Ebglyss 250mg Injektionslösung in Fertigspritze / Fertigpen

Ebglyss wird an­ge­wendet für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung der atopischen Dermatitis erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Lebrikizumab-Dosis ist 500 mg (zwei 250-mg-In­jektionen) je­weils in Woche 0 und Woche 2, gefolgt von 250 mg, die alle zwei Wochen bis Woche 16 subkutan verabreicht werden.

Bei Patienten, die nach 16 Wochen Be­handlung kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit ei­nem anfänglich par­tiel­len Ansprechen kann sich der Zustand durch eine fortgesetzte Be­handlung alle zwei Wochen bis zu Woche 24 weiter verbessern.

Sobald ein klinisches Ansprechen erreicht ist, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Lebrikizumab 250 mg alle vier Wochen.

Lebrikizumab kann mit oder ohne topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (TCS) an­ge­wendet werden. Topische Calcineurin-In­hi­bi­toren (TCI) kön­nen an­ge­wendet werden, sollten aber nur auf die Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und Genitalbereich be­schränkt bleiben.

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Danach sollte die Dosisgabe zum nächsten geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht
Eine körpergewichtsbezogene Dosis­an­pas­sung ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lebrikizumab bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis < 12 Jahren oder Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Lebrikizumab wird als subkutane In­jektion in den Oberschenkel oder Bauch verabreicht außerhalb ei­nes 5 cm großen Berei­ches um den Bauchnabel. Wenn eine andere Person die In­jektion verabreicht, kann die In­jektion auch in den Oberarm erfolgen.

Für die anfängliche 500-mg-Dosis werden zwei 250-mg-In­jektionen nach­ei­nan­der an ver­schie­de­nen In­jektionsstellen verabreicht.

Es wird empfohlen, die In­jektionsstelle bei jeder In­jektion zu wechseln. Lebrikizumab sollte nicht in Hautbereiche injiziert werden, die berührungsempfindlich oder geschädigt sind bzw. blaue Flecken oder Narben aufweisen.

Ein Patient kann sich Lebrikizumab selbst injizieren oder die Pflegeperson des Patienten kann Lebrikizumab verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen hält. Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Ver­ab­rei­chung von Lebrikizumab ent­sprechend zu unterweisen. Ausführliche Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung sind am Ende der Gebrauchsinformation angegeben.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Wenn eine systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktion (unmit­telbar oder verzögert) auftritt, muss Lebrikizumab abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Konjunktivitis

Bei Patienten, die mit Lebrikizumab behandelt werden und eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, ist eine ophthalmologische Abklärung erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Helminthose

Patienten mit bekannten Helminthosen wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Lebrikizumab die Im­mun­ant­wort ge­gen Helminthosen durch Hemmung der IL-13-Signalübertragung beeinflusst.

Patienten mit vorbe­ste­henden Helminthosen sollten vor Beginn der Lebrikizumab-Therapie behandelt werden. Wenn Patienten während der Lebrikizumab-Therapie infiziert werden und nicht auf eine Be­handlung mit Anthelminthika ansprechen, sollte die Lebrikizumab-Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Impfungen

Vor Beginn der Therapie mit Lebrikizumab wird die Durchführung aller altersgemäßen Impfungen gemäß den aktuellen Impfrichtlinien empfohlen. Lebendimpfstoffe und atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Lebrikizumab verabreicht werden, da die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit nicht nachgewiesen sind. Die Im­mun­ant­wort auf Tot­impf­stoffe wurde bei ei­nem Diph­the­rie-Te­ta­nus-Pertussis(azellulär)-Kombinationsimpfstoff (Tdap) und ei­nem Me­nin­go­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impfstoff untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,6 mg Poly­sor­bat 20 (E 432) pro Fertigspritze oder Fertigpen mit 250 mg, ent­sprechend 0,3 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der gleichzeitigen Anwendung von Lebrikizumab mit Le­bend­impf­stof­fen und atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wurde nicht untersucht. Lebendimpfstoffe und atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Lebrikizumab verabreicht werden.

