Levosert One 20 Mikrogramm/24 Stunden intrauterines Wirkstofffreisetzungssystem

Kon­tra­zep­ti­on.

Be­handlung der Hypermenorrhö. Levosert One ist besonders geeignet für Frauen mit starken Mens­tru­a­tionsblutungen, die eine (reversible) Kon­tra­zep­ti­on benötigen.

Dosierung
Levosert One wird in das Cavum uteri eingelegt und ist im Anwendungsgebiet der Kon­tra­zep­ti­on acht Jahre wirksam und hat im Anwendungsgebiet der Hypermenorrhö eine Wirk­samkeit von drei Jahren gezeigt. Daher sollte Levosert One nach acht Jahren entfernt oder ersetzt werden, bzw. früher, falls wieder schwere oder störende Mens­tru­a­tionsblutungen auftreten.

Insertion
Es wird dringend empfohlen, dass die Insertion von Levosert One nur durch einen in der Insertion von IUS erfahrenen und/oder für die Insertion von Levosert One geschulten Arzt/Ärztin vorgenommen wird.

Vor der Insertion sollte die Patientin sorgfältig untersucht werden, um et­waige Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion des IUS festzustellen. Schließen Sie vor der Insertion eine Schwangerschaft aus. Ziehen Sie die Möglichkeit ei­ner Ovulation und Konzeption in Betracht, bevor Sie dieses Arzneimit­tel anwenden. Levosert One ist nicht zur Anwendung als postkoitales Kon­tra­zeptivum geeignet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 unter Me­di­zi­ni­sche Untersuchung).

Kon­tra­zep­ti­on und Hypermenorrhö

Tabelle 1: Wann Levosert One bei Frauen im gebärfähigen Alter eingelegt werden soll

Wichtige Informationen, die während oder nach der Insertion zu beachten sind
Wenn die Insertion schwierig ist und/oder außergewöhnliche Schmerzen oder Blutungen während oder nach der Insertion auftreten, sollte die Möglichkeit ei­ner Perforation in Betracht gezogen werden und es sollten geeignete Maßnahmen wie eine körperliche Untersuchung und eine Ultraschallkontrolle ergriffen werden.

Die Patientin sollte 4 bis 6 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden, um die Rückholfäden zu kontrollieren und um sicherzustellen, dass das System korrekt positioniert ist. Eine körperliche Untersuchung allein (inklusive Kontrolle der Rückholfäden) ist möglicherweise nicht aus­reichend, um eine par­tielle Perforation auszuschließen, und eine Ultraschallkontrolle kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Entfernen/Austausch
Levosert One wird durch sanftes Ziehen an den Rückholfäden mit ei­ner Zange entfernt. Wenn die Rückholfäden nicht sichtbar sind und durch eine Ultraschalluntersuchung festgestellt wird, dass sich das System im Cavum uteri befindet, kann es mit Hil­fe ei­ner schmalen Zange entfernt werden. Dies kann eine Dilatation des Zervikalkanals oder einen operativen Eingriff erforderlich machen. Nach dem Entfernen von Levosert One sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist.

Bei schwierigem Entfernen wurde vereinzelt ein Ver­schieben des Hormonzylinders über die horizontalen Arme berichtet, so dass diese im Zylinder verborgen waren. In diesem Fall sind keine wei­te­ren Maßnahmen erforderlich, solange die Vollständigkeit des IUS sicher­ge­stellt ist. Die Knöpfchen an den horizontalen Armen verhindern nor­mal­erweise eine komplette Loslösung des Zylinders vom T-Körper.

Weiterführen der Kon­tra­zep­ti­on nach dem Entfernen

• Falls die Frau wünscht, diese Methode fortzusetzen, kann sofort nach dem Entfernen des bisherigen ein neues System eingelegt werden.

• Wenn die Frau nicht bei derselben Methode bleiben möchte, aber eine Schwangerschaft nicht erwünscht ist, sollte Levosert One innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Mens­tru­a­tion entfernt werden, sofern ein Mens­tru­a­tions­zy­klus be­steht. Wenn das System zu ei­nem anderen Zeitpunkt des Zyklus entfernt wird oder die Frau keine regelmäßigen Mens­tru­a­tionsblutungen hat und die Frau innerhalb der letzten Woche Geschlechtsverkehr hatte, be­steht ein Schwangerschaftsrisiko. Um einen kontinuierlichen Empfängnisschutz zu gewährleisten, sollte mindestens 7 Tage vor der Entfernung eine Barrieremethode zur Schwangerschaftsverhütung (z. B. Kondome) an­ge­wendet werden. Nach der Entfernung sollte sofort mit der neuen Verhütungsmethode begonnen werden (beachten Sie die Anweisungen zur Anwendung der neuen Verhütungsmethode).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Levosert One wurde nicht bei Patientinnen unter 16 Jahren untersucht. Levosert One soll vor der Menarche nicht an­ge­wendet werden.

Ältere Patientinnen
Die Anwendung von Levosert One bei postmenopausalen Frauen ist nicht angezeigt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Levosert One ist bei Patientinnen mit Le­bertumor oder ei­ner anderen aku­ten oder schweren Le­bererkrankung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Levosert One wurde bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.

Art der Anwendung

Das System muss unter aseptischen Bedingungen von ei­nem Arzt/ei­ner Ärztin eingelegt werden.

