plikationen führen. Bei solchen Patienten sollte ein Pflegender (z. B. Pflegefachkraft oder naher Verwandter) den Patienten unterstüzen.

• Eine plötzliche oder allmähliche Verschlechterung der Bradykinese kann auf eine Verstopfung der Vorrichtung, aus welchem Grund auch immer, hinweisen und muss untersucht werden.

• Polyneu­ropathie wurde bei Patienten berichtet, die mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa behandelt wurden. Vor Therapiebeginn sollten Patienten bezüglich ihrer Vorgeschichte oder Anzeichen ei­ner vorliegenden Polyneu­ropathie sowie bekannter Risikofak­toren untersucht werden. Führen Sie diese Untersuchung auch nach Start der Therapie in regelmäßigen Abständen durch.

• Bei Patienten, die Produodopa erhielten, wurden Er­eignisse an der Infusionsstelle (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Um das Risiko zu verringern, werden aseptische Methoden bei der Anwendung des Arzneimit­tels und ein häufiger Wechsel der Infusionsstelle empfohlen. In klinischen Studien kam es bei wenigen Patienten, die Reaktionen an der Infusionsstelle berichteten, auch zu Infektionen an der Infusionsstelle. Daher wird eine sorgfältige Überwachung hinsichtlich schwerwiegender Reaktionen und Infektionen an der Infusionsstelle empfohlen.

Produodopa enthält Na­tri­um

Produodopa enthält 42,4 mg (et­wa 1,84 mmol) Na­tri­um pro ml, ent­sprechend 2,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung. Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimit­tels ent­spricht 54 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme.

Produodopa ist reich an Na­tri­um. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um kontrollierter (natri­umarmer/kochsalzarmer) Diät.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Produodopa durchgeführt. Die folgenden Wechselwirkungen sind aus der generischen Kombination von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa bekannt.

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Produodopa mit den folgenden Arzneimit­teln geboten:

Antihypertensiva

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie trat auf, als eine Kombination von Le­vo­do­pa und ei­nem Decarboxylase-Hem­mer der Be­handlung von Patienten hinzugefügt wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten. Eine Dosis­an­pas­sung des Antihypertensivums kann erforderlich sein.

Antidepressiva

Selten wurde über Nebenwirkungen, u. a. Hypertonie und Dyskinesie, berichtet, die bei der gleichzeitigen Anwendung von trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amoxapin und Trimipramin) und Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa-Präparaten auftraten.

COMT-Hem­mer (z. B. Tol­ca­pon, En­ta­ca­pon, Opicapon)

Die gleichzeitige Anwendung von COMT(Catechol‑O-Methyltransferase)-Hem­mern und Produodopa kann die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa erhöhen. Die Produodopa-Do­sis muss möglicherweise angepasst werden.

Andere Arzneimit­tel

Do­pa­minrezeptorantagonisten (einige Antipsy­chotika wie Phenothiazine, Butyrophenone und Ris­peri­don sowie Antiemetika, z. B. Me­to­clo­pra­mid), Benzodiazepine, Iso­ni­azid, Phe­ny­toin und Pa­pa­verin kön­nen die therapeutische Wirkung von Le­vo­do­pa verringern. Patienten, die diese Arzneimit­tel zusammen mit Produodopa einnehmen, sollten engmaschig in Bezug auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.

MAO‑Hem­mer sind kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die Produodopa anwenden, mit Ausnahme von MAO‑B-Hem­mern, die selektiv für MAO Typ B sind (z. B. Se­le­gi­lin‑HCl). Die Produodopa-Do­sis muss möglicherweise veringert werden, wenn ein MAO-In­hi­bi­tor mit Selektivität für MAO Typ B hinzugefügt wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa ist mit schwerer orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht worden.

Amantadin hat eine synergistische Wirkung mit Le­vo­do­pa und kann die mit Le­vo­do­pa verbundenen unerwünschten Wirkungen verstärken. Eine Anpassung der Produodopa-Do­sis kann erforderlich sein.

Sympathomimetika (z. B. Adrenergika wie Sal­bu­ta­mol, Phe­nyl­ephrin, Isoproterenol, Do­bu­ta­min) kön­nen die kardiovaskulären unerwünschten Wirkungen verstärken, die mit Le­vo­do­pa im Zusammenhang stehen.