Tot­impf­stoffe

Die Im­mun­ant­worten auf Tot­impf­stoffe wurden in ei­ner Studie untersucht, in der erwachsene Patienten mit atopischer Dermatitis mit 500 mg Lebrikizumab in Woche 0 und 2 gefolgt von 250 mg Lebrikizumab alle zwei Wochen behandelt wurden. Nach 12-wöchiger Ver­ab­rei­chung von Lebrikizumab wurden die Patienten mit ei­nem Diph­the­rie-Te­ta­nus-Pertussis(azellulär)-Kombinationsimpfstoff (Tdap) (T-Zell-abhängig) und ei­nem Me­nin­go­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft. Die Im­mun­ant­worten wurden 4 Wochen später untersucht. Die Anti­kör­per­ant­worten auf beide Tot­impf­stoffe waren durch die gleichzeitige Be­handlung mit Lebrikizumab nicht negativ beeinflusst. In der Studie wurden keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den Tot­impf­stoffen und Lebrikizumab festgestellt. Daher kön­nen Patienten, die Lebrikizumab erhalten, gleichzeitig in­ak­ti­vier­te oder Tot­impf­stoffe erhalten. Für Informationen zu Le­bend­impf­stof­fen siehe Abschnitt 4.4.

Begleittherapien

Da Lebrikizumab ein monoklonaler Antikörper ist, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Lebrikizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Lebrikizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lebrikizumab in die Muttermilch übergeht oder nach der Einnahme systemisch absorbiert wird. Es ist bekannt, dass mütterliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Lebrikizumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Lebrikizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Konjunktivitis (6,9 %), Reaktionen an der In­jektionsstelle (2,6 %), allergische Konjunktivitis (1,8 %) und tro­ckenes Auge (1,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms zur atopischen Dermatitis erhielten insgesamt 1720 Patienten Lebrikizumab, von denen 891 Patienten über mindestens ein Jahr lang mit Lebrikizumab therapiert wurden. Soweit nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten auf den gepoolten Daten von 4 ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden Studien an Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis, in denen 783 Patienten während des placebokontrollierten Zeitraums (die ersten 16 Be­handlungswochen) subkutan mit Lebrikizumab behandelt wurden.

In Tabelle 1 sind die in klinischen Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt, unter Verwendung fol­gen­der Kategorien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000).

Tabelle 1. Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Konjunktivitis und assoziierte Nebenwirkungen

Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Blepharitis und Keratitis wurden in den ersten 16 Be­handlungswochen häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lebrikizumab behandelt wurden (6,9 %, 1,8 %, 0,8 % bzw. 0,6 %), als unter Placebo (1,8 %, 0,7 %, 0,2 % bzw. 0,3 %).
Während der Erhaltungsbehandlung (Woche 16–52) lag die Inzidenz von Konjunktivitis und allergischer Konjunktivitis unter Lebrikizumab bei 5,0 % bzw. 5,9 %.
In allen klinischen Studien kam es bei den mit Lebrikizumab behandelten Patienten in 0,7 % bzw. 0,3 % der Fälle zu ei­nem Abbruch der Be­handlung aufgrund von Konjunktivitis bzw. allergischer Konjunktivitis. Schwere Fälle von Konjunktivitis und allergischer Konjunktivitis traten in 0,1 % bzw. 0,2 % der Fälle auf. Bei 72 % der Patienten kam es zu ei­ner Besserung, bei 57 % davon innerhalb von 90 Tagen.