Levosert One ist in ei­ner ste­rilen Verpackung erhältlich, die erst zum Zeitpunkt der Insertion geöffnet werden sollte. Nicht erneut ste­rilisieren. Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Das ausgepackte Produkt sollte unter aseptischen Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt werden. Falls die Versiegelung der ste­rilen Verpackung zerstört ist, sollte das Produkt entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Beseitigung). Nicht verwenden, wenn die Blisterpackung beschädigt oder geöffnet ist. Nicht nach dem auf der Faltschachtel und der Blisterpackung angegebenen Verfalldatum „verwendbar bis“ einlegen. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Levosert One wird mit ei­ner Patientinnenkarte im Umkarton geliefert. Füllen Sie die Patientinnenkarte aus und übergeben Sie diese nach dem Einsetzen an die Patientin.

Vorbereitung der Insertion

• Untersuchen Sie die Patientin, um Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion von Levosert One auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 Me­di­zi­ni­sche Untersuchung).

• Führen Sie ein Spekulum ein, stellen Sie die Zervix dar und desinfizieren Sie anschließend sorgfältig Zervix und Vagina mit ei­ner geeigneten antiseptischen Lösung.

• Wenn notwendig, lassen Sie sich von ei­nem Assistenten/ei­ner Assistentin unterstützen.

• Ergreifen Sie die vordere Muttermundslippe mit ei­ner Kugelzange oder ei­ner anderen Fasszange, um den Uterus zu stabilisieren. Wenn ein retrovertierter Uterus vorliegt, kann es sinnvoller sein, die hintere Muttermundslippe zu ergreifen. Zur Streckung des Zervikalkanals kann ein leichter Zug auf die Zange ausgeübt werden. Während der Insertion sollte die Zange in Position gehalten und ein leichter Gegenzug auf die Zervix aufrechterhalten werden.

• Schieben Sie eine Uterussonde durch den Zervikalkanal bis zum Fundus uteri vor, um die Länge des Cavum uteri zu bestimmen. Brechen Sie die Untersuchung ab, falls die Uteruslänge < 5,5 cm ist. Bestimmen Sie die Lage des Cavum uteri und schließen sie et­waige intrauterine Anomalien (z. B. Septum, submuköse Myome) oder ein früher eingelegtes intrauterines Kon­tra­zeptivum, das nicht entfernt wurde, aus. Erwägen Sie bei Schwierigkeiten gegebenenfalls eine Dilatation des Zervikalkanals. Ist eine Zervixdilatation erforderlich, ziehen Sie den Gebrauch von An­alge­ti­ka und/oder eine Parazervikalblockade in Erwägung.

Levosert One wird mit­tels der beigefügten Insertionsvorrichtung unter sorgfältiger Befolgung der Insertionsanleitung, die im Umkarton des Levosert-One-IUS enthalten ist, in das Cavum uteri eingelegt.

• Vermutete oder bestätigte Schwangerschaft

• Bestehende oder rezidivierende entzündliche Beckenerkrankung (PID)

• Infektionen des unteren Ge­ni­tal­trakts

• Postpartale Endometritis

• Septischer Abort in den letzten 3 Monaten

• Zervizitis, Zer­vix­dys­pla­sie

• Verdacht oder Nachweis auf maligne Er­krankungen des Corpus oder der Zervix uteri

• Le­bertumoren oder andere aku­te oder schwere Le­bererkrankungen

• Angeborene oder erworbene Fehlbildung des Uterus, einschließlich Uterusmyome, wenn sie das Cavum uteri verformen

• Irreguläre uterine Blutungen unbekannter Genese

• Er­krankungen oder Zustände, die mit ei­nem erhöhten Infektionsrisiko verbunden sind

• Vorliegen oder Verdacht auf hormonabhängige Tumoren wie z. B. Mammakarzinom (siehe Abschnitt 4.4)

• Akute maligne Blut­er­krankungen oder Leukämien, ausgenommen falls in Remission

• Kürzlich durchgemachte trophoblastische Zellerkrankung bei anhaltend erhöhtem hCG-Spiegel

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung
Vor der Insertion sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin erfolgen. Die körperliche Untersuchung sollte sich an deren Ergebnis sowie den Ge­gen­anzeigen und Warnhinweisen für den Gebrauch orientieren. Puls und Blutdruck sollten ge­mes­sen und eine bimanuelle gynäkologische Untersuchung zur Bestimmung der Lage des Uterus durchgeführt werden.

Vor der Insertion sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen und eine et­waige Genitalinfektion erfolgreich behandelt werden. Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Levosert One nicht ge­gen HIV (AIDS) und andere sexuell übertragbare Krankheiten schützt (siehe den nachfolgenden Abschnitt über Infektionen des kleinen Beckens).

Die Patientin sollte 4 bis 6 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden, um die Rückholfäden zu kontrollieren und um sicherzustellen, dass das System korrekt positioniert ist. Eine vaginale Ultraschalluntersuchung kann in Erwägung gezogen werden, um die korrekte Position des Systems festzustellen. Wenn Levosert One nicht im Cavum uteri lokalisiert werden kann, sollte eine Expulsion oder eine vollständige Perforation in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Perforation“ weiter unten), und es kann eine Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Danach sollte einmal jährlich eine Nachuntersuchung durchgeführt werden, wenn klinisch indiziert auch häufiger.

Den Frauen sollte empfohlen werden, an den altersgemäßen Zervix- und Brustkrebs-Vorsorgeuntersuchungen teilzunehmen.