Foscarbidopa wurde in vitro als po­ten­zieller Induktor von CYP1A2 identifiziert. Produodopa sollte in Kombination mit empfindlichen CYP1A2-Substraten (z. B. Fluvoxamin, Clo­za­pin, Koffein, Theo­phyl­lin, Du­lo­xetin und Me­la­to­nin) mit Vorsicht verordnet werden. Es wurden keine klinischen DDI-Studien zur Beurteilung der klinischen Relevanz dieses Befundes durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Produodopa bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche mit Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, siehe Abschnitt 5.3. Produodopa wird während der Schwangerschaft und bei gebärfä­hi­gen Frauen, die keine Kon­tra­zep­ti­on anwenden, nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.

Stillzeit

Le­vo­do­pa und möglicherweise Le­vo­do­pa-Metaboliten gehen in die menschliche Muttermilch über. Es gibt Anzeichen, dass die Milchbildung während der Be­handlung mit Le­vo­do­pa unterdrückt wird.

Es ist nicht bekannt, ob Car­bi­do­pa oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Daten zeigen einen Übergang von Car­bi­do­pa in die Milch.

Über die Auswirkungen von Produodopa oder dessen Metaboliten auf Neugeborene/Säuglinge liegen nur unzureichende Informationen vor. Frauen sollten während der Anwendung von Produodopa nicht stillen.

Fertilität

In Reproduktionsstudien wurden bei Ratten, die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa erhielten, keine Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet.

Produodopa kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa kön­nen Be­nom­men­heit und orthostatische Hypotonie hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Patienten, die mit Produodopa behandelt werden und bei denen Som­no­lenz und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis solche wiederkehrenden Episoden und Som­no­lenz nicht mehr auftreten, siehe auch Abschnitt 4.4.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %), die in allen Phase-3-Studien bei mit Produodopa behandelten Patienten berichtet wurden, waren Er­eignisse an der Infusionsstelle (Ery­them, Cellulitis, Knoten, Schmerzen, Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle und Infektionen an der Infusionsstelle), Halluzinationen, Stürze und Angstzustände.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in allen Phase-3-Studien bei Patienten berichtet wurden, die mit Produodopa behandelt wurden (379 Patienten mit ei­ner Gesamtexposition von 414,3 Personenjahren, 230 Probanden mit ei­ner Exposition von ≥ 6 Monaten, 204 Probanden mit ei­ner Exposition von ≥ 12 Monaten), oder Daten zum Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung, basierend auf den während der Be­handlung aufgetretenen Häufigkeiten, unabhängig von der zugewiesenen Kausalität, sind in Tabelle 5 nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf der folgenden Einstufung: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 5. Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Er­eignisse an der Infusionsstelle

In den Phase-3-Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Produodopa Reaktionen an der Infusionsstelle 77,6 % (N=294) und Infektionen an der Infusionsstelle 41,4 % (N=157). In den klinischen Studien wurden unter Produodopa Er­eignisse an der Infusionsstelle be­ob­ach­tet, darunter Reaktionen und Infektionen an der Infusionsstelle, die häufig bei subkutanen Infusionen auftreten. Die meisten Er­eignisse an der Infusionsstelle waren nicht schwerwiegend, leicht oder mit­telschwer und klangen spontan oder unter Be­handlung, z. B. mit Antibiotika, und/oder nach ei­ner Inzision und Drainage ab. Drei Patienten mit Infektionen an der Infusionsstelle hatten eine Sepsis, die zur Hospitalisierung führte. Achten Sie auf Hautveränderungen an der Infusionsstelle, die auf eine mögliche Infektion hindeuten könnten, z. B. Rötung in Verbindung mit Erwärmung, Schwellung, Schmerzen und Verfärbung, wenn Druck auf die Stelle ausgeübt wird. Bei der Anwendung dieses Medikaments sind aseptische Techniken zu befolgen; ziehen Sie bei Auftreten dieser Hautveränderungen in Betracht, die Infusionsstelle häufiger als jeden dritten Tag zu wechseln und ein neues Infusionsset zu verwenden. Es wird empfohlen, dass neue Infusionsstellen mindestens 2,5 cm von den innerhalb der vorangegangenen 12 Tage verwendeten Stellen entfernt gewählt werden.

