Elfabrio 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Elfabrio wird an­ge­wendet für eine langfristige En­zy­mersatztherapie bei erwachsenen Patienten mit bestätigter Morbus Fabry Di­a­gno­se (Mangel an α‑Galaktosidase).

Die Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa muss von ei­nem Arzt überwacht werden, der über Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit Morbus Fabry verfügt.

Bei der Anwendung von Pegunigalsidase al­fa an Patienten, die zum ersten Mal behandelt werden oder bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegunigalsidase al­fa aufgetreten sind, sollten geeignete me­di­zinische Unterstützungsmaßnahmen bereitstehen.
Eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann für Patienten ratsam sein, bei denen zuvor Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegunigalsidase al­fa oder auf eine andere En­zy­mersatztherapie (EET) aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Pegunigalsidase al­fa beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, an­ge­wendet einmal alle zwei Wochen.

Die Be­handlung kann auch in ei­ner Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht einmal alle vier Wochen bei Patienten an­ge­wendet werden, die unter ei­ner EET stabil sind (siehe Abschnitt 4.4 Be­handlungsüberwachung).

Hinweise zur Verdünnung, siehe Abschnitt 6.6.

Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit Agal­si­da­se al­fa oder beta wechseln
In den ersten 3 Monaten der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa sollte die Vorbehandlung beibehalten werden, wobei diese je nach ent­sprechender Verträglichkeit des Patienten schrittweise abgesetzt werden kann.

Besondere Patientengruppen
Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Die Nierenfunktion soll während der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Men­schen (≥ 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pegunigalsidase al­fa bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, wurde nicht untersucht, und es können keine alterna­ti­ven Dosierungsschemata für diese Patienten empfohlen werden. Ältere Patienten können mit der glei­chen Dosis wie andere erwachsene Patienten behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pegunigalsidase al­fa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0‑17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion.

Pegunigalsidase al­fa darf nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln über dieselbe Infusionsleitung gegeben werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Zu­be­reitung sollte die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreicht und durch einen 0,2‑μm-Inlinefilter mit geringer Pro­te­inbindung gefiltert werden.

Der Patient sollte nach der Infusion für 2 Stunden auf infusionsbedingte Reaktionen (IRR) überwacht werden; siehe Abschnitt 4.4.

Weitere Einzelheiten zum Umgang mit Pegunigalsidase al­fa vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Heiminfusion
Die Heiminfusion von Pegunigalsidase al­fa kann in Betracht gezogen werden, sofern der Patient die Infusionen gut verträgt und über mehrere Monate keine mit­tel­schwe­ren oder schweren IRR entwickelt hat.
Die Entscheidung, auf die Heiminfusion des Arzneimit­tels umzustellen, ist nach Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes zu treffen. Der Patient muss me­di­zinisch stabil sein. Für die Heiminfusion müssen ent­sprechende Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren, einschließlich Schulungen, vorhanden bzw. eingerichtet sein und dem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal, das die Heiminfusion durchführt, zur Verfügung stehen.
Die me­di­zinische Fachkraft muss während der Heiminfusion und für eine bestimmte Zeit nach der Infusion jederzeit erreichbar sein.

Der behandelnde Arzt und/oder das me­di­zinische Fachpersonal muss den Patienten und/oder die Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusion ent­sprechend schulen. Die im häuslichen Umfeld eingesetzte Dosis und Infusionsgeschwindigkeit sollten denen ent­sprechen, die zuvor in der Klinik an­ge­wendet wurden; sie dürfen nur unter Aufsicht des behandelnden Arztes geändert werden.