Levosert One ist nicht zur Anwendung als postkoitales Kon­tra­zeptivum geeignet.

Bedingungen, unter denen Levosert One mit Vorsicht an­ge­wendet werden kann
Levosert One ist mit Vorsicht nach Konsultation ei­nes Facharztes anzuwenden oder gegebenenfalls zu entfernen, wenn eine der folgenden Er­krankungen vorliegt oder zum ersten Mal unter der Be­handlung auftritt:

• Migräne, fokale Migräne mit asymmetrischem Sehverlust oder andere Symptome, die auf eine transitorische ze­re­brale Ischämie hinweisen

• Außergewöhnlich starke oder außergewöhnlich häufige Kopf­schmerzen

• Gelbsucht

• Deutliche Blutdrucksteigerung

• Maligne Blut­er­krankungen oder Leukämien in Remission

• Chronische Cor­ti­co­ste­roidtherapie

• Anamnestisch bekannte, symptomatische funktionelle Ovarialzysten

• Aktive oder zurückliegende schwere ar­te­ri­elle Er­krankungen wie z. B. Schlaganfall oder Herzinfarkt

• Schwerwiegende oder mehrere Risikofak­toren für Arterienerkrankungen

• Thrombotische ar­te­ri­elle oder jegliche be­ste­hende embolische Er­krankung

• Akute venöse Thromboembolien

Levosert One sollte mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei Frauen mit angeborenen Herzkrankheiten oder Herzklappenfehler, die zu ei­ner bakteriellen Endokarditis führen können.

Irreguläre Blutungen können manche Symptome oder Anzeichen für endometriale Polypen oder ein Endometri­umkarzinom verbergen. In Verdachtsfällen ist eine dia­gnos­tische Abklärung in Erwägung zu ziehen.

Generell sollten Frauen, die Levosert One benutzen, aufgefordert werden, mit dem Rauchen aufzuhören.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Insertion/das Entfernen
Allgemeine Information: Insertion und Entfernen können mit leichten Schmerzen und Blutungen einhergehen. Wenn die Insertion schwierig ist und/oder außergewöhnliche Schmerzen oder Blutungen während oder nach der Insertion auftreten, sollten sofort eine körperliche Untersuchung und ein Ultraschall durchgeführt werden, um eine Perforation des Corpus uteri oder der Zervix auszuschließen (siehe auch „Perforation“).

Bei der Durchführung kann infolge ei­ner vasovagalen Reaktion eine Ohnmacht eintreten oder bei Epileptikerinnen ein Anfall ausgelöst werden. Im Falle ei­ner sich abzeichnenden vasovagalen Attacke muss die Insertion erforderlichenfalls aufgegeben oder das System entfernt werden. Die Patientin sollte in Rückenlage verharren, den Kopf tiefer gelagert und die Beine, falls erforderlich, senkrecht nach oben gestreckt, um den ze­re­bralen Blutfluss wiederherzustellen. Die Atemwege müssen freigehalten werden, ein Rachentubus sollte stets zur Hand sein. Eine persistierende Bradykardie kann durch Gabe von i. v. Atro­pin kontrolliert werden. Sofern Sauer­stoff zur Verfügung steht, kann dieser zugeführt werden.

Perforation: Eine Perforation des Corpus uteri oder der Zervix kann am häufigsten während der Insertion auftreten, obwohl sie möglicherweise erst einige Zeit später erkannt wird; sie kann die Wirk­samkeit von Levosert One verringern. In einigen dieser Fälle kann das System in den Bauchraum wandern. Dies kann einhergehen mit starken Schmerzen und fortgesetzten Blutungen. Falls der Verdacht ei­ner Perforation be­steht, ist das System schnellstmöglich zu entfernen, ggf. ist ein operativer Eingriff erforderlich.

Die Inzidenz ei­ner Perforation während oder nach Insertion von Levosert One betrug in der klinischen Studie, welche stillende Frauen ausschloss, 0,1 %.

In ei­ner großen prospektiv verglei­chenden, nicht-interventionellen Kohortenstudie mit IUS-/IUD-Anwenderinnen (N = 61 448 Frauen) betrug die Inzidenz ei­ner Perforation 1,3 (95 % KI: 1,1 - 1,6) pro 1 000 Insertionen für die gesamte Studienkohorte; 1,4 (95 % KI: 1,1 - 1,8) pro 1 000 Insertionen für die Studienkohorte mit ei­nem anderen Le­vo­nor­ges­trel-IUS und 1,1 (95 % KI: 0,7 - 1,6) pro 1 000 Insertionen in der Kup­fer-IUD-Kohorte.
Die Studie zeigte, dass sowohl Stillen zum Zeitpunkt der Insertion als auch eine Insertion bis zu 36 Wochen nach der Geburt mit ei­nem erhöhten Perforationsrisiko verbunden waren (siehe Tabelle 2). Diese Risikofak­toren waren unabhängig vom eingesetzten IUS-/IUD-Typ.

Tabelle 2: Inzidenz von Perforationen pro 1 000 Insertionen für die gesamte Studienkohorte, unterteilt bezüglich Stillen und zeitlichem Abstand der Insertion zur Geburt (Frauen, die bereits entbunden haben)

Auch in der Untergruppe, die 5 Jahre lang begleitet wurde, wurde Stillen zum Zeitpunkt der Insertion und eine Insertion bis zu 36 Wochen nach der Geburt als Risikofak­toren bestätigt.