Laborwerte: Über die folgenden Abnormitäten der Laborwerte ist bei der Be­handlung mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa berichtet worden, sie sollten bei der Be­handlung von Patienten mit Produodopa beachtet werden: Erhöhte Werte von Harnstickstoff, alkalischen Phos­phatasen, S-AST, S-ALT, LDH, Bilirubin, Blutzucker, Krea­tinin, Harnsäure und positiver Coomb-Test sowie verminderte Hämoglobin- und Hämatokritwerte. Über Leukozyten, Bak­te­rien und Blut im Urin wurde berichtet. Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa, und somit Produodopa, können eine falsch positive Reaktion hervorrufen, wenn Teststreifen für die Prüfung auf Ketone im Urin verwendet werden; diese Reaktion wird durch Kochen der Urinprobe nicht verändert. Bei Einsatz von Glu­co­se-Oxidase-Verfahren be­steht hinsichtlich Glucosurie die Möglichkeit falsch negativer Ergebnisse.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Bei Verdacht auf eine Überdosierung von Produodopa ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Die Be­handlung ei­ner aku­ten Überdosierung von Produodopa ist im Allgemeinen die gleiche wie eine aku­te Überdosierung von Le­vo­do­pa: Pyri­do­xin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkung von Produodopa nicht wirksam. Eine EKG-Überwachung sollte durchgeführt und der Patient sorgfältig auf eine mögliche Entwicklung von Herz­ar­rhyth­mien hin überwacht werden. Falls erforderlich, sollte eine geeignete anti­ar­rhyth­mi­sche Be­handlung eingeleitet werden. Die Patienten müssen außerdem auf Hypotonie überwacht werden. Die Möglichkeit, dass der Patient andere Arzneimit­tel zusammen mit Produodopa eingenommen hat, sollte in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmit­tel, Foslevodopa und Decarboxylasehemmer, ATC-Code: N04BA07

Wirkmechanismus

Produodopa (Foslevodopa/Foscarbidopa 240 mg/12 mg pro ml Infusionslösung) ist eine Prodrug-Kombination aus Le­vo­do­pa-Mo­nophos­phat und Car­bi­do­pa-Mo­nophos­phat (Verhältnis 20:1) in ei­ner Lösung zur kontinuierlichen subkutanen Infusion über 24 Stunden/Tag bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die mit der derzeitigen medikamentösen Therapie nicht aus­reichend kontrolliert werden kann. Foslevodopa und Foscarbidopa werden im Körper in Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa umgewandelt. Le­vo­do­pa lindert die Symptome der Parkinson-Krankheit nach ei­ner Decarboxylierung im Gehirn zu Do­pa­min. Car­bi­do­pa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, hemmt die extraze­re­brale Decarboxylierung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min. Das bedeutet, dass eine größere Men­ge Le­vo­do­pa für den Transport in das Gehirn und die Umformung in Do­pa­min zur Verfügung steht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die subkutane Anwendung von Produodopa und die in­tes­ti­nale Anwendung von Duodopa zeigten vergleichbare C_max‑ und AUC‑Parameter und einen ähnlichen Fluktuationsgrad für Le­vo­do­pa, was auf ein vergleichbares Wirk­samkeitsprofil hindeutet. Produodopa senkt bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die auf Le­vo­do­pa ansprechen, die mo­to­ri­schen Fluktuationen und verlängert die Zeit im On, da es die glei­chen Le­vo­do­pa-Kon­zen­tra­tio­nen wie Duodopa erreicht. Die mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyper‑ oder Dyskinesien werden dadurch re­du­ziert, dass die Plasmakon­zentrationen von Le­vo­do­pa innerhalb des individuellen therapeutischen Fensters auf ei­nem gleichmäßigen Niveau gehalten werden. Die therapeutische Wirkung auf mo­to­ri­sche Symptome (On-Phasen) wird am ersten Be­handlungstag erreicht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studien mit Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung

Die Wirk­samkeit von Duodopa wurde in zwei identisch konzipierten Phase-3-Studien bestätigt (12-Wochen, randomisiert, doppel-blind, doppel-Dummy, aktiv kontrolliert, Parallelgruppen-Studien, multizentrisch), um die Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung im Vergleich zu Le­vo­do­pa-Car­bi­do­pa-Ta­blet­ten 100/25 mg zu evaluieren. Die Studien wurden mit Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit durchgeführt, die auf Le­vo­do­pa ansprachen und trotz optimierter Be­handlung mit oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa und anderen verfügbaren Antiparkinson-Arzneimit­teln anhaltende mo­to­ri­sche Fluktuationen hatten. Es waren insgesamt 71 Patienten eingeschlossen. Die Ergebnisse der zwei Studien wurden kombiniert und eine Einzelanalyse wurde durchgeführt.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt, die Veränderung der nor­ma­li­sierten „Off“-Phase (zu Beginn bis zum Endpunkt) auf Ba­sis der Daten des Parkinson‘s Disease Diary unter Verwendung der Last-Observation-Carried-Forward-Methode zeigte eine statistisch signifikante mittlere Least-Square(LS)-Differenz zugunsten der Duodopa-Be­handlungsgruppe (Tabelle 6).

Die primären Endpunktergebnisse wurden durch eine Mixed-Model-Repeated-Measures(MMRM)-Analyse unterstützt, die die Veränderung seit Studienbeginn zu jeder Studienvisite nach Studienbeginn untersuchte. Diese Analyse der „Off“-Phase zeigte in Woche 4 eine statistisch signifikante größere Verbesserung der Duodopa-Grup­pe über die LC-orale Grup­pe, und es wurde gezeigt, dass die Verbesserung in Woche 8, 10 und 12 statistisch signifikant ist.

Auf Ba­sis der Daten des Parkinson‘s Disease Diary stand diese Veränderung in der „Off“-Phase zwischen der Duodopa-Intestinal-Gel-Be­handlungsgruppe und der aktiven Kontrollgruppe in Zusammenhang mit ei­ner statistisch signifikanten LS-Durchschnittsdifferenz von Studienbeginn in der durchschnittlichen täglichen nor­ma­li­sierten „On“-Phase ohne beschwerliche Dyskinesie. Die Werte zu Studienbeginn wurden drei Tage vor der Ran­do­mi­sie­rung und nach 28 Tagen stan­dar­di­sier­ter oraler Therapie gesammelt.

Tabelle 6. Veränderung von Studienbeginn bis zum Endpunkt in der Off-Phase und in der On-Phase ohne beschwerliche Dyskinesie

Die Analyse anderer sekundärer Endpunkte zur Wirk­samkeit, in der Reihenfolge des hierarchischen Testverfahrens, zeigten für das Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung im Vergleich zu oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa statistisch signifikante Ergebnisse für den Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ‑39) Summary Index (Lebensqualität bei Parkinsonerkrankung), Clinical Global Impression of Improvement (CGI‑I) Score und Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil-II-Score (ADL = Aktivitäten im täglichen Leben). Der PDQ‑39 Summary Index zeigte in Woche 12 für das Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung eine Abnahme ge­genüber Studienbeginn von 10,9 Punkten. Andere sekundäre Endpunkte – UPDRS-Score Teil III, Zusammengefasster Index des EuroQol 5-dimensions Questionnaire, EQ-5D-Summary-Index, und Zarit-Burden-Interview(ZBI)-Gesamtscore, erreichten auf Ba­sis des hierarchischen Testverfahrens keine statistische Signifikanz.

Eine offene, multizentrische Phase‑3-Studie mit ei­nem Be­handlungsarm wurde durchgeführt, um über 12 Monate die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von Duodopa an 354 Patienten zu prüfen. Die Studienpopulation waren auf Le­vo­do­pa ansprechende Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit und, trotz optimierter Be­handlung mit ge­gen die Parkinson-Krankheit verfügbaren Arzneimit­teln, schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen. Die durchschnittliche tägliche nor­ma­li­sierte Off-Phase änderte sich um ‑4,44 Stunden von Studienbeginn (6,77 Stunden bis zum Endpunkt und 2,32 Stunden bis zum Endpunkt) mit ei­ner ent­sprechenden Zunahme von 4,8 Stunden in der „On“-Phase ohne einschränkende Dyskinesie.