Eosinophilie

Bei Patienten, die mit Lebrikizumab behandelt wurden, war der durchschnittliche Anstieg der Eosinophilenzahl ge­genüber Baseline größer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Unter Lebrikizumab kam es bei 20,3 % der Patienten zu ei­nem Anstieg der Eosinophilenzahl im Vergleich zu 11,7 % unter Placebo. Im Allgemeinen war der Anstieg ge­genüber Baseline bei den mit Lebrikizumab behandelten Patienten geringfügig oder moderat ausgeprägt und nur vorübergehend. Eosinophilie > 5000 Zel­len/µl wurde bei 0,4 % der mit Lebrikizumab und bei kei­nem der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Eosinophilie als Nebenwirkung wurde bei 0,6 % der mit Lebrikizumab behandelten Patienten und mit ei­ner vergleichbaren Häufigkeit unter den mit Placebo behandelten Patienten während des ersten Be­handlungszeitraums gemeldet. Die Eosinophilie führte nicht zum Be­handlungsabbruch und es wurden keine mit Eosinophilen zusammenhängenden Er­krankungen gemeldet.

Reaktion an der In­jektionsstelle

Reaktionen an der In­jektionsstelle (einschließlich Schmerzen und Ery­them) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Lebrikizumab (2,6 %) erhielten, als unter Placebo (1,5 %). Die Mehrzahl (95 %) der Reaktionen an der In­jektionsstelle war leicht oder moderat und nur wenige Patienten (< 0,5 %) brachen die Lebrikizumab-Be­handlung ab.

Herpes zoster

Herpes zoster wurde bei 0,6 % der mit Lebrikizumab behandelten Patienten und bei kei­nem der Patienten in der Placebo-Grup­pe berichtet. Alle berichteten Herpes-zoster-Er­eignisse waren leicht oder moderat und kei­nes führte zu ei­nem dauerhaften Abbruch der Be­handlung.

Langzeitsicherheit

Die Langzeitsicherheit von Lebrikizumab wurde in 5 klinischen Studien bewertet: In den beiden Mo­notherapie-Studien (ADvocate-1, ADvocate-2) für bis zu 52 Wochen und der TCS-Kombinationstherapie-Studie (ADhere) mit ei­ner Langzeit-Verlängerungsstudie (ADjoin) über insgesamt 56 Wochen sowie in der Mo­notherapie-Studie ADore bei Jugendlichen ebenfalls über bis zu 52 Wochen. Das Sicherheitsprofil von Lebrikizumab als Mo­notherapie bis einschließlich Woche 52 oder in Kombination mit TCS bis einschließlich Woche 56 stimmt mit dem Sicherheitsprofil überein, das bis (einschließlich) Woche 16 be­ob­ach­tet wurde.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren

Die Sicherheit von Lebrikizumab wurde bei 372 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, darunter 270 Patienten, die mindestens ein Jahr lang Lebrikizumab erhielten. Das Sicherheitsprofil von Lebrikizumab bei diesen Patienten war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen

In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 10 mg/kg und subkutane Mehrfachdosen von bis zu 500 mg ohne dosislimitierende Toxizität an Men­schen verabreicht. Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Lebrikizumab-Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofort eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika, Mittel zur Be­handlung der Dermatitis, exkl. Cor­ti­co­ste­roide, ATC-Code: D11AH10.

Wirkmechanismus

Lebrikizumab ist ein monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin (IgG4) Antikörper, der mit hoher Affinität an Interleukin(IL)‐13 bindet und die IL‐13-Signalübertragung über den heterodimeren Rezeptorkomplex IL‐4-Rezeptor-alpha(IL‐4Rα)/IL-13-Rezeptor-alpha-1(IL‐13Rα1) selektiv hemmt, wodurch die nachgelagerten Wirkungen von IL‐13 gehemmt werden. Es wird erwartet, dass die Hemmung der
IL-13-Signaltransduktion bei Krankheiten von Nutzen sein wird, bei denen IL-13 einen zen­tra­len Mediator in der Pathogenese der jeweiligen Krankheit darstellt. Lebrikizumab verhindert nicht die Bindung von IL-13 an den IL-13-Rezeptor alpha 2 (IL-13Rα2 oder Decoy-Rezeptor), was die Internalisierung von IL-13 in die Zelle ermöglicht.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu Lebrikizumab re­du­zierte Lebrikizumab die Kon­zen­tra­tio­nen von Periostin im Serum, Gesamt-Im­mun­glo­bu­lin E (IgE), CC-Chemokin-Ligand(CCL)17 [thymus and activation-regulated chemokine (TARC)], CCL18 [pulmonary and activation-regulated chemokine (PARC)] und CCL13 [monocyte chemotactic protein-4 (MCP-4)]. Die Abnahme der Typ‑2‑Entzündungsmediatoren liefert indirekte Hinweise auf eine Hemmung des IL-13-Signalwegs durch Lebrikizumab.