Das Risiko ei­ner Perforation kann bei postpartaler Insertion (siehe Abschnitt 4.2), bei stillenden Frauen sowie bei Frauen mit fixiertem retrovertierten Uterus erhöht sein.
Weitere Untersuchungen nach der Insertion sollten den oben unter der Überschrift „Me­di­zi­ni­sche Untersuchung“ aufgeführten Anweisungen folgen, welche nach klinischem Bedarf bei Frauen mit Risikofak­toren für eine Perforation angepasst werden können. Dabei sollte in Betracht gezogen werden, eine vaginale Ultraschalluntersuchung durchzuführen, um die korrekte Position des Systems 4 bis 6 Wochen nach der Insertion zu bestimmen.

Infektionen des kleinen Beckens: Bei Anwenderinnen von Kup­fer-In­tra­ute­rin­pes­saren (IUDs) ist die Häufigkeit entzündlicher Beckenerkrankungen im ersten Monat nach der Insertion am höchsten und nimmt danach ab.
Bekannte Risikofak­toren für entzündliche Beckenerkrankungen sind wechselnde Sexualpartner, häufiger Geschlechtsverkehr und jugendliches Alter. Eine Beckenentzündung kann schwerwiegende Folgen haben, da sie die Fertilität beeinträchtigen und das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöhen kann. Wie bei anderen gynäkologischen oder operativen Maßnahmen kann nach ei­ner IUS-Insertion eine schwere Infektion oder Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) auftreten, obgleich dies äußerst selten auftritt.

Wenn bei Frauen, die Levosert One anwenden, Symptome und Anzeichen ei­ner Beckenentzündung auftreten, sind, selbst bei nur schwachen Symptomen, bakteriologische Untersuchungen und eine Beobachtung der Patientin angezeigt, und es sollte eine geeignete Antibiotika-Therapie begonnen werden. Es be­steht keine Notwendigkeit, Levosert One zu entfernen, außer die Symptome verschwinden nicht innerhalb von 72 Stunden oder die Anwenderin möchte Levosert One entfernt haben. Wenn bei ei­ner Anwenderin eine rezidivierende Endometritis oder eine entzündliche Beckenerkrankung auftritt oder bei schwerwiegendem Verlauf ei­ner aku­ten Infektion, muss Levosert One entfernt werden.

Kom­plikationen, die zu ei­nem Versagen führen
Expulsion: In klinischen Studien mit Levosert One für die Indikation Kon­tra­zep­ti­on war die Inzidenz von Ausstoßungen gering (< 4 % der Insertionen) und lag im glei­chen Bereich anderer Intrauterinsysteme. Zu den Symptomen ei­ner par­tiel­len oder kompletten Expulsion von Levosert One gehören Blutungen oder Schmerzen. Das intrauterine Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem kann jedoch auch ausgestoßen werden, ohne dass es die Patientin merkt, und damit zum Verlust der kontrazeptiven Wirkung führen. Da es bei der Anwendung von Levosert One zu ei­ner Oligo-/Amenorrhö kommt, kann eine plötzliche verstärkte Mens­tru­a­tionsblutung ein Hinweis auf eine Expulsion sein.

Das Risiko ei­ner Expulsion ist erhöht bei:

• Frauen mit starken Mens­tru­a­tionsblutungen in der Vorgeschichte (einschließlich Frauen, die Levosert One zur Be­handlung starker Mens­tru­a­tionsblutungen einsetzen)

• Frauen mit ei­nem BMI über dem Normbereich zum Zeitpunkt der Insertion. Das Risiko steigt kontinuierlich mit zunehmendem BMI.

Die Frauen sollten hinsichtlich möglicher Anzeichen ei­ner Expulsion sowie zur Überprüfung der Rückholfäden von Levosert One beraten werden. Es wird empfohlen, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Rückholfäden von Levosert One nicht mehr gefühlt werden können. In diesem Fall ist eine Barrieremethode zur Schwangerschaftsverhütung (beispielsweise ein Kondom) anzuwenden, bis die Lo­ka­li­sa­tion von Levosert One bestätigt werden konnte.

Bei ei­ner par­tiel­len Expulsion kann die Wirkung von Levosert One vermindert sein.

Ein teil­weise ausgestoßenes Levosert One sollte entfernt werden. Zum Zeitpunkt der Entfernung kann sofort ein neues System eingelegt werden, sofern eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Nicht auffindbare Rückholfäden: Sind bei ei­ner Nachkontrolle die Rückholfäden an der Zervix nicht sichtbar, ist zuerst eine Schwangerschaft auszuschließen. Die Rückholfäden können sich in den Uterus oder in den Zervikalkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Mens­tru­a­tion wieder sichtbar werden. Wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde, können die Rückholfäden in der Regel durch vorsichtiges Abtasten des Zervikalkanals mit ei­nem geeigneten Instrument lokalisiert werden. Sind sie nicht auffindbar, können sie möglicherweise abgerissen sein oder das Pessar wurde möglicherweise ausgestoßen oder, in seltenen Fällen, es hat die Uteruswand durchdrungen und befindet sich extrauterin. Eine vaginale Ultraschalluntersuchung sollte zur Lokalisierung des Pessars durchgeführt werden, und bis dahin sollte zu alterna­ti­ven Methoden der Kon­tra­zep­ti­on geraten werden. Im Falle, dass eine Ultraschalluntersuchung das Pessar nicht lokalisieren kann und keine Anzeichen für eine Expulsion festgestellt wurden, sollte eine röntgenologische Abdomenleeraufnahme gemacht werden, um ein extrauterines Pessar auszuschließen.