Infusionsgeschwindigkeit und Dauer der Infusion

Tabelle 1: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Anwendung von Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen

*Die Infusionsgeschwindigkeit kann im Falle ei­ner Infusionsreaktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4)

Tabelle 2: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Anwendung von Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen

*Die Infusionsgeschwindigkeit kann im Falle ei­ner Infusionsreaktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4)

Treten bei den Patienten während der Infusion infusionsbedingte Reaktionen auf, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen oder ana­phy­laktische Reaktionen, muss die Infusion sofort gestoppt und eine ent­sprechende me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, bei denen während der Heiminfusion unerwünschte Er­eignisse auftreten, müssen die Infusion sofort abbrechen und sich an einen Arzt wenden. Nachfolgende Infusionen müssen unter Umständen in ei­ner Klinik durchgeführt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Be­handlungsüberwachung

Bei Patienten, die auf Pegunigalsidase al­fa 2 mg/kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen umgestellt wurden, sollte eine regelmäßige Überwachung (z. B. nach 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten) durchgeführt werden. Die Überwachung sollte mindestens die Bewertung von Lyso‑Gb3, renalen (eGFR, Pro­te­in­urie), kardialen (LVMI, NT‑proBNP, Troponin oder EKG) und biochemischen Parametern umfassen. Eine Veränderung ei­nes einzelnen Parameters ist im Zusammenhang mit dem allgemeinen klinischen Zustand des Patienten zu interpretieren, und eine klinisch relevante Verschlechterung sollte eine Neubewertung des Be­handlungsschemas zur Folge haben.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurde über infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet, definiert als alle mit der Infusion zusammenhängenden unerwünschten Er­eignisse, die nach Beginn der Infusion und bis zu 2 Stunden nach Ende der Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten be­ob­ach­teten Symptome von IRR waren Über­emp­find­lich­keit, Juckreiz, Übelkeit, Schwindelgefühl, Schüttelfrost und Muskelschmerzen.

Die Be­handlung von IRR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und bei leichten bis mit­tel­schwe­ren Reaktionen eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und eine Be­handlung mit Arzneimit­teln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den umfassen. Obwohl bei einigen Patienten nach ei­ner Vorbehandlung IRR auftraten, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den Folgereaktionen in den Fällen möglicherweise verhindern, in denen eine symptomatische Be­handlung erforderlich war (siehe Abschnitt 4.2).

Über­emp­find­lich­keit

Im Rahmen von klinischen Studien wurden bei Patienten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei jedem intravenös an­ge­wendeten Pro­te­inprodukt kön­nen allergisch bedingte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auftreten, wie lokales Angioödem (einschließlich Schwellung von Gesicht, Mund und Rachen), Bron­cho­spas­mus, Hypotonie, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Dys­pha­gie, Ausschlag, Dyspnoe, Flush, Brustkorbbeschwerden, Pruritus, Übelkeit, Schüttelfrost und verstopfte Nase. Wenn eine schwere allergische oder ana­phy­laktische Reaktion auftritt, wird empfohlen, Pegunigalsidase al­fa sofort abzusetzen und die geltenden me­di­zi­ni­schen Standards für die Notfallbehandlung zu befolgen.
Bei Patienten, bei denen während der Pegunigalsidase-al­fa-Infusion schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen aufgetreten sind, ist bei ei­ner erneuten Anwendung von Pegunigalsidase al­fa Vorsicht geboten, und es sollte eine ange­mes­sene me­di­zinische Unterstützung unmit­telbar bereitstehen. Darüber hinaus sollte für Patienten, bei denen schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen nach ei­ner EET-Infusion, einschließlich Pegunigalsidase al­fa, aufgetreten sind, eine ange­mes­sene me­di­zinische Unterstützung unmit­telbar bereitstehen.

Immunogenität

In klinischen Studien wurde eine behandlungsinduzierte Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Das Vorhandensein von ADA ge­gen Pegunigalsidase al­fa kann mit ei­nem hö­he­ren Risiko für infusionsbedingte Reaktionen verbunden sein, und schwere IRR treten mit größerer Wahrscheinlichkeit bei ADA-positiven Patienten auf. Patienten, die unter der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa infusionsbedingte oder Immunreaktionen entwickeln, sollten überwacht werden.

Außerdem sollten Patienten, die ADA-positiv ge­gen andere En­zy­mersatztherapien sind, bei denen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Pegunigalsidase al­fa aufgetreten sind, sowie Patienten, die auf Pegunigalsidase al­fa umgestellt werden, überwacht werden.