Immunogenität

Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden häufig nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit festgestellt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erwachsene und Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lebrikizumab als Mo­notherapie (ADvocate-1, ADvocate-2) und mit be­glei­ten­den TCS (ADhere) wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten pivotalen Studien bei 1062 Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit ei­nem Gewicht von ≥ 40 kg) mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert als Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 16, Investigator's Global Assessment (IGA) ≥ 3 und betroffener Körperoberfläche (BSA) ≥ 10 %, untersucht. Patienten, die in die drei Studien aufgenommen wurden, hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf topische Arzneimit­tel oder topische Be­handlungen kamen aus me­di­zi­ni­schen Gründen nicht in Frage.

In allen drei Studien erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 500 mg Lebrikizumab (zwei 250‑mg-In­jektionen) in Woche 0 und 2, gefolgt von 250 mg alle zwei Wochen (Q2W) bis Woche 16 oder ent­sprechend Placebo im Verhältnis 2:1. In ADhere erhielten die Studienpatienten auch begleitend TCS mit nied­ri­ger bis mittlerer Wirkstärke oder TCI auf aktive Läsionen. Die Patienten durften nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie zur Be­handlung unzumutbarer Symptome der atopischen Dermatitis erhalten. Bei Patienten, die eine systemische Rescue-Therapie benötigten, wurde die Studienmedikation abgesetzt.

Patienten, die IGA 0 oder 1 oder eine mindestens 75%ige Reduktion des EASI (EASI 75) ohne Erhalt ei­ner Rescue-Therapie erreichten, wurden erneut randomisiert, um verblindet bis zu 52 Wochen (i) Lebrikizumab 250 mg Q2W, (ii) Lebrikizumab 250 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder (iii) ent­sprechend Placebo zu erhalten.

In ADvocate-1 und 2 wurden Patienten, die in Woche 16 IGA 0 oder 1 oder EASI 75 nicht erreichten oder die vor Woche 16 eine Rescue-Therapie erhielten, in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet Lebrikizumab 250 mg Q2W bis Woche 52.

In ADvocate-1 und ADvocate-2 wurde den Patienten nach Abschluss der 52-wöchigen Studie bzw. nach Abschluss der 16-wöchigen Studie in ADhere die Möglichkeit angeboten, die Be­handlung in ei­ner separaten Langzeit-Verlängerungsstudie (ADjoin) fortzusetzen.

Endpunkte

In allen drei Studien waren die co-primären Endpunkte der An­teil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit ei­ner Reduktion um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline und der An­teil der Patienten, der eine Reduktion des EASI-Werts um mindestens 75 % (EASI 75) von Baseline bis Woche 16 erreichte. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten (für Multiplizität korrigiert) gehörten der Prozentsatz der Patienten, der eine Reduktion des EASI-Werts um mindestens 90 % (EASI 90), der Prozentsatz der Patienten, der eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte ge­genüber Baseline auf der numerischen Pruritus-Bewertungsskala (Pruritus-NRS), der Prozentsatz der Patienten, der eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte ge­genüber Baseline im Dermatology Life Quality Index (DLQI) und in der Beeinträchtigung des Schlafes durch Pruritus (Schlafverlust-Skala) erreichte. Letztere ist eine vom Patienten berichtete, tägliche Skala, die das Ausmaß der Beeinträchtigung des Schlafes durch Pruritus in der vorangegangenen Nacht auf ei­ner 5-Punkte-Likert-Skala misst. Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt (nicht für Multiplizität korrigiert) war die Veränderung des POEM-Wertes (Patient Oriented Eczema Measure) ge­genüber Baseline.