Blutungsunregelmäßigkeiten
Irreguläre Blutungen: Levosert One führt nach 3 bis 6 Monaten Be­handlung zu ei­nem signifikanten Rückgang des menstruellen Blutverlustes. Erhöhter Mens­tru­a­tionsfluss oder unerwartete Blutungen können ein Hinweis auf eine Expulsion sein. Im Falle ei­ner anhaltenden Me­nor­rha­gie sollte die Patientin nochmals untersucht werden. Mittels ei­ner Ultraschalluntersuchung sollte eine Beurteilung des Cavum uteri erfolgen. Eine Endometri­umbiopsie sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

Risiko bei prämenopausalen Frauen
Da während der ersten Be­handlungsmonate bei prämenopausalen Frauen unregelmäßige Blutungen/Schmierblutungen auftreten können, wird empfohlen, pathologische Veränderungen des Endometri­ums vor der Insertion von Levosert One auszuschließen.

Wann sind Frauen im gebärfähigen Alter auf eine Schwangerschaft hin zu untersuchen: Die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft sollte in Betracht gezogen werden, falls innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der letzten Mens­tru­a­tion keine Blutung einsetzt, und eine Expulsion sollte ausgeschlossen werden. Wiederholte Schwangerschaftstests sind bei amenorrhoischen Frauen nicht erforderlich, es sei denn, die Tests sind aufgrund anderer Symptome indiziert. Oligo- und/oder Amenorrhö stellt sich bei et­wa 20 % der Anwenderinnen im gebärfähigen Alter nach und nach ein. Für wei­te­re Einzelheiten zu Amenorrhö-Raten, siehe Abschnitt 5.1.

Be­handlungsempfehlung bei Hypermenorrhö: Levosert One führt gewöhnlich innerhalb von 3 bis 6 Monaten Be­handlung zu ei­nem signifikanten Rückgang des menstruellen Blutverlustes. Falls in diesem Zeitrahmen kein signifikanter Rückgang des Blutverlustes erreicht wird, sollten alterna­ti­ve Be­handlungen in Betracht gezogen werden.

Andere Risiken während der Anwendung
Ektopische Schwangerschaft: Das absolute Risiko für eine ektopische Schwangerschaft bei Anwenderinnen von Le­vo­nor­ges­trel-IUS ist gering. Wenn eine Frau jedoch unter Anwendung von Levosert One in situ schwanger wird, ist die relative Wahrscheinlichkeit für eine ektopische Schwangerschaft erhöht. Bei Unterleibsschmerzen ist die Möglichkeit ei­ner ektopischen Schwangerschaft in Betracht zu ziehen – insbesondere in Verbindung mit ausgebliebenen Regelblutungen oder wenn bei ei­ner amenorrhoischen Frau wieder eine Blutung auftritt.

In ei­ner durchgeführten klinischen Studie lag die Gesamtinzidenz an ektopischen Schwangerschaften unter Levosert One bei ca. 0,12 pro 100 Frauenjahre. Frauen, die die Anwendung von Levosert One in Erwägung ziehen, sollten über die Anzeichen, Symptome und Risiken ei­ner ektopischen Schwangerschaft aufgeklärt werden. Bei Frauen, die während der Anwendung von Levosert One schwanger werden, muss die Möglichkeit ei­ner ektopischen Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, und diese Frauen müssen auf eine ektopische Schwangerschaft hin untersucht werden.

Frauen mit ei­ner anamnestischen ektopischen Schwangerschaft, Eileiteroperation oder entzündlicher Er­krankung des kleinen Beckens haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner ektopischen Schwangerschaft. Das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft bei Frauen, die bereits eine ektopische Schwangerschaft hatten und Levosert One verwenden, ist unbekannt. Bei Unterleibsschmerzen ist die Möglichkeit ei­ner ektopischen Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, insbesondere in Verbindung mit ausbleibenden Regelblutungen oder wenn bei ei­ner amenorrhoischen Frau wieder eine Blutung auftritt. Ektopische Schwangerschaften können einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen und den Verlust der Fertilität zur Folge haben.

Ovarialzysten: Bei Frauen im gebärfähigen Alter kommt es nor­mal­erweise zu ovulatorischen Zyklen mit Follikelruptur. Manchmal ist die Atresie der Follikel verzögert und die Follikulogenese dauert an. Solche vergrößerten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden. Die meisten dieser Follikel verursachen keine Beschwerden, sie können jedoch in einigen Fällen von Schmerzen im kleinen Becken oder Dyspareunie begleitet sein.

In ei­ner klinischen Studie mit Levosert One mit 280 Frauen mit starker Mens­tru­a­tionsblutung, von denen 141 Levosert One erhielten, wurden bei 9,9 % der Frauen nach 12 Monaten nach der Insertion Ovarialzysten (symptomatisch und asymptomatisch) berichtet. In ei­ner klinischen Studie mit Levosert One, an der 1 751 Frauen teilnahmen, traten symptomatische Ovarialzysten bei ca. 4,5 % der Frauen, die Levosert One anwendeten, auf, und 0,3 % der Frauen brachen die Anwendung von Levosert One aufgrund ei­ner Ovarialzyste ab.