Mem­branoproliferative Glomerulonephritis

Ablagerungen von Immunkomplexen sind während der Be­handlung mit EET als Ausdruck ei­ner immunologischen Reaktion auf das Arzneimit­tel möglich. Während der klinischen Entwicklung von Pegunigalsidase al­fa wurde ein einziger Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis berichtet, der auf Immunablagerungen in der Niere zurückzuführen war (siehe Abschnitt 4.8). Dieses Er­eignis führte zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion, die sich nach Absetzen des Arzneimit­tels besserte.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Das Vorliegen ei­ner extensiven Nierenschädigung (eGFR < 60 ml/min) kann die Reaktion der Nieren auf eine En­zy­mersatztherapie einschränken, möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer Ver­än­de­run­gen. In solchen Fällen bleibt der Verlust der Nierenfunktion innerhalb des erwarteten Bereichs des na­tür­li­chen Krankheitsverlaufs. Es empfiehlt sich eine regelmäßige Überprüfung der Ver­än­de­run­gen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) während der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält 46 mg Na­tri­um pro 10‑ml-Durchstechflasche, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimit­tel enthält 11,5 mg Na­tri­um pro 2,5‑ml-Durchstechflasche, ent­sprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen und In‑vitro-Metabolismusstudien durchgeführt. Pegunigalsidase al­fa ist aufgrund sei­nes Metabolismus ein unwahrscheinlicher Kandidat für Cytochrom‑P450-vermit­telte Arzneimit­telwechselwirkungen.

Pegunigalsidase al­fa ist ein Pro­te­in und daher wird davon ausgegangen, dass es über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt wird.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Pegunigalsidase al­fa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll vorzugsweise eine Anwendung von Pegunigalsidase al­fa während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pegunigalsidase al­fa / Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Pegunigalsidase al­fa in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es gibt keine Studien zur Bewertung der möglichen Auswirkungen von Pegunigalsidase al­fa auf die menschliche Fertilität.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bei manchen Patienten wurde Schwindelgefühl, Synkope oder Vertigo nach der Anwendung von Pegunigalsidase al­fa berichtet. Diese Patienten sollten bis zum Abklingen der Symptome auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, gemeldet bei 7,8 % der Patienten, gefolgt von Übelkeit und Asthenie bei je­weils 5,6 % der Patienten und Kopf­schmerzen bei 4,2 % der Patienten.

In klinischen Studien kam es bei 5 Patienten (3,5 %) zu ei­ner schwerwiegenden Reaktion, die mit Pegunigalsidase al­fa in Verbindung gebracht wurde. Bei vier dieser Reaktionen handelte es sich um eine bestätigte IgE-vermit­telte Überempfindlichkeitsreaktionen (Bron­cho­spas­mus, Überempfindlichkeit), die bei der Erst­infusion von Pegunigalsidase al­fa auftraten und innerhalb ei­nes Tages nach dem Auftreten abklangen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Folgenden beschriebenen Daten geben die Daten von 141 Patienten mit Morbus Fabry wieder, die Pegunigalsidase al­fa in 8 klinischen Studien erhalten haben, wobei die Dosierung von 1 mg/kg alle zwei Wochen oder 2 mg/kg alle vier Wochen für mindestens eine Infusion in bis zu 7 Jahren eingehalten wurde.

