Bitosen^® 20 mg Schmelztabletten

Symptomatische Be­handlung der allergischen Rhinokonjunktivitis (saisonal und perennial) und Urtikaria. Bitosen ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) bestimmt.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

20 mg Bilastin einmal täglich zur Linderung der Symptome ei­ner allergischen Rhinokonjunktivitis (saisonal und perennial) und ei­ner Urtikaria.

Die Ta­blet­te soll eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Aufnahme von Nahrung oder Fruchtsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dauer der Anwendung
Die Be­handlung ei­ner allergischen Rhinokonjunktivitis sollte auf die Dauer der Exposition ge­genüber Aller­ge­nen be­schränkt werden. Die Be­handlung ei­ner sai­so­na­len allergischen Rhinitis kann nach Verschwinden der Symptome ausgesetzt und bei deren Wiederauftreten neu begonnen werden. Bei der perennialen allergischen Rhinitis kann den Patienten eine Dauerbehandlung für den Zeitraum der Aller­ge­nexposition vorgeschlagen werden. Die Be­hand­lungs­dauer bei Urtikaria wird durch die Art, Dauer und den Verlauf der Beschwerden bestimmt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Niereninsuffizienz
Studien bei Erwachsenen aus speziellen Risikogruppen (Patienten mit Niereninsuffizienz) weisen darauf hin, dass eine Dosis­an­pas­sung von Bilastin bei Erwachsenen nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berinsuffizienz
Es gibt keine klinischen Er­fahrungen bei erwachsenen Patienten mit Le­berinsuffizienz. Da Bilastin nicht metabolisiert und unverändert über Urin und Fäzes eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Le­berinsuffizienz die systemische Exposition so weit erhöht, dass Sicherheitsgrenzwerte bei erwachsenen Patienten überschritten werden. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung bei erwachsenen Patienten mit Le­berinsuffizienz erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder

Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 15 kg
Bilastin 10 mg Schmelztabletten und Bilastin 2,5 mg/ml Lö­sung zum Einnehmen sind geeignet zur Anwendung in dieser Patientengruppe.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Bilastin bei Kindern mit Nieren- und/oder Le­berinsuffizienz ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Schmelztablette wird in den Mund gelegt, wo sie sich schnell im Speichel auflöst und leicht geschluckt werden kann.

Alterna­tiv kann die Schmelztablette vor der Einnahme in Was­ser aufgelöst werden. Gra­pe­fruit-Saft oder andere Fruchtsäfte dürfen zur Auflösung jedoch nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Kinder
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Bilastin bei Kindern unter 2 Jahren und mit ei­nem Körpergewicht unter 15 kg sind nicht erwiesen. Daher darf Bilastin bei Kindern unter 2 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht unter 15 kg nicht an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Niereninsuffizienz kann die gleichzeitige Gabe von Bilastin und P-Glykoprotein-In­hi­bi­toren wie z. B. Ke­to­con­azol, Ery­thro­my­cin, Ci­clo­spo­rin, Ri­to­na­vir oder Dil­tia­zem die Plasmakon­zentration von Bilastin und somit das Risiko von Nebenwirkungen durch Bilastin erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe von Bilastin und P-Glykoprotein-In­hi­bi­toren bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Niereninsuffizienz vermieden werden.

Bei Patienten, die Bilastin anwenden, wurden Fälle von QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm gemeldet (siehe Abschnitte 4.8, 4.9 und 5.1). Von Arzneimit­teln, die eine QT-/QT_c-Verlängerung verursachen, wird vermutet, dass sie das Risiko für Torsade de pointes erhöhen.

Es ist daher Vorsicht erforderlich, wenn Bilastin an Patienten verabreicht wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine QT-/QT_c-Verlängerung be­steht. Dazu zählen Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen; Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypo­kalz­ämie; Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder bedeutsamer Bradykardie; Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel anwenden, die mit QT-/QT_c-Verlängerung verbunden sind.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Schmelztablette, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,0030 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Schmelztablette, ent­sprechend 1,6 mg/100 g (0,0016 % w/w). Die Men­ge in ei­ner Schmelztablette, mit ei­nem Gewicht von 185 mg, ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.

Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt und sind nachfolgend zusammengefasst.

Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln

Nahrungsmit­tel reduzieren signifikant die orale Bioverfügbarkeit von Bilastin um 30 %.

Wechselwirkung mit Gra­pe­fruit-Saft

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin und Gra­pe­fruit-Saft re­du­ziert die Bioverfügbarkeit von Bilastin um 30 %. Dieser Effekt könnte auch für andere Fruchtsäfte zutreffen. Das Ausmaß der Herabsetzung der Bioverfügbarkeit kann sich je nach Herstellern und Früch­ten unterscheiden. Der Mechanismus dieser Interaktion beruht auf ei­ner Inhibition von OATP1A2, ei­nem Aufnahmetransporter, für den Bilastin ein Substrat ist (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimit­tel, die Substrate oder In­hi­bi­toren von OATP1A2 sind, wie z. B. Ri­to­na­vir oder Rifampicin, kön­nen gleichermaßen das Potenzial haben, die Plasmakon­zentrationen von Bilastin zu verringern.

Wechselwirkung mit Ke­to­con­azol oder Ery­thro­my­cin

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 400 mg Ke­to­con­azol einmal täglich oder 500 mg Ery­thro­my­cin zweimal täglich erhöhte die AUC von Bilastin 2‑fach und die C_max 2 – 3‑fach. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen durch eine Interaktion mit in­tes­ti­nalen Efflux-Transportern erklärt werden, da Bilastin ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) ist und nicht metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Die Ver­än­de­run­gen scheinen keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Bilastin zu haben, beziehungsweise auf das von Ke­to­con­azol oder Ery­thro­my­cin.

Andere Arzneimit­tel, die Substrate oder In­hi­bi­toren von P-gp sind, wie z. B. Ci­clo­spo­rin, kön­nen ebenfalls ein vergleichbares Potenzial haben, die Plasmakon­zentrationen von Bilastin zu erhöhen.

Wechselwirkung mit Dil­tia­zem

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 60 mg Dil­tia­zem einmal täglich erhöhte die C_max von Bilastin um 50 %. Dieser Effekt kann durch eine Interaktion mit in­tes­ti­nalen Efflux-Transportern erklärt werden (siehe Abschnitt 5.2), und scheint keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Bilastin zu haben.

Wechselwirkung mit Al­ko­hol

Die psychomo­to­ri­sche Leistungsfähigkeit nach gleichzeitiger Einnahme von Al­ko­hol und 20 mg Bilastin einmal täglich ähnelte derjenigen, die nach gleichzeitiger Einnahme von Al­ko­hol und Placebo be­ob­ach­tet wurde.

Wechselwirkung mit Lora­ze­pam

Die gleichzeitige Einnahme von 20 mg Bilastin einmal täglich und 3 mg Lora­ze­pam einmal täglich über 8 Tage potenzierte nicht die ZNS-dämpfenden Effekte von Lora­ze­pam.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Da keine klinische Er­fahrung hinsichtlich des Ausmaßes der Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln, Nahrung oder Fruchtsäften bei Kindern be­steht, müssen derzeit die Ergebnisse der Wechselwirkungsstudien bei Erwachsenen berücksichtigt werden, wenn Bilastin Kindern verschrieben wird. Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, mit denen eine Aussage getroffen werden kann, ob sich Ver­än­de­run­gen der AUC oder C_max aufgrund von Wechselwirkungen auf das Sicherheitsprofil von Bilastin auswirken.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Bilastin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, aber diese Effekte traten nur bei Expositionen auf, die aus­reichend über der maximalen Exposition des Men­schen liegen und damit eine geringe Bedeutung für die klinische Anwendung haben (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Bitosen während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es wurde am Men­schen nicht untersucht, ob Bilastin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Bilastin in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen weiterzuführen bzw. zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Bilastin verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Bilastin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Bilastin für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte klinische Daten vor. Eine Studie mit Ratten ergab keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine bei Erwachsenen durchgeführte Studie zur Untersuchung des Einflusses von Bilastin auf die Verkehrstüchtigkeit zeigte, dass eine Be­handlung mit 20 mg Bilastin keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit hatte. Da jedoch die individuelle Reaktion auf das Arzneimit­tel unterschiedlich sein kann, sollte Patienten dazu geraten werden, kein Fahrzeug zu steuern bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis sie ihre individuelle Reaktion auf Bilastin kennengelernt haben.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei erwachsenen und jugendlichen Patienten, die wegen allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronisch idiopathischer Urtikaria mit 20 mg Bilastin behandelt wurden, war in klinischen Studien vergleichbar mit der Häufigkeit bei Patienten, die Placebo erhielten (12,7 % versus 12,8 %).