In den meisten Fällen bilden sich die Ovarialzysten im Laufe ei­nes zwei- bis dreimonatigen Beobachtungszeitraums spontan zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, können fortlaufende Ultraschallkontrollen sowie andere dia­gnos­tische/therapeutische Maßnahmen angezeigt sein. In seltenen Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein.

Psychiatrische Er­krankungen: De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Brustkrebs
Risiko bei prämenopausalen Frauen
Für Frauen, die derzeit kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va (KOK) anwenden (hauptsächlich Es­tro­gen-Gestagen-Präparate), hat eine Metaanalyse 54 epidemiologischer Studien ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) ergeben. Innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK geht das erhöhte Risiko allmählich wieder auf das Grundrisiko zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren relativ selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle bei momentanen oder ehemaligen KOK-Anwenderinnen klein im Vergleich zum Gesamtrisiko für Brustkrebs.

Das Brustkrebsrisiko bei Anwenderinnen von ausschließlich gestagenhaltigen Kon­tra­zep­ti­va (POPs, Implantate und In­jektabilia), zu denen auch Levosert One zählt, liegt möglicherweise in der glei­chen Größenordnung wie bei Anwenderinnen von KOK. Für reine Gestagen-Kon­tra­zep­ti­va beruht die Evidenz jedoch auf wesentlich geringeren Anwenderinnenzahlen und ist daher weni­ger aussagekräftig als die für KOK.

Allgemeine Information
Glu­co­setoleranz: Niedrig dosiertes Le­vo­nor­ges­trel kann die Glu­co­setoleranz beeinflussen, deshalb sollte bei Diabetikerinnen, die Levosert One anwenden, der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Der T-Körper von Levosert One enthält Ba­ri­um­sul­fat, wodurch er bei ei­ner Röntgenuntersuchung sichtbar ist.

Der Metabolismus von Ges­ta­ge­nen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die arzneimit­telmetabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Griseofulvin, Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz). Andererseits kön­nen Wirkstoffe, die bekanntermaßen arzneimit­telmetabolisierende En­zy­me hemmen (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol), die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Le­vo­nor­ges­trel erhöhen. Der Einfluss dieser Arzneimit­tel auf die kontrazeptive Wirk­samkeit von Levosert One ist nicht bekannt, aufgrund des lokalen Wirkmechanismus wird aber nicht angenommen, dass dieser von großer Bedeutung ist.

Schwangerschaft
Levosert One ist während ei­ner be­ste­henden oder vermuteten Schwangerschaft nicht anzuwenden. Kommt es während der Anwendung von Levosert One in situ versehentlich zu ei­ner Schwangerschaft (siehe Abschnitt 5.), so ist eine ektopische Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4) und das System sollte so schnell wie möglich entfernt werden, da ein hohes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen (Abort, vorzeitige Wehen, Infektion und Sepsis) be­steht. Das Entfernen von Levosert One oder die Untersuchung des Uterus kann ebenfalls zu ei­nem spontanen Abort führen.

Sollten diese Untersuchungen nicht möglich sein oder seitens der Anwenderin der Wunsch nach Fortsetzung der Schwangerschaft be­stehen, sollte sie über die Risiken informiert werden. Der Verlauf ei­ner solchen Schwangerschaft sollte engmaschig überwacht werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, alle Symptome ei­ner möglichen Schwangerschaftskomplikation, wie mit Fieber einhergehende Bauchkrämpfe, zu berichten.

Lokale Exposition mit Le­vo­nor­ges­trel
Des Weiteren kann aufgrund der intrauterinen Le­vo­nor­ges­trelexposition ein erhöhtes Risiko für das Auftreten virilisierender Effekte bei ei­nem weib­li­chen Fetus nicht ausgeschlossen werden. Es wurden einzelne Fälle von Maskulinisierung der ex­ternen Genitalien von weib­li­chen Feten nach ei­ner lokalen Le­vo­nor­ges­trelexposition durch ein eingesetztes levonorgestrelfreisetzendes intrauterines System während der Schwangerschaft berichtet.

Stillzeit
Le­vo­nor­ges­trel tritt nach Anwendung von Le­vo­nor­ges­trel-IUS nur in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch über. Da keine Risiken für den Säugling zu erwarten sind, kann das Stillen während der Anwendung von Levosert One fortgesetzt werden. In seltenen Fällen ist über Gebärmutterblutungen bei Frauen berichtet worden, die Le­vo­nor­ges­trel-IUS während der Stillzeit an­ge­wendet haben.

Fertilität
Die Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-IUS hat nach Entfernung des IUS keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität.

Levosert One hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate nach dem Einlegen auf und klingen bei längerer Anwendung ab.

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (bei über 10 % der Anwenderinnen) gehören Uterus‑/Va­gi­nal­blu­tun­gen, einschließlich Schmierblutungen, Oligomenorrhö, Amenorrhö (siehe Abschnitt 5.1) und gutartige Ovarialzysten.

Die ermit­telte Häufigkeit des Auftretens von gutartigen Ovarialzysten hängt vom angewandten dia­gnos­tisch­en Verfahren ab, und in klinischen Studien wurden bei 12 % der Patientinnen, die Le­vo­nor­ges­trel-IUS an­ge­wendet haben, vergrößerte Follikel diagnostiziert. Die meisten der Follikel verursachen keine Beschwerden und bilden sich innerhalb von 3 Monaten zurück.