Die Nebenwirkungen sind Tabelle 3 zu entnehmen. Die Daten sind nach Systemor­ganklasse geordnet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Unter der Pegunigalsidase-al­fa-Be­handlung gemeldete Nebenwirkungen

* Bevorzugte Begriffe, die als IRR betrachtet werden, wie im folgenden Abschnitt beschrieben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen (Nebenwirkungen innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion)
IRR wurden bei insgesamt 36 Patienten (25 %) gemeldet: 26 Patienten (23 %) wurden mit 1 mg/kg alle zwei Wochen und 10 Patienten (34 %) mit 2 mg/kg alle vier Wochen behandelt. Zu den am häufigsten gemeldeten, mit IRR assoziierten, Symptomen bei ei­ner Dosierung von 1 mg/kg zählten: Überempfindlichkeit, Schüttelfrost, Schwindelgefühl, Ausschlag und Jucken. Bei der Dosis von 2 mg/kg waren Schmerz, Kopf­schmerzen und Übelkeit die am häufigsten berichteten Symptome. Die IRR waren meist leicht oder mäßig ausgeprägt und klangen mit fortlaufender Be­handlung ab; bei 5 Patienten (alle männlich, Dosis 1 mg/kg) traten jedoch 5 schwere IRR auf. Diese 5 IRR waren auch schwerwiegend. Bei vier dieser Er­eignisse handelte es sich um bestätigte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, von denen 3 zum Abbruch der Studie führten. Ein wei­te­rer Patient wurde später aus der Studie ausgeschlossen, nachdem eine wei­te­re mäßige IRR aufgetreten war. Alle 5 Patienten erholten sich jedoch mit ent­sprechender Be­handlung innerhalb ei­nes Tages nach dem Auftreten. Die IRR traten überwiegend innerhalb des ersten Jahres der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa auf; im zweiten Jahr und darüber hinaus wurde keine schwerwiegende IRR be­ob­ach­tet.

Immunogenität
In klinischen Studien entwickelten 17 von 111 Patienten (16 %), die mit Pegunigalsidase al­fa in der Dosierung 1 mg/kg alle zwei Wochen behandelt wurden, und 1 von 30 Patienten (3,4 %), die 2 mg/kg alle vier Wochen erhielten, behandlungsinduzierte Anti-Drug-Antikörper (ADA).

Mem­branoproliferative Glomerulonephritis
Während der klinischen Entwicklung von Pegunigalsidase al­fa wurde bei ei­nem von 141 Patienten ein schwerer Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis gemeldet, nachdem die Be­handlung mehr als 2 Jahre erfolgt war. Der Patient war zu Beginn der Infusionen ADA-positiv. Das Er­eignis führte zu ei­ner vorübergehenden Verringerung der eGFR und ei­ner Verstärkung der Pro­te­in­urie, ohne dass zusätzliche Anzeichen oder Symptome auftraten. Eine Biopsie ergab, dass dieses Er­eignis durch einen Immunkomplex ausgelöst wurde. Nach Absetzen der Be­handlung stabilisierten sich die eGFR-Werte, und es wurde berichtet, dass die Glomerulonephritis abgeklungen war.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es gibt keine Berichte über eine Überdosierung von Pegunigalsidase al­fa während klinischer Studien. Die untersuchte Höchstdosis von Pegunigalsidase al­fa betrug 2 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen und es wurden keine spezifischen Anzeichen und Symptome nach den hö­he­ren Dosen identifiziert. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktion und Schmerz in ei­ner Ex­tre­mi­tät. Bei Verdacht auf Überdosierung ist unverzüglich ein Arzt aufzusuchen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, En­zy­me, ATC-Code: A16AB20.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von Elfabrio ist Pegunigalsidase al­fa. Pegunigalsidase al­fa ist eine pegylierte re­kom­bi­nante Form der menschlichen α‑Galaktosidase A. Die Ami­no­säu­resequenz der re­kom­bi­nanten Form ähnelt der des na­tür­lich vor­kom­men­den menschlichen Enzyms.

Pegunigalsidase al­fa ergänzt oder ersetzt α‑Galaktosidase A, das Enzym, das die Hy­drolyse der endständigen α-Galaktosylgruppen von Oligo­sac­cha­ri­den und Poly­sac­cha­ri­den im Lysosom katalysiert, wodurch die Anreicherung von Globotriaosylceramid (Gb3) und Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3) verringert wird.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pegunigalsidase al­fa wurden bei 141 Patienten untersucht. Unter diesen Patienten wurde die Wirk­samkeit untersucht bei 111 Patienten, die Pegunigalsidase al­fa 1 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen erhielten, und bei 29 Patienten, die Pegunigalsidase al­fa 2 mg/kg alle vier Wochen erhielten.