Eine offene, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Phase‑3-Studie wurde durchgeführt, um über 12 Wochen die Wirkung von Duodopa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung auf Dyskinesien im Vergleich zu ei­ner optimierten medikamentösen Be­handlung (optimized medical treatment, OMT) bei 61 Patienten zu untersuchen. Die Studienpopulation war auf Le­vo­do­pa ansprechende Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit und mit unzureichend kontrollierten mo­to­ri­schen Fluktuationen unter OMT, die zu Baseline einen Gesamt-Score von ≥ 30 auf der Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) aufwiesen. Die Veränderung von Baseline bis Woche 12 hinsichtlich des UDysRS-Gesamtscores (primärer Endpunkt zur Wirk­samkeit) zeigte eine statistisch signifikante mittlere LS-Differenz (‑15,05; p < 0,0001) zugunsten des Duodopa-Be­handlungsarms ge­genüber OMT. Die Analyse der sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit anhand ei­nes Testverfahrens mit fester Reihenfolge zeigte statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Duodopa im Vergleich zu OMT für die „On“-Phase ohne störende Dyskinesie, ge­mes­sen anhand des PD-Tagebuchs, für den zusammenfassenden Parkinson‘s Disease Questionnaire (PDQ‑8) Summary Index, den Clinical Global Impression of Change (CGI‑I) Score, den UPDRS-Teil-II-Scores und für die „Off“-Phase, ge­mes­sen anhand des PD-Tagebuchs. Der UPDRS-Teil-III-Score erreichte keine statistische Signifikanz.

Studien mit Produodopa

Produodopa ist eine Prodrug-Kombination aus Le­vo­do­pa-Mo­nophos­phat und Car­bi­do­pa-Mo­nophos­phat (Verhältnis 20:1) in ei­ner Lösung zur kontinuierlichen subkutanen Infusion über 24 Stunden/Tag. Die subkutane Anwendung von Produodopa und die in­tes­ti­nale Anwendung von Duodopa zeigten vergleichbare C_max‑ und AUC-Parameter für Le­vo­do­pa, was auf ein vergleichbares Wirk­samkeitsprofil hindeutet. Die Studie zeigte eine stabile Le­vo­do­pa-Exposition mit Fluktuationswerten von 0,262 für Produodopa bzw. 0,404 für Duodopa.

Nach der Anwendung von Produodopa bei gesunden Freiwilligen wird der Steady State von Le­vo­do­pa rasch (im Allgemeinen innerhalb von zwei Stunden) erreicht und während der Infusionsdauer aufrechterhalten. Abbildung 1 unten zeigt die Le­vo­do­pa-Exposition nach 24‑stündiger Produodopa-Gabe.

Abbildung 1. Mittlere Le­vo­do­pa-Exposition nach 24‑stündiger Produodopa-Infusion

Die Ergebnisse ei­ner wei­te­ren PK-Vergleichsstudie zeigten, dass die Le­vo­do­pa-Exposition von Produodopa und Duodopa vergleichbar war, wenn beide über einen Zeitraum von 24 Stunden an­ge­wendet wurden.

Eine doppelt-verblindete, doppel-Dummy, ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Produodopa bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit über einen Zeitraum von 12 Wochen zu untersuchen. Insgesamt 145 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und 141 Patienten erhielten entweder eine kontinuierliche subkutane Ver­ab­rei­chung von Produodopa über 24 Stunden/Tag plus orale Placebo-Kapseln (N=74) oder eine kontinuierliche subkutane 24-Stunden/Tag-Ver­ab­rei­chung von Placebo-Lösung plus orale verkapselte Car­bi­do­pa-Le­vo­do­pa-IR-Ta­blet­ten (N=67).

Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit Le­vo­do­pa-responsiver Parkinson-Krankheit, deren mo­to­ri­sche Schwan­kun­gen durch ihre aktuellen Medikamente unzureichend kontrolliert wurden und bei denen, wie anhand von Parkinson-Tagebüchern festgestellt, eine „Off“-Zeit von mindestens 2,5 Stunden pro Tag vorlag.