Patienten

Baseline-Merkmale
An den Mo­notherapiestudien ADvocate-1 und ADvocate-2 nahmen 424 bzw. 427 Patienten teil. Das Durchschnittsalter lag bei 35,8 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 77,1 kg, 49,9 % waren weiblich, 63,7 % waren weiß, 22,6 % asi­atisch und 9,9 % schwarz, 12,0 % waren Jugendliche (12 bis 17 Jahre). Insgesamt hatten 61,5 % der Patienten zu Beginn der Studie einen IGA-Wert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 38,5 % der Patienten einen IGA-Wert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 54,8 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Be­handlung erhalten. Der mittlere EASI-Wert bei Baseline lag bei 29,6, der mittlere NRS-Wert für Pruritus bei 7,2 und der mittlere DLQI bei 15,5.

An der Studie mit be­glei­ten­der TCS-Therapie ADhere nahmen 211 Patienten teil, das Durchschnittsalter lag bei 37,2 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 76,2 kg, 48,8 % waren weiblich, 61,6 % waren weiß, 14,7 % asi­atisch und 13,3 % schwarz, 21,8 % waren Jugendliche. In dieser Studie hatten 69,2 % der Patienten zu Beginn der Studie einen IGA-Wert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 30,8 % der Patienten einen IGA-Wert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 47,4 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Be­handlung erhalten. Der mittlere EASI-Wert bei Baseline lag bei 27,3, der mittlere NRS-Wert für Pruritus bei 7,1 und der mittlere DLQI bei 14,4.
 
Klinisches Ansprechen

Mo­notherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) – Induktionsphase, Woche 0–16
In ADvocate-1 und ADvocate-2 erreichten in Woche 16 unter Lebrikizumab 250 mg Q2W signifikant mehr Patienten IGA 0 oder 1 mit ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline, EASI 75, EASI 90, eine Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus-NRS und im DLQI im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).

In beiden Mo­notherapiestudien re­du­zierte Lebrikizumab den schwersten Pruritus während der letzten 24 Stunden im Vergleich zu Placebo, ge­mes­sen anhand der prozentualen Veränderung auf der Pruritus-NRS ge­genüber Baseline bereits in der ersten Be­handlungswoche im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung des Pruritus trat zusammen mit ei­ner Besserung der Haut­ent­zündung im Zusammenhang mit atopischer Dermatitis und der Lebensqualität auf.

Tabelle 2. Ergebnisse zur Wirk­samkeit der Lebrikizumab-Mo­notherapie in ADvocate-1 und ADvocate-2 in Woche 16

LEB = Lebrikizumab; N = Anzahl an Patienten.
^a Patienten mit ei­nem IGA von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit ei­ner Reduktion um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline auf ei­ner IGA-Skala von 0–4.
^b Patienten mit ei­ner Reduktion des EASI um75 % beziehungsweise 90 % von Baseline bis Woche 16.
^c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit ei­ner Baseline-Pruritus-NRS-Wert ≥ 4 berechnet.
^d Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit ei­nem Baseline-DLQI-Wert ≥ 4 berechnet.
^*** p < 0,001 vs. Placebo

In den beiden Studien benötigten weni­ger Patienten, die auf Lebrikizumab randomisiert wurden, eine Rescue-Therapie (topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Immunsuppressiva) als Patienten, die nach Ran­do­mi­sie­rung Placebo erhielten (14,7 % vs. 36,6 % über beide Studien hinweg).