Substrat
Die Analysen von Nierenbiopsien therapienaiver Patienten, die mit Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen in ei­ner Phase‑I/II‑Studie behandelt wurden, zeigten eine Reduktion des Substrats Globotriaosylceramid (Gb3) aus den peritubulären Kapillaren, ge­mes­sen mit­tels BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) von 68 % in der Gesamtpopulation (einschließlich Frauen, klassischer Männer und nicht klassischer Männer, die verschiedene untersuchte Dosen erhielten; n = 13) nach 6 Be­handlungsmonaten. Darüber hinaus zeigten 11 von 13 Probanden mit verfügbaren Biopsien nach 6‑monatiger Be­handlung eine erhebliche Reduktion (≥ 50 %) ihres BLISS-Score. Die Lyso-Gb3‑Werte im Plasma sanken nach 12 Monaten Be­handlung um 49 % (n = 16) und nach 60 Monaten Be­handlung um 83 % (n = 10). In ei­ner Phase‑III‑Studie, in der Patienten von Agal­si­da­se beta auf Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen umgestellt wurden, blieben die Lyso‑Gb3‑Werte im Plasma nach 24 Monaten Be­handlung stabil (+3,3 nM Mittelwert, n = 48).

In ei­ner offenen Phase-III-Studie mit 29 Patienten mit stabiler Fabry-Krankheit unter ei­ner EET (Agal­si­da­se al­fa oder Agal­si­da­se beta) wurden die Lyso-Gb3-Werte vor und nach der Umstellung der Be­handlung auf Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen bewertet. Die be­ob­ach­teten medianen (Q1, Q3) Lyso-Gb3-Werte im Plasma zu Studienbeginn betrugen 17,2 (12,1, 32,8) nmol/l für männliche Studienteilnehmer (n = 23) und 4,4 (2,9, 5,9) nmol/l für weibliche Studienteilnehmerinnen (n = 6). Bei Männern betrugen die medianen (Q1, Q3) Ver­än­de­run­gen der Lyso-Gb3-Werte nach 1, 2 und 4 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert +5,1 (0,3, 7,8), +4,5 (-0,1, 9,4) und +2,7 (-2,0, 7,4) nmol/l. Bei Frauen betrugen die medianen (Q1, Q3) Ver­än­de­run­gen der Lyso-Gb3-Werte nach 1, 2 und 4 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert -0,1 (-0,4, 0,2), +0,2 (-0,2, 0,7) und -0,3 (-1,0, 1,2) nmol/l.

Nierenfunktion
Die Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR – CKD‑EPI‑Formel) bewertet, und ihre annualisierte Steigung fungierte als der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in mehreren Phase‑III‑Studien. In zwei Phase-III-Studien wurde Pegunigalsidase al­fa 1 mg/kg alle zwei Wochen bei zuvor mit EET behandelten erwachsenen Fabry-Patienten untersucht: BALANCE (Hauptstudie), eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit Head-to-Head-Vergleich zu Agal­si­da­se beta nach der Umstellung von Agal­si­da­se beta in Monat 12 (primäre Analyse) und Monat 24, sowie eine offene einarmige Studie nach der Umstellung von Agal­si­da­se al­fa, beide gefolgt von ei­ner Langzeitverlängerungsstudie.