Produodopa zeigte im Vergleich zur Grup­pe mit oral verabreichtem Car­bi­do­pa-Le­vo­do­pa statistisch signifikante Verbesserungen von Studienbeginn bis Woche 12 bei der „On“-Zeit ohne störende Dyskinesie und bei der „Off“-Zeit (Tabelle 7). Andere sekundäre Endpunkte, mo­to­ri­sche Er­fahrungen im täglichen Leben, mor­gend­liche Akinesie, Schlaf und Indikatoren für Lebensqualität, erreichten auf der Grundlage des hierarchischen Testverfahrens keine statistische Signifikanz.

Tabelle 7. Änderung von Studienbeginn zu Endpunkt bei primären und wichtigen sekundären Messergebnissen

Insgesamt 110 Patienten schlossen die Studie ab. Während der dop­pel­blinden Be­handlungsphase brachen 7,5 % (N=5) der Patienten in der oralen IR-Car­bi­do­pa-Le­vo­do­pa-Grup­pe und 35,1 % (N=26) der Patienten in der Produodopa-Grup­pe vorzeitig ab. Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch in der Produodopa-Grup­pe waren Nebenwirkungen 18,9 % (N=14). Einer der 74 Patienten in der Produodopa-Grup­pe wurde von der Analyse ausgeschlossen, da für den Probanden keine validen Baselinedaten für das Wirk­samkeitsmodell vorlagen (N=73 in Tabelle 7). Zur Bewertung der Analyseergebnisse wurde auch eine J2R-Sensitivitätsanalyse durchgeführt, um die Analyseergebnisse unter ei­ner eher konservativeren Annahme zu bewerten. Die Ergebnisse der J2R-Sensitivitätsanalyse stimmten mit den Ergebnissen der Primäranalyse überein.

Es wurde über 52 Wochen und mit 244 Patienten eine offene Phase‑III-Studie mit ei­nem Be­handlungsarm zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit ei­ner 24‑stündigen Be­handlung pro Tag mit­tels kontinuierlicher subkutaner Infusion mit Produodopa durchgeführt. Die Studienpopulation waren Parkinson-Patienten, die auf Le­vo­do­pa ansprachen und deren mo­to­ri­sche Symptome mit der aktuellen Be­handlung unzureichend kontrolliert waren und die pro Tag mindestens 2,5 Stunden Zeit im „Off“ hatten, was anhand von Parkinson-Tagebüchern beurteilt wurde. Insgesamt 137 Patienten schlossen die Studie ab. Die häufigsten Gründe für den Studienabbruch waren Nebenwirkungen (26 %) und der Widerruf der Einwilligung (16 %). Unerwünschte Er­eignisse, über die bei ≥ 10 % der Probanden berichtet wurde, waren Er­eignisse an der Infusionsstelle, Halluzination, Sturz, Angst und Schwindel. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Produodopa waren Er­eignisse an der Infusionsstelle, die nicht schwerwiegend, leicht oder mäßig ausgeprägt waren und aus­ge­heilt sind. Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils von Produodopa aus dieser Studie finden Sie in Abschnitt 4.8 (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Produodopa bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen und seine Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Resorption

Produodopa wird direkt in den subkutanen Bereich verabreicht, schnell resorbiert und in Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa umgewandelt. In ei­ner Phase‑I-Studie mit gesunden Freiwilligen waren Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa bei ei­nem ersten Entnahmezeitpunkt zur Pharmakokinetik innerhalb von 30 Minuten im Plasma nachweisbar. Bei den meisten Studienteilnehmern wurde der Steady State innerhalb von 2 Stunden erreicht, wenn Produodopa als Start­do­sis gefolgt von ei­ner kontinuierlichen Infusion an­ge­wendet wurde.

Um die Resorption von Produodopa an ver­schie­de­nen subkutanen Stellen zu bestimmen, wurde Produodopa gesunden Freiwilligen mit­tels ei­nes 3‑Wege-Cross-over-Designs an Bauch, Arm und Oberschenkel verabreicht. Die pharmakokinetische Analyse aus dieser Studie zeigte, dass die drei Stellen eine nahezu identische Le­vo­do­pa‑ und Car­bi­do­pa-Exposition aufweisen, was darauf hindeutet, dass die Resorption von Produodopa an den ver­schie­de­nen subkutanen Stellen vergleichbar ist.