Insgesamt wurden 2525 erwachsene und jugendliche Patienten während der klinischen Entwicklung (Phase-II- und Phase-III-Studien) mit ver­schie­de­nen Dosierungen von Bilastin behandelt. Von ihnen erhielten 1697 Patienten Bilastin in der Dosierung 20 mg, 1362 Patienten erhielten während dieser Studien Placebo. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen bei Patienten, die mit 20 mg Bilastin in den Anwendungsgebieten allergische Rhinokonjunktivitis oder chronische idiopathische Urtikaria behandelt wurden, waren Kopf­schmerzen, Som­no­lenz, Schwindelgefühl und Ermüdung. Diese Nebenwirkungen traten mit ei­ner vergleichbaren Häufigkeit bei Patienten auf, die Placebo erhielten.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen

Diejenigen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Bilastin in Verbindung gebracht werden können und die bei mehr als 0,1 % der Patienten berichtet wurden, die 20 mg Bilastin während der klinischen Entwicklung erhalten hatten (n = 1697), sind in der Tabelle unten aufgeführt.

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1 000 bis < 1/100
Selten: ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000
Sehr selten: < 1/10 000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Seltene, sehr seltene und Nebenwirkungen mit ei­ner nicht bekannten Häufigkeit wurden nicht in die Tabelle eingeschlossen.

*Elek­tro­kar­dio­gramm QT verlängert wurde auch nach der Markteinführung gemeldet.

Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Nach Markteinführung wurden Palpitationen, Tachykardie, Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie, Angioödem, Dyspnoe, Haut­aus­schlag, lo­ka­li­sier­tes Ödem/lokale Schwellung und Ery­them) und Erbrechen be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen
Som­no­lenz, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl und Ermüdung wurden sowohl bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit 20 mg Bilastin behandelt wurden, als auch bei jenen unter Placebo. Die berichteten Häufigkeiten von Som­no­lenz waren 3,06 % bei Bilastin versus 2,86 % bei Placebo, von Kopf­schmerzen ent­sprechend 4,01 % versus 3,38 %, von Schwindelgefühl 0,83 % versus 0,59 % und von Ermüdung 0,83 % versus 1,32 %.

Die gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung haben die Ergebnisse aus der klinischen Entwicklung bestätigt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe

Während der klinischen Entwicklung traten Nebenwirkungen in gleicher Häufigkeit, Art und Schwere bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) auf wie bei Erwachsenen.
Die in dieser Patientengruppe (Jugendliche) gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung haben die Ergebnisse der klinischen Studien bestätigt.

In ei­ner 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studie war der An­teil an Kindern (2 – 11 Jahre), bei welchen unerwünschte Er­eignisse (UEs) nach Be­handlung ei­ner allergischen Rhinokonjunktivitis oder chronischen idiopathischen Urtikaria mit 10 mg Bilastin berichtet wurden, vergleichbar mit dem An­teil in der Placebo-Grup­pe (68,5 % versus 67,5 %).

Die in klinischen Studien bei 328 Kindern (2 – 11 Jahre; ^# 260 exponierte Kinder in der klinischen Sicherheitsstudie, 68 exponierte Kinder in den Pharmakokinetik-Studien) im Zusammenhang mit der Therapie am häufigsten berichteten UEs waren Kopf­schmerzen, allergische Konjunktivitis, Rhinitis und Bauchschmerzen (unter Bilastin als Schmelztabletten-Formulierung). Diese unerwünschten Er­eignisse traten mit vergleichbarer Häufigkeit bei 249 Patienten auf, die Placebo erhalten hatten.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe

Diejenigen UEs, die zumindest möglicherweise mit Bilastin in Verbindung gebracht werden können und die bei mehr als 0,1 % der Kinder (2 – 11 Jahre) berichtet wurden, die Bilastin während der klinischen Entwicklung erhalten hatten, sind in der Tabelle unten aufgeführt.

Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1 000 bis < 1/100
Selten: ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000
Sehr selten: < 1/10 000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Seltene, sehr seltene und Nebenwirkungen mit ei­ner nicht bekannten Häufigkeit wurden nicht in die Tabelle eingeschlossen.

^# 260 exponierte Kinder in der klinischen Sicherheitsstudie, 68 exponierte Kinder in den Pharmakokinetik-Studien

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Kindern
Kopf­schmerzen, Bauchschmerzen, allergische Konjunktivitis und Rhinitis wurden sowohl bei Kindern be­ob­ach­tet, die mit 10 mg Bilastin behandelt wurden, als auch bei jenen unter Placebo. Die berichteten Häufigkeiten von Kopf­schmerzen waren 1,8 % bei Bilastin versus 1,2 % bei Placebo, von Bauchschmerzen ent­sprechend 0,9 % versus 1,2 %, von allergischer Konjunktivitis 1,2 % versus 2,0 % und von Rhinitis 0,9 % versus 1,2 %.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Informationen zu ei­ner aku­ten Überdosierung von Bilastin basieren auf Er­fahrungen aus klinischen Studien, die während der Entwicklungsphase an Erwachsenen durchgeführt wurden, und auf Beobachtungen nach Markteinführung. In klinischen Studien war die Häufigkeit von behandlungsbedingten Nebenwirkungen nach Anwendung von Bilastin an 26 gesunden erwachsenen Freiwilligen in Dosierungen, die 10- bis 11-mal höher lagen als die therapeutische Dosis (220 mg als Einzeldosis; oder 200 mg/Tag für 7 Tage), zweimal höher als unter Placebo. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen und Übelkeit. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und keine signifikante Verlängerung des QT_c-Intervalls berichtet. Die gesammelten Informationen aus Beobachtungen nach Markteinführung stimmen mit denen aus klinischen Studien überein.

Eine kritische Analyse ei­ner umfassenden QT/QT_c-Cross-Over-Studie mit 30 gesunden erwachsenen Freiwilligen hinsichtlich des Effektes mehre­rer Dosen Bilastin (100 mg für 4 Tage) auf die ven­trikuläre Repolarisation zeigte keine signifikante QT_c-Verlängerung.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung bei Kindern vor.

Im Falle ei­ner Überdosierung wird eine symptomatische und unterstützende Be­handlung empfohlen.

Es ist kein spezifisches Antidot für Bilastin bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung;

ATC-Code: R06AX29

Wirkmechanismus

Bilastin ist ein nicht-sedierendes, langwirksames Antihistaminikum mit ei­ner selek­ti­ven antagonistischen Affinität für den peripheren H₁-Rezeptor, aber kei­ner Affinität zu Muskarinrezeptoren.

Bilastin hemmte nach einmaligen Dosen eine histamininduzierte Quaddelbildung und Hautrötung für 24 Stunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeits- und Sicherheitsstudien wurden mit der Ta­blet­tenformulierung durchgeführt, zu welchen 20 mg Bilastin Schmelztabletten nachweislich bioäquivalent sind.

In klinischen Studien mit erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis (saisonal und perennial) konnten 20 mg Bilastin bei einmal täglicher Gabe (Be­handlungszeitraum: 14 – 28 Tage) wirksam Symptome lindern wie Niesen, Nasensekretfluss, Jucken der Nase, Verstopfung der Nase, Jucken der Augen, tränende Augen und Augenrötung. Bilastin kontrollierte die Symptome wirksam für 24 Stunden.

In zwei klinischen Studien, die mit Patienten durchgeführt wurden, die an chronischer idiopathischer Urtikaria litten, konnten 20 mg Bilastin bei einmal täglicher Gabe (Be­handlungszeitraum: 28 Tage) wirksam die Intensität des Juckreizes und auch die Anzahl und Größe von Quaddeln sowie die mit der Urtikaria verbundene Beschwerdesituation der Patienten lindern. Schlaf und Lebensqualität der Patienten verbesserten sich.