Mo­notherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) – Erhaltungszeitraum, Wochen 16–52
Zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Ansprechens wurden 157 Patienten aus ADvocate-1 und 134 Patienten aus ADvocate-2, die mit Lebrikizumab 250 mg Q2W behandelt wurden und in Woche 16 IGA 0 oder 1 bzw. EASI 75 ohne topische oder systemische Rescue-Therapie erreichten, erneut verblindet im Verhältnis 2:2:1 randomisiert. Die Patienten erhielten über wei­te­re 36 Wochen verblindet entweder (i) Lebrikizumab 250 mg Q2W, (ii) Lebrikizumab 250 mg Q4W oder (iii) Placebo. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse zur Wirk­samkeit der Lebrikizumab-Mo­notherapie in ADvocate-1 und ADvocate-2 in Woche 52 bei Patienten, die in ADvocate-1 und ADvovate-2 in Woche 16 auf die Be­handlung ansprachen (gepoolte Analyse)

^a Patienten mit IGA 0/1 mit ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline in Woche 16, die in Woche 52 weiterhin IGA 0/1 mit ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte aufwiesen.
^b Patienten, die in Woche 16 EASI 75 erreichten und in Woche 52 weiterhin EASI 75 aufwiesen, oder Patienten, die in Woche 16 EASI 75 erreichten und in Woche 52 EASI 90 aufwiesen.
^c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit ei­ner Baseline-Pruritus-NRS-Wert ≥ 4 berechnet.
^d Patienten, die in Woche 16 auf Lebrikizumab 250 mg Q2W ansprachen (IGA 0 oder 1 oder EASI 75) und dann auf Placebo randomisiert wurden.
*p < 0,05; ** p < 0,01 versus Placebo.

Von den Patienten, die Lebrikizumab während der Induktionsphase erhielten und die unverblindete Be­handlung mit Lebrikizumab 250 mg Q2W bis Woche 52 im Escape-Arm fortsetzten, erreichten 58 % EASI 75 und 28 % IGA 0 oder 1 mit ei­ner Verbesserung um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline in Woche 52 von ADvocate-1 und ADvocate-2 (gepoolt).

Studie mit be­glei­ten­der TCS-Therapie (ADhere)
In ADhere erreichte von Baseline bis Woche 16 ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die nach Ran­do­mi­sie­rung Lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS erhielten, IGA 0 oder 1, EASI 75 und Verbesserungen um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus-NRS und im DLQI als unter Placebo + TCS (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirk­samkeit der Lebrikizumab-Kombinationstherapie mit TCS in Woche 16 in ADhere

^a Patienten mit ei­nem IGA von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit ei­ner Reduktion um ≥ 2 Punkte ge­genüber Baseline auf ei­ner IGA-Skala von 0–4.
^b Patienten mit ei­ner Reduktion des EASI um 75 % beziehungsweise 90 % von Baseline bis Woche 16.
^c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit ei­nem Baseline-Pruritus NRS-Wert ≥ 4 berechnet.
^d Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit ei­nem Baseline-DLQI-Wert ≥ 4 berechnet.
* p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001 vs. Placebo.

In ADhere wendeten Patienten, die von Woche 0 bis 16 Lebrikizumab 250 mg Q2W+TCS erhielten, seltener TCS mit hoher Wirkstärke als Rescue-Therapie an, als Patienten, die Placebo + TCS erhielten (1,4 % bzw. 4,5 %).

Bei Patienten, die in ADhere in Woche 16 ansprachen und in ADjoin eintraten und mit Lebrikizumab 250 mgQ4W behandelt wurden, blieb das Ansprechen bis zu 56 Wochen erhalten (86,8 % für IGA 0 oder 1 sowie 81,2 % für EASI 75).