Produodopa umgeht den Darm, sodass Nahrung die Resorption oder Exposition von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa nicht verändert.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Le­vo­do­pa ist mit­telgradig gering. Das Teilungsverhältnis für Le­vo­do­pa zwischen Ery­thro­zy­ten und Plasma ist annährend 1. Die Pro­te­inbindung von Le­vo­do­pa im Plasma ist vernachlässigbar (< 10 %). Le­vo­do­pa wird durch den Trägermechanismus für große neu­trale Ami­no­säu­ren ins Gehirn transportiert.

Car­bi­do­pa wird annährend zu 36 % an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den. Car­bi­do­pa überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Die Bindung von Foslevodopa und Foscarbidopa an Plas­ma­pro­tei­ne ist gering (24–26 %).

Biotransformation und Elimination

Die Prodrugs Foslevodopa und Foscarbidopa werden durch alkalische Phos­phatasen rasch in Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa umgewandelt. Le­vo­do­pa wird haupt­säch­lich durch die Decarboxylase aromatischer Ami­no­säu­ren (AAAD) und die COMT-En­zy­me verstoffwechselt. Andere Stoffwechselwege sind Transaminierung und Oxidation. Die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min durch AAAD ist der enzymatische Hauptweg, wenn kein Enzyminhibitor mit verabreicht wird. Die O‑Methylierung von Le­vo­do­pa durch COMT bildet 3‑O-Me­thyl­do­pa. Bei Ver­ab­rei­chung mit Car­bi­do­pa beträgt die Eliminations-Halbwertszeit von Le­vo­do­pa ca. 1,5 Stunden.

Car­bi­do­pa wird zu zwei Hauptmetaboliten (α-Methyl-3-Me­tho­xy-4-Hy­dro­xyphenylpropionsäure und α-Methyl-3,4-Dihydroxyphenylpropionsäure) metabolisiert. Diese zwei Metaboliten werden primär in unveränderter Form oder als Glucuronidkonjugate über den Urin eliminiert. Unverändertes Car­bi­do­pa macht 30 % der gesamten Urin­aus­scheidung aus. Die Eliminationshalbwertszeit von Car­bi­do­pa beträgt ca. 2 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Produodopa ist für die Anwendung bei Parkinson-Patienten vorgesehen, die bereits eine stabile orale Le­vo­do­pa-Do­sis erhalten und deren Produodopa-Do­sis nach Beginn der Be­handlung optimiert wird.

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa nach der Produodopa-Infusion wurde nicht speziell untersucht. Studien mit Le­vo­do­pa deuten auf eine leichte Verringerung der Le­vo­do­pa-Clearance mit zunehmendem Alter hin.

Eingeschränkte Nieren‑ oder Le­berfunktion

Die Pharmakokinetik von Produodopa bei Patienten mit eingeschränkter Nieren‑ und/oder Le­berfunktion wurde nicht untersucht.

Die erwartete Phos­phatlast pro Tag, die durch die höchste vorgeschlagene klinische Do­sis von Foslevodopa/Foscarbidopa (6 000 mg/300 mg Foslevodopa/Foscarbidopa pro Tag) entsteht, beträgt et­wa 700 mg. Dieser Wert liegt deutlich unter der empfohlenen Obergrenze der United States National Academy of Sciences zur täglichen Phos­phataufnahme über die Nahrung von 3 000 mg pro Tag. Es liegen jedoch keine pharmakokinetischen oder Sicherheitsdaten zu Produodopa bei Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz vor. Daher ist bei Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz aufgrund der verminderten Fä­higkeit der Nieren zum Ausscheiden von Phos­phat Vorsicht geboten.