Aus der Hauptstudie lässt sich keine endgültige Schlussfolgerung zur Nichtunterlegenheit ge­genüber Agal­si­da­se beta, ge­mes­sen an der annualisierten eGFR, ableiten, da die Daten für den Vergleich des primären Endpunkts in Monat 12 aufgrund des Studiendesigns und der Größe der Studie allein nicht aussagekräftig genug waren. Dennoch schienen die medianen eGFR-Steigungen von Pegunigalsidase und dem Vergleichswirkstoff Agal­si­da­se beta von Studienbeginn bis Monat 24 nahe beieinander zu liegen. In Monat 12 betrugen die mittleren Steigungen der eGFR ‑2,5 ml/min/1,73 m²/Jahr für den Pegunigalsidase-al­fa-Arm und ‑1,7 für den Agal­si­da­se-beta-Arm (Differenz ‑0,8 [‑3,0; 1,5]). In Monat 24 betrugen die medianen Steigungen der eGFR ‑2,5 [‑3,8; ‑1,2] ml/min/1,73 m²/Jahr für den Pegunigalsidase-al­fa-Arm und ‑2,2 [‑3,8; ‑0,5] für den Agal­si­da­se-beta-Arm (Differenz ‑0,36 [‑2,4; 1,7]).

Die Nierenfunktion wurde zudem anhand der annualisierten eGFR-Steigung in ei­ner Phase‑III‑Studie bewertet, in der Pegunigalsidase al­fa 2 mg/kg alle vier Wochen bei zuvor mit EET behandelten erwachsenen Fabry-Patienten untersucht wurde: Bei dieser Studie handelte es sich um eine offene einarmige Studie nach der Umstellung von Agal­si­da­se beta oder Agal­si­da­se al­fa, gefolgt von ei­ner Langzeitverlängerungsstudie.

Die mittlere (SD) annualisierte eGFR-Steigung in der Wirk­samkeitspopulation betrug ‑1,8 (3,7) ml/min/1,73 m²/Jahr bei Studienbeginn vor der Be­handlung mit Pegunigalsidase al­fa 2 mg/kg alle vier Wochen und ‑2,0 (2,1) ml/min/1,73 m²/Jahr während der Be­handlung über einen Zeitraum von ≥ 4 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Elfabrio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Morbus Fabry gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Im Laufe des klinischen Entwicklungsprogramms wurden die pharmakokinetischen (PK) Plasmaprofile von Pegunigalsidase al­fa in ei­ner Dosierung von 0,2, 1 und 2 mg/kg alle zwei Wochen und 2 mg/kg alle vier Wochen bei erwachsenen Patienten mit Morbus Fabry untersucht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse (nichtkompartimentelle PK-Analyse) für alle Dosisstufen zeigten, dass das Enzym während der gesamten Dosis-Intervalle mit ei­ner Plasmahalbwertszeit (t_1/2) von 53‑134 Stunden über alle Dosisgruppen und Besuchstermine hinweg vorhanden war.

Bei erwachsenen EET‑naiven Patienten ähnelten sich die Mittelwerte für die dosisnormierten AUC an Tag 1 in allen Dosisstufen, was auf eine lineare Dosisproportionalität im Bereich der getesteten Dosierungen (0,2, 1 und 2 mg/kg alle zwei Wochen) hinweist. Nach 3, 6 und 12 Monaten waren die Mittelwerte für die AUC und Clast stärker als dosisproportional erhöht und zeigten in der Grup­pe mit 0,2 mg/kg eine relativ hohe Variabilität zwischen den Patienten, wie auch bei einigen Terminen in der Grup­pe mit 1 mg/kg und 2 mg/kg. Bei Patienten, die 1 und 2 mg/kg Pegunigalsidase al­fa erhielten, nahmen die mittlere t1/2 und die AUC0-2wk mit zunehmender Be­hand­lungs­dauer zu und die CL- und Vz-Werte ent­sprechend ab, was auf eine gesättigte Clearance hindeutet.

Bei erwachsenen Patienten mit EET‑Er­fahrung lag bei der Dosierung von 1 mg/kg alle zwei Wochen die mittlere C_max zwischen 21,2 und 23,3 µg/ml, während die mittlere AUC_last zwischen 972 und 1 156 µg·h/ml lag. Alle Beobachtungen zu den PK‑Parametern deuten auf ein konsistentes PK‑Profil von Pegunigalsidase al­fa während der gesamten 2‑jährigen Be­hand­lungs­dauer der Studie hin.
Bei der Dosierung von 2 mg/kg alle vier Wochen lag die mittlere C_max zwischen 36 und 47 µg/ml, während die mittlere AUC_last zwischen 1 648 und 2 179 µg·h/ml lag. Es scheint keinen zeitlichen Einfluss auf die PK zu geben.