Weitere Patient-reported outcomes

In beiden Mo­notherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) und in der TCS-Studie (ADhere) verbesserte Lebrikizumab 250 mg Q2W signifikant den POEM-Wert und die Beeinträchtigung des Schlafs durch Pruritus (Schlafverlust-Skala) in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.

Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren)

In den Mo­notherapiestudien ADvocate-1 und ADvocate-2 lag das Durchschnittsalter der jugendlichen Patienten bei 14,6 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 68,2 kg und 56,9 % waren weiblich. In diesen Studien hatten 63,7 % einen IGA-Ausgangswert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 36,3 % hatten einen IGA-Ausgangswert (Baseline) von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 47,1 % hatten zuvor eine systemische Be­handlung erhalten. In der TCS-Studie (ADhere) lag das Durchschnittsalter der jugendlichen Patienten bei 14,6 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 62,2 kg und 50,0 % waren weiblich. In dieser Studie hatten 76,1 % einen IGA-Ausgangswert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 23,9 % einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 23,9 % hatten zuvor eine systemische Be­handlung erhalten.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in Woche 16 bei jugendlichen Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirk­samkeit der Lebrikizumab-Mo­notherapie in ADvocate-1, ADvocate-2 und der Lebrikizumab-Kombinationstherapie mit TCS in ADhere der jugendlichen Patienten in Woche 16

Bei jugendlichen Patienten, die mit Lebrikizumab bzw. Lebrikizumab + TCS behandelt wurden, wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen des Schweregrads der Er­krankung erzielt und das Ansprechen blieb bis Woche 52 erhalten. Zusätzliche Daten aus der einarmigen ADore-Studie mit Lebrikizumab bei 206 Jugendlichen untermauern die Wirk­samkeit von Lebrikizumab bei jugendlichen Patienten bis zu 52 Be­handlungswochen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lebrikizumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in atopischer Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach ei­ner subkutanen Dosis von 250 mg Lebrikizumab wurden die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen et­wa 7 bis 8 Tage nach der Dosis erreicht.

Nach den Aufsättigungsdosen von 500 mg in Woche 0 und Woche 2 wurden mit der ersten Dosis von 250 mg Q2W in Woche 4 Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen erreicht.

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen (PK) Analyse betrugen die voraussichtlichen Steady-State-Talkon­zentrationen (C_Tal,ss) nach der subkutanen Gabe von Lebrikizumab 250 mg Q2W und Q4W bei Patienten mit atopischer Dermatitis (Median und 5.-95. Perzentile) 87 (46–159) µg/ml bzw. 36 (18–68) µg/ml.

Basierend auf ei­ner Populations-PK-Analyse wurde die absolute Bioverfügbarkeit auf 86 % geschätzt. Die In­jektionsstelle hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Lebrikizumab.

Verteilung

Basierend auf ei­ner Populations-PK-Analyse betrug das Gesamtverteilungsvolumen im Steady-State 5,14 l.

Biotransformation

Da Lebrikizumab ein Pro­te­in ist, wurden keine Metabolisierungsstudien durchgeführt. Es wird erwartet, dass Lebrikizumab über katabole Prozesse auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Elimination

In der Populations-PK-Analyse betrug die Clearance 0,154 l/Tag und war unabhängig von der Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug et­wa 24,5 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Lebrikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition über einen Dosisbereich von 37,5 bis 500 mg bei Ver­ab­rei­chung als subkutane In­jektion an AD-Patienten oder gesunde Freiwillige.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht, Alter (12 bis 93 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lebrikizumab.

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nieren- oder Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Lebrikizumab durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Lebrikizumab als monoklonaler Antikörper in nennenswertem Umfang über die Nieren oder die Le­ber eliminiert wird. Populations‑PK‑Analysen zeigen, dass Marker der Nieren- oder Le­berfunktion die Pharmakokinetik von Lebrikizumab nicht beeinflussten.