In den mit Bilastin durchgeführten klinischen Studien wurden weder klinisch relevante Verlängerungen des QT_c-Intervalls noch andere kardiovaskuläre Wirkungen be­ob­ach­tet, sowohl bei Dosierungen von 200 mg täglich (das 10-Fache der klinisch an­ge­wendeten Dosis) für 7 Tage bei 9 Probanden als auch bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-In­hi­bi­toren, wie z. B. Ke­to­con­azol (24 Testpersonen) und Ery­thro­my­cin (24 Testpersonen). Zusätzlich wurde eine komplette QT-Studie durchgeführt, an der 30 Freiwillige teilnahmen.

In kontrollierten klinischen Studien war bei der empfohlenen Dosierung von 20 mg einmal täglich das ZNS-Sicherheitsprofil von Bilastin dem von Placebo vergleichbar und die Inzidenz von Som­no­lenz statistisch nicht signifikant unterschiedlich zu Placebo. Bilastin hatte bei Dosierungen bis zu 40 mg täglich keinen Einfluss auf die psychomo­to­ri­sche Leistungsfähigkeit in klinischen Studien und beeinflusste die Fahrtüchtigkeit in ei­nem Standard-Fahrtest nicht.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), die in Phase-II- und Phase-III-Studien eingeschlossen waren, zeigten keinen Unterschied hinsichtlich Wirk­samkeit oder Sicherheit im Vergleich mit jüngeren Patienten. Eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (Post-authorisation study) mit 146 älteren Patienten zeigte keine Unterschiede des Sicherheitsprofils im Vergleich zur erwachsenen Bevölkerung.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) waren in der klinischen Entwicklung eingeschlossen. 128 Jugendliche erhielten Bilastin in klinischen Studien (81 in dop­pel­blinden Studien bei allergischer Rhinokonjunktivitis). Weitere 116 jugendliche Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip der Placebo- bzw. der Vergleichsgruppe mit derzeitiger Standardbehandlung zugeordnet. Zwischen Erwachsenen und Jugendlichen wurden keine Unterschiede in Bezug auf Wirk­samkeit und Sicherheit be­ob­ach­tet.

Gemäß Leitlinien kann der Nachweis der Wirk­samkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen auf Kinder extrapoliert werden, weil dargelegt wurde, dass die systemische Exposition von 10 mg Bilastin bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 15 kg vergleichbar zur Exposition von 20 mg Bilastin bei Erwachsenen ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Extrapolation von Daten zu Erwachsenen und Jugendlichen wird für dieses Arzneimit­tel als ange­mes­sen erachtet, da die Pathophysiologie der allergischen Rhinokonjunktivitis und Urtikaria in allen Altersgruppen identisch ist.

In ei­ner 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studie mit Kindern im Alter von 2 – 11 Jahren war das Sicherheitsprofil von Bilastin in der empfohlenen pä­di­atrischen Dosierung von 10 mg (n = 260) mit Placebo (n = 249) vergleichbar (insgesamt 509 Kinder; 260 wurden mit 10 mg Bilastin behandelt: 58 im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 105 im Alter von 6 bis < 9 Jahren und 97 im Alter von 9 bis < 12 Jahren; 249 erhielten Placebo: 58 im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 95 im Alter von 6 bis < 9 Jahren und 96 im Alter von 9 bis < 12 Jahren). Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen wurden bei 5,8 % der Patienten unter 10 mg Bilastin bzw. bei 8,0 % der Patienten unter Placebo be­ob­ach­tet. Während dieser Studie zeigten sowohl 10 mg Bilastin als auch Placebo eine leichte Abnahme der Scores von Som­no­lenz und Sedierung beim Paediatric Sleep Questionnaire, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen. Bei diesen Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde zwischen den Grup­pen mit täglich 10 mg Bilastin verglichen mit Placebo keine signifikanten QT_c-Unterschiede be­ob­ach­tet. Die Auswertung ei­nes Fragebogens zur Lebensqualität speziell für Kinder mit allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronischer Urtikaria zeigte eine generelle Zunahme der Scores über einen Zeitraum von 12 Wochen ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen Bilastin- und Placebo-Grup­pe. Die Studienpopulation von insgesamt 509 Kindern bestand aus: 479 Testpersonen mit allergischer Rhinokonjunktivitis und 30 Testpersonen mit der Di­a­gno­se chronische Urtikaria. 260 Kinder erhielten Bilastin, davon 252 (96,9 %) ge­gen allergische Rhinokonjunktivitis und 8 (3,1 %) ge­gen chronische Urtikaria. Analog erhielten 249 Kinder Placebo, davon 227 (91,2 %) ge­gen allergische Rhinokonjunktivitis und 22 (8,8 %) ge­gen chronische Urtikaria.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Bilastin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen unter 2 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden an der Ta­blet­tenformulierung untersucht.