In der nachfolgenden Tabelle 3 werden die Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Daten aus klinischen Studien.

Tabelle 3: Nebenwirkungen

* Diese Häufigkeit basiert auf ei­ner groß angelegten prospektiven, verglei­chenden, nicht-interventionellen Kohortenstudie bei IUS‑/IUD-Anwenderinnen, die zeigte, dass Stillen zum Zeitpunkt der Insertion sowie eine Insertion innerhalb von bis zu 36 Wochen nach der Entbindung unabhängige Risikofak­toren für eine Perforation sind (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien mit levonorgestrelhaltigen IUS, die stillende Frauen ausschlossen, war die Häufigkeit von Perforationen „selten“.

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Nach ei­ner IUS-Insertion wurden Fälle von Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Er­krankungen
Wenn eine Frau unter Anwendung von Levosert One in situ schwanger wird, ist das relative Risiko ei­ner ektopischen Schwangerschaft erhöht (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Bei Anwenderinnen von Le­vo­nor­ges­trel-IUS wurde über Fälle von Brustkrebs berichtet (Häufigkeit nicht bekannt, siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen sind in Verbindung mit der Insertion oder der Entfernung von Levosert One be­ob­ach­tet worden: Schmerzen, Blutungen, vasovagale Reaktionen mit Schwindel oder Synkope während der Insertion (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patientinnen mit Epilepsie kann auch ein Krampfanfall ausgelöst werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nicht zutreffend.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Intrauterine Kon­tra­zep­ti­va, Plastik-IUP mit Gestagen, ATC-Code: G02BA03

Le­vo­nor­ges­trel ist ein Gestagen, das in der Gynäkologie in verschiedener Weise eingesetzt wird: als die Gestagen-Komponente in oralen Kon­tra­zep­ti­va sowie bei der Hormonersatztherapie oder als Einzelsubstanz zur Kon­tra­zep­ti­on in der Minipille und subdermalen Implantaten. Le­vo­nor­ges­trel kann ebenfalls direkt in Form ei­nes IUS in das Cavum uteri eingesetzt werden. Dies ermöglicht eine sehr nied­rige Tagesdosierung, da das Hormon direkt im Zielor­gan freigesetzt wird. Der kontrazeptive Wirkmechanismus des Le­vo­nor­ges­trel-IUS beruht hauptsächlich auf hormonellen Wirkungen, die die folgenden Veränderungen erzeugen:

• Verhinderung der Endometri­umproliferation

• Viskositätserhöhung des Zervixschleims, wodurch die Passage der Spermien verhindert wird

• Bei einigen Frauen Unterdrückung der Ovulation

Vom Vorhandensein des Systems im Uterus wäre ebenfalls zu erwarten, dass davon ein geringer Beitrag zur kontrazeptiven Wirkung ausgeht.

Bei idiopathischer Me­nor­rha­gie ist die Verhinderung der Endometri­umproliferation der wahrscheinliche Wirkmechanismus von Le­vo­nor­ges­trel-IUS, der zur Verringerung des Blutverlustes führt.

Klinische Wirk­samkeit
Kon­tra­zeptive Studie
Levosert One bietet, wenn es unter Befolgung der Insertionsanleitung eingelegt wird, kontrazeptiven Schutz. Die kontrazeptive Wirk­samkeit von Levosert One wurde in ei­ner großen klinischen Studie untersucht. Die kumulative Schwangerschaftsrate, die bei Frauen zwischen 16 und einschließlich 35 Jahren als Pearl-Index (PI) berechnet wurde, betrug bei Studienbeginn 0,15 (95 % KI: 0,02; 0,55) am Ende des ersten Jahres und 0,18 (95 % KI: 0,09; 0,33) am Ende des achten Jahres. Der kumulative und der jährliche Pearl-Index sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 4: Kumulativer und jährlicher Pearl-Index in der primären Wirk­samkeitsgruppe (16 bis 35 Jahre alt bei Studienbeginn)

Unterstützende Analysen für das siebte und das achte Jahr des nicht kumulativen Jahres-PI unter Ausschluss von 28-Tage-Zyklen, bei denen eine Frau angab, an ei­nem oder mehreren Tagen der Anwendung eine andere Verhütungsmethode als im Denominator definiert verwendet zu haben, und unter Verwendung ei­ner Untergruppe der Wirk­samkeitsgruppe, die auf Frauen beschränkt war, die zu Beginn des Jahres 35 Jahre oder jünger waren, ergaben insgesamt 3 873 x 28-Tage-Zyklen mit ei­nem PI von 0,67 (0,08; 2,42) bzw. insgesamt 2 677 x 28-Tage-Zyklen mit ei­nem PI von 0,00 (0,00; 1,79).

Am Ende des ersten Jahres der Anwendung wurden 19 % der Anwenderinnen von Levosert One amenorrhoisch, am Ende des zweiten Jahres der Anwendung 27 %, am Ende des dritten Jahres der Anwendung 36 %, am Ende des vierten Jahres der Anwendung 37 %, am Ende des fünften Jahres der Anwendung 40 %, am Ende des sechsten Jahres der Anwendung 40 %, am Ende des siebten Jahres der Anwendung 39 % und am Ende des achten Jahres der Anwendung 39 %.