Populationsbasierte pharmakokinetische Modellierung zeigt, dass der Steady State sowohl bei EET‑erfahrenen als auch bei EET‑naiven Patienten unabhängig vom Dosierungsschema effektiv innerhalb des ersten Be­handlungsmonats erreicht wird, mit ei­ner vernachlässigbaren Akkumulation.

Pegunigalsidase al­fa ist ein Pro­te­in und daher wird davon ausgegangen, dass es über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt wird. Es ist daher nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Le­berfunktion die Pharmakokinetik von Pegunigalsidase al­fa in klinisch signifikanter Weise beeinflusst. Das Molekulargewicht von Pegunigalsidase al­fa liegt bei ca. 116 kDa, was dem Doppelten des Cut-off-Werts für die glomeruläre Filtration ent­spricht, so dass eine Filtration und/oder ein proteolytischer Abbau in den Nieren ausgeschlossen ist.

Das Populations-PK-Modell zeigte, dass über einen Zeitraum von 4 Wochen die AUC und C_avg unter 1 mg/kg alle zwei Wochen und unter 2 mg/kg alle vier Wochen ähnlich sein werden, während die C_max bei ei­ner Dosierung von 2 mg/kg alle vier Wochen doppelt so hoch sein wird, und C_min 0,4‑fach nied­ri­ger ausfallen wird. Die PK/PD-Analyse ergab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Exposition ge­genüber Pegunigalsidase al­fa und der Veränderung von Lyso-Gb3 gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten Be­handlung oder der annualisierten Steigerung der eGFR. Obwohl die Daten die Quantifizierung ei­ner Expositions-Wirkungs-Be­ziehung nicht stützen, wurde eine Überschneidung der medianen [Q1, Q3] Lyso-Gb3-Kon­zen­tra­tio­nen zu Studienbeginn, 24 Monate und 48 Monate nach der Umstellung von EET auf 2 mg/kg alle vier Wochen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder mutagenen Potenzials von Pegunigalsidase al­fa durchgeführt.

In der 6‑Monats-Studie zur chronischen Toxizität an Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz und/oder des mittleren Schwe­re­gra­des der multifokalen Nephropathie und der interstitiellen lymphozytären In­fil­tra­tion in den Nieren sowie der hepatozytären Vakuolisierung und der Hepatozytennekrose in der Le­ber nur bei männlichen und weib­li­chen Tieren festgestellt, denen die hohe Dosis von 40 mg/kg/In­jektion verabreicht wurde (das 3,2‑Fache der Humanexposition, in Bezug auf die AUC, nach ei­ner Dosis von 1 mg/kg); bei Affen wurde eine erhöhte Inzidenz von Kupffer-Zell-Hypertrophie in der Le­ber festgestellt (7,6‑fach über der beim Men­schen erreichten AUC nach ei­ner Dosis von 1 mg/kg). Alle Befunde gingen während der Erholungsphase zurück.
In tierexperimentellen Studien wurde eine geringe systemische Exposition des Fötus (zwischen 0,005 und 0,025 % der systemischen Exposition der trächtigen Weibchen) und der gesäugten Jungtiere (maximal 0,014 % im Vergleich zur systemischen Exposition der Mutter) nach wiederholter Be­handlung der trächtigen Weibchen oder Muttertiere mit Pegunigalsidase al­fa nachgewiesen. Studien zur Fertilität und zur em­bryofötalen Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Allerdings wurden keine Studien zur pränatalen und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Pegunigalsidase al­fa durchgeführt, und die Risiken für Fötus und Jungtier während der späten Schwangerschaft und Laktation sind nicht bekannt.

Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.)
Ci­tro­nen­säu­re
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre.