Körpergewicht

Die Lebrikizumab-Exposition war bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht nied­ri­ger, dies hatte jedoch keine bedeutsamen Auswirkungen auf die klinische Wirk­samkeit.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf der Populations-PK-Analyse wiesen Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis geringfügig hö­he­re Lebrikizumab-Serum-Talkon­zentrationen auf als Erwachsene, was mit ihrem geringeren Körpergewicht zusammenhing.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte) und Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Lebrikizumab wurde nicht untersucht; es ist jedoch nicht zu erwarten, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Mit Lebrikizumab wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Die Auswertung der verfügbaren Erkenntnisse in Bezug auf IL-13-Hemmung und der tierexperimentellen Toxikologiedaten zu Lebrikizumab deutet nicht auf ein karzinogenes Potenzial für Lebrikizumab hin.

Bei geschlechtsreifen Affen wurden nach langfristigen intravenösen (Weibchen) oder subkutanen (Männchen) Be­handlungen mit Lebrikizumab keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeitsparameter be­ob­ach­tet. Lebrikizumab hatte keine Auswirkungen auf die em­bryo-fötale oder postnatale Entwicklung.

His­ti­din
Es­sig­säu­re 99 % (E 260)
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Ebglyss 250 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

3 Jahre

Ebglyss 250 mg In­jektionslösung im Fertigpen

2 Jahre

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Ebglyss innerhalb von 7 Tagen (bis zu 30 °C) verwendet oder verworfen werden. Nach der Lagerung außerhalb des Kühlschranks nicht wieder in den Kühlschrank geben.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ebglyss 250 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

2 ml Lö­sung in ei­ner 2,25 ml-Klarglas-Fertigspritze (Glastyp 1) mit klei­nem Rundflansch mit integrierter („staked“) 27-Gauge-Dünnwand-Kanüle (12,7 mm) aus rostfreiem Stahl, verschlossen mit ei­nem laminierten Kolben aus Bro­mobu­tylelastomer, versehen mit ei­nem starren Nadelschutz und montiert in ei­ner passiven Sicherheitsvorrichtung.

Packungsgrößen:
1 Fertigspritze
2 Fertigspritzen
3 Fertigspritzen
Mehrfachpackung mit 4 (2 Packungen mit je 2) Einzeldosis-Fertigspritzen
Mehrfachpackung mit 5 (5 Packungen mit je 1) Einzeldosis-Fertigspritzen
Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen mit je 2) Einzeldosis-Fertigspritzen

Ebglyss 250 mg In­jektionslösung im Fertigpen

2 ml Lö­sung in ei­ner 2,25 ml-Klarglas-Spritze (Glastyp 1) in ei­nem Fertigpen mit extraklei­nem Rundflansch mit integrierter („staked“) 27-Gauge-Dünnwand-Kanüle (8 mm) aus rostfreiem Stahl, verschlossen mit ei­nem laminierten Kolben aus Bro­mobu­tylelastomer und versehen mit ei­nem starren Nadelschutz.

Packungsgrößen:
1 Fertigpen
2 Fertigpens
3 Fertigpens
Mehrfachpackung mit 4 (2 Packungen mit je 2) Einzeldosis-Fertigpens
Mehrfachpackung mit 5 (5 Packungen mit je 1) Einzeldosis-Fertigpens
Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen mit je 2) Einzeldosis-Fertigpens

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ausführliche Anweisungen für die Ver­ab­rei­chung von Ebglyss in ei­ner Fertigspritze oder in ei­nem Fertigpen sind am Ende der Pa­ckungs­bei­lage angeführt.

Die Lö­sung sollte eine klare bis schillernde, farblose bis leicht gelbliche oder leicht bräunliche Lö­sung und frei von sichtbaren Partikeln sein. Wenn die Lö­sung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Vor der In­jektion von Ebglyss die 250-mg-Fertigspritze oder den Fertigpen aus dem Kühlschrank nehmen und 45 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen vor hohen Temperaturen und direktem Sonnenlicht schützen. Nicht schüt­teln.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.