Hypermenorrhö
In ei­ner klinischen Studie, in der Frauen mit Hypermenorrhö (≥ 80 ml pro Mens­tru­a­tions­zy­klus) untersucht wurden, erreichte Levosert One eine signifikante Verringerung des menstruellen Blutverlustes innerhalb von 3 bis 6 Monaten der Anwendung. Das menstruelle Blutvolumen war am Ende der 3-monatigen Anwendung bei Frauen mit Hypermenorrhö verringert, und die Verringerung wurde während der Dauer der Studie (12 Monate) aufrechterhalten, wobei eine Hypermenorrhö, die durch submuköse Myome verursacht wird, weni­ger gut auf die Be­handlung ansprechen kann. Der Effekt blieb auch während der Verlängerungsphase der Studie (bis zu 36 Monate) erhalten. Die Verminderung des Blutverlustes bei Frauen mit Hypermenorrhö begünstigt einen Anstieg des Hämoglobins.

Die initiale in-vivo-Freisetzungsrate von 20,4 Mi­kro­gramm/Tag Le­vo­nor­ges­trel aus Levosert One re­du­ziert sich während des ersten Jahres auf 17,7 Mi­kro­gramm/Tag, während des zweiten Jahres auf 15,3 Mi­kro­gramm/Tag, während des dritten Jahres auf 13,3 Mi­kro­gramm/Tag, während des vierten Jahres auf 11,5 Mi­kro­gramm/Tag, während des fünften Jahres auf 10,0 Mi­kro­gramm/Tag, während des sechsten Jahres auf 8,7 Mi­kro­gramm/Tag, während des siebten Jahres auf 7,5 Mi­kro­gramm/Tag und während des achten Jahres auf 6,5 Mi­kro­gramm/Tag. Die Freisetzung von Le­vo­nor­ges­trel erfolgt direkt in das Cavum uteri, mit geringen Plasmakon­zentrationen (252 ± 123 pg/ml 7 Tage nach Insertion und 88 ± 37 pg/ml nach 8 Jahren), die nur geringfügige systemische Wirkungen zur Folge haben.

Die Pharmakokinetik des Wirk­stoffs Le­vo­nor­ges­trel ist extensiv untersucht und in der Literatur berichtet worden. Eine Halbwertszeit von 20 Stunden wird als bester Näherungswert betrachtet, wenngleich einige Studien Werte von nur 9 Stunden und andere wiederum von 80 Stunden berichtet haben. Eine andere wichtige Erkenntnis, obschon eine, die in Über­ein­stimmung mit den Er­fahrungen mit anderen syn­thetischen Steroiden steht, waren deutliche interindividuelle Unterschiede der metabolischen Clearance-Raten, selbst dann, wenn eine intravenöse Ver­ab­rei­chung erfolgte. Le­vo­nor­ges­trel wird extensiv an Pro­te­ine ge­bun­den (haupt­säch­lich an das sexualhormonbindende Globulin [SHBG]) und in großem Umfang zu ei­ner Vielzahl inaktiver Metaboliten verstoffwechselt.

Präklinische Daten lassen, abgesehen von den Informationen, die bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation enthalten sind, keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Diese Daten basieren auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenem Potential sowie Reproduktionstoxizität und Entwicklung.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Le­vo­nor­ges­trel ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann.

Reservoir
Poly[dime­thylsiloxan-co-silantetrol (ca. 140 : 1 n/n)]

Mem­bran
α-Hy­dro-ω-hy­dro­xy­po­lydime­thylsiloxan-Si­li­ci­um­di­oxid

T-Körper
Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te (T-Körper) mit Ba­ri­um­sul­fat

Rückholfaden
Polypropylen
Ciaftalan-Kup­fer

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren und die versiegelte Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Levosert-One-IUS mit Insertionssystem ist einzeln in eine thermogeformte Plastik-Blisterpackung mit abziehbarer Fo­lie verpackt. Die ste­rile Blisterpackung ist in ei­nem Umkarton verpackt, zusammen mit der Gebrauchsinformation und der Patientinnenkarte.

Packungsgrößen:
Ein intrauterines Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem mit Insertionssystem.
Fünf intrauterine Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­teme mit Insertionssystem.
Bündelpackung mit fünf Packungen mit je ei­nem intrauterinen Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem mit Insertionssystem.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Da sich das Insertionsverfahren von dem für andere In­tra­ute­rin­pes­sare verwendeten unterscheidet, kommt ei­ner Schulung zur fachgerechten Insertionstechnik besondere Bedeutung zu. Spezielle Anweisungen zur Insertion sind in der Packung enthalten.
Levosert One ist in ei­ner ste­rilen Verpackung erhältlich, die erst zum Zeitpunkt der Insertion geöffnet werden sollte. Jedes System ist unter Einhaltung aseptischer Vorsichtsmaßnahmen zu handhaben. Nachdem Levosert One eingelegt wurde, muss der Inserter entsorgt werden.
Der Wirkstoff Le­vo­nor­ges­trel ist in der Umwelt persistent.

Falls die Versiegelung der ste­rilen Verpackung zerstört ist, ist das darin befindliche System gemäß den lokalen Anforderungen an die Handhabung biogefährlichen Abfalls zu beseitigen. Entsprechend sind ein entferntes Levosert One und ein benutzter Inserter auf dieselbe Weise zu beseitigen. Der Umkarton und die innere Blisterpackung kön­nen als Haushaltsabfall entsorgt werden.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.