Körpergewicht

Der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa nach der Produodopa-Infusion wurde nicht speziell untersucht. Frühere Studien mit Le­vo­do­pa haben gezeigt, dass das Körpergewicht das Verteilungsvolumen erhöht und die Le­vo­do­pa-Exposition verringern kann.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Nach der Anwendung von Produodopa waren die Car­bi­do­pa‑ und Le­vo­do­pa-Expositionen sowohl bei japanischen als auch bei Han-chi­nesischen Patienten mit denen kaukasischer Patienten vergleichbar.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa nach der Produodopa-Infusion wurde nicht speziell untersucht. Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa wurde untersucht und Studien deuteten darauf hin, dass es keinen klinisch bedeutsamen geschlechtsbezogenen Unterschied bei der Le­vo­do­pa-Exposition gibt. Nach der Anwendung von Produodopa war die Le­vo­do­pa-Exposition bei Frauen unter Berücksichtigung des Körpergewichts um et­wa 18 % höher (basierend auf AUC).

Nicht klinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial weisen nicht auf besondere Gefahren für den Men­schen hin. In Studien zur Reproduktionstoxizität verursachten sowohl Le­vo­do­pa als auch die Kombination aus Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa viszerale und skelettale Missbildungen bei Ka­nin­chen.

Hydrazin ist ein Abbauprodukt von Foscarbidopa. In Tierstudien zeigte Hydrazin eine deutliche systemische Toxizität, vor allem bei Exposition über die Atemwege. Diese Studien zeigten, dass Hydrazin hepatotoxisch ist, ZNS‑Toxizität aufweist (allerdings nicht nach oraler Aufnahme beschrieben) und sowohl genotoxisch als auch karzinogen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Na­tri­um­hy­dro­xid 10N (zur pH-Wert-Einstellung)
Salz­säu­re 36 % (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Ungeöffnet: 20 Monate.

Nach Anbruch: Sofort verbrauchen. Das Arzneimit­tel muss innerhalb von 24 Stunden nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze verwendet werden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durch­stech­fla­schen im Umkarton aufbewahren, damit sie nicht brechen.

Sie kön­nen über eine einzelne Periode bis zu 28 Tage lang bei Raumtemperatur bis maximal 30 °C gelagert werden. Wenn eine Durchstechflasche bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank gelegt werden. Das Datum der ersten Entnahme von Produodopa aus dem Kühlschrank wird an der dafür vorgesehenen Stelle auf dem Umkarton vermerkt.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Das Arzneimit­tel sollte vor der Infusion Raumtemperatur haben. Wenn die Lö­sung vor der Anwendung gekühlt wurde, sollte sie aus dem Kühlschrank entnommen und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur ohne direkte Sonneneinstrahlung stehen gelassen werden. Gekühltes Arzneimit­tel (in der Durchstechflasche oder Spritze) darf ausschließlich durch Aufwärmen bei Raumtemperatur erwärmt werden. Es darf beispielsweise nicht in ei­ner Mikrowelle oder in heißem Was­ser erwärmt werden.

Gesamtmenge von 10 ml in ei­ner klaren und farblosen Durchstechflasche vom Glastyp I mit ei­nem grauen Gum­mistopfen, ei­ner Alu­mi­ni­umbördelkappe und ei­ner Flip-Off-Kappe aus türkisfarbenem Kunststoff, Karton mit 7 Durch­stech­fla­schen.
Sterile Einweginfusionskomponenten (Spritze, Infusionsset und Adapter für die Durchstechflasche) sind separat erhältlich.
Die Vyafuser-Pumpe wird separat zur Verfügung gestellt.

Die Durch­stech­fla­schen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Der gesamte Inhalt ei­ner Durchstechflasche wird zur Anwendung in eine Spritze aufgezogen. Verdünnen Sie die Lö­sung nicht und füllen Sie die Spritze nicht mit ei­ner anderen Lö­sung. Entsorgen Sie die Durchstechflasche nach dem Aufziehen des Arzneimit­tels in die Spritze.

Eine ge­öff­nete Durchstechflasche darf nicht wieder verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn sie nicht innerhalb der 28 Tage bei Raumtemperatur verwendet wird.

Entsorgen Sie die Spritze und nicht verwendetes Arzneimit­tel in der Spritze, wenn das Arzneimit­tel 24 Stunden lang in der Spritze war. Verwenden Sie Arzneimit­tel aus derselben Durchstechflasche oder derselben Spritze nicht länger als 24 Stunden.

Eine Übersicht über die Gebrauchsanweisung finden Sie in der Pa­ckungs­bei­lage.