Ver­dün­nte Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zu­be­reitung wurde für 72 Stunden sowohl bei 2 °C ‑ 8 °C als auch bei unter 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) oder 8 Stunden bei Lagerung unter 25 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10‑ml-Durchstechflasche (15R Klarglas), verschlossen mit ei­nem überzogenen Gum­mistopfen und versiegelt mit ei­ner abnehmbaren Schutzkappe aus Alu­mi­ni­um.
2,5‑ml-Durchstechflasche (6R Klarglas), verschlossen mit ei­nem überzogenen Gum­mistopfen und versiegelt mit ei­ner abnehmbaren Schutzkappe aus Alu­mi­ni­um.

Packungsgrößen zu 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pegunigalsidase al­fa ist ausschließlich zur intravenösen Infusion bestimmt. Eine aseptische Technik ist zu verwenden.
Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Bei vermuteter Verunreinigung darf eine Durchstechflasche nicht verwendet werden. Schütteln oder Rühren dieses Arzneimit­tels sind zu vermeiden.

Bei der Zu­be­reitung der Infusion dürfen keine Filternadeln verwendet werden.
Die Anzahl der Durchstechflaschen, die verdünnt werden müssen, sollte auf der Grundlage des individuellen Patientengewichts bestimmt werden. Die benötigten Durchstechflaschen sollten aus dem Kühlschrank entnommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen können (nach et­wa 30 Minuten).

Verdünnung

1) Bestimmen Sie die Gesamtzahl der für die Infusion benötigten Durchstechflaschen.

Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen richtet sich nach der Gesamtdosis, die für jeden einzelnen Patienten benötigt wird; die Ermittlung der Gesamtdosis basiert auf ei­ner gewichtsabhängigen Dosierung.

Ein Beispiel für die Berechnung der Gesamtdosis bei ei­nem 80 kg schweren Patienten, dem 1 mg/kg verschrieben wurde, lautet wie folgt:

• Patientengewicht (in kg) ÷ 2 = Dosisvolumen (in ml)

• Beispiel: 80‑kg-Patient ÷ 2 = 40 ml (zu entnehmendes Volumen).

• In diesem Beispiel werden 4 Durchstechflaschen zu je 10 ml (oder 16 Durchstechflaschen zu je 2,5 ml) benötigt.

Ein Beispiel für die Berechnung der Gesamtdosis bei ei­nem 80 kg schweren Patienten, dem 2 mg/kg verschrieben wurde, lautet wie folgt:

• Patientengewicht (in kg) = Dosisvolumen (in ml)

• Beispiel: 80‑kg-Patient = 80 ml (zu entnehmendes Volumen).

• In diesem Beispiel werden 8 Durchstechflaschen zu je 10 ml (oder 32 Durchstechflaschen zu je 2,5 ml) benötigt.

2) Lassen Sie die benötigte Anzahl Durchstechflaschen vor der Verdünnung Raumtemperatur annehmen (ca. 30 Minuten).

Führen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen durch. Das Arzneimit­tel nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oder beschädigt ist. Das Arzneimit­tel nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.
Die Durchstechflaschen nicht schütteln oder rühren.

3) Entnehmen Sie dem Infusionsbeutel die gleiche Men­ge 0,9% (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung wie in Schritt 1 berechnet und verwerfen Sie diese.

4) Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der Pegunigalsidase-al­fa-Lösung aus den Durchstechflaschen und verdünnen Sie sie mit 0,9% (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung auf das in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebene Gesamtvolumen, basierend auf dem Patientengewicht.

Tabelle 4: Mindest-Gesamtinfusionsvolumen für Patienten nach Körpergewicht

Spritzen Sie die Pegunigalsidase-al­fa-Lösung direkt in den Infusionsbeutel.
Die Lösung darf NICHT in den Luftraum innerhalb des Infusionsbeutels injiziert werden.
Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen, und vermeiden Sie starkes Schütteln und Rühren.
Die verdünnte Lösung sollte unter Verwendung ei­nes 0,2‑μm-Inlinefilters mit geringer Pro­te­inbindung verabreicht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.