Es wurden zwei pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen zum Vergleich von Bilastin 20 mg Schmelztabletten und Bilastin 20 mg Ta­blet­ten durchgeführt, von denen eine die Bioäquivalenz der beiden Formulierungen nachgewiesen hat.

Resorption

Bilastin wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert, mit ei­ner Zeit von et­wa 1,3 Stunden bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration. Es wurde keine Akkumulation be­ob­ach­tet. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Bilastin beträgt 61 %.

Verteilung

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Bilastin ein Substrat von P-gp (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit Ke­to­con­azol oder Ery­thro­my­cin“ und „Wechselwirkung mit Dil­tia­zem“) und von OATP ist (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit Gra­pe­fruit-Saft“). Bilastin scheint kein Substrat des Transporters BCRP oder der renalen Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 zu sein. Auf der Ba­sis von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Bilastin die folgenden Transporter innerhalb des systemischen Blutkreislaufs hemmt: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und NTCP. Da lediglich eine schwache Hemmung für P-gp, OATP2B1 und OCT1 mit ei­ner geschätzten IC₅₀ ≥ 300 µM und damit wesentlich höher als die berechnete maximale klinische Plasmakon­zentration C_max festgestellt wurde, sind diese Interaktionen nicht klinisch relevant. Jedoch kann aufgrund dieser Studienergebnisse die Inhibition von Transportern der in­tes­ti­nalen Mukosa, z. B. P-gp, durch Bilastin nicht ausgeschlossen werden.

Bei therapeutischer Dosis liegen 84 – 90 % von Bilastin an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den vor.

Biotransformation

Bilastin induzierte nicht und hemmte nicht die Ak­ti­vi­tät von CYP-450-Isoenzymen in In-vitro-Studien.

Elimination

In ei­ner Massenbilanzstudie, die mit gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt wurde, wurden nach Anwendung ei­ner Einzeldosis von 20 mg ¹⁴C-Bilastin fast 95 % der an­ge­wendeten Dosis in Urin (28,3 %) und Fäzes (66,5 %) als unverändertes Bilastin wieder gefunden, was bestätigt, dass Bilastin beim Men­schen nicht signifikant metabolisiert wird. Die bei gesunden Freiwilligen errechnete mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 14,5 h.

Linearität

Bilastin zeigt eine lineare Pharmakokinetik im untersuchten Dosisbereich (5 bis 220 mg), mit ei­ner nied­rigen interindividuellen Variabilität.

Niereninsuffizienz

In ei­ner Untersuchung mit Studienteilnehmern mit Niereninsuffizienz erhöhte sich die mittlere AUC_0–∞ (± SD) von 737,4 (± 260,8) ng×h/ml bei Studienteilnehmern ohne Funktionseinschränkung (GFR: > 80 ml/min/1,73 m²) auf: 967,4 (± 140,2) ng×h/ml bei Studienteilnehmern mit ei­ner geringfügigen Funktionseinschränkung (GFR: 50 – 80 ml/min/1,73 m²), auf 1384,2 (± 263,23) ng×h/ml bei Studienteilnehmern mit ei­ner mittleren Funktionseinschränkung (GFR: 30 – < 50 ml/min/1,73 m²), und auf 1708,5 (± 699,0) ng×h/ml und bei Studienteilnehmern mit ei­ner schweren Funktionseinschränkung (GFR: < 30 ml/min/1,73 m²). Die mittlere Halbwertszeit (± SD) von Bilastin betrug 9,3 h (± 2,8) bei Studienteilnehmern ohne Funktionseinschränkung, 15,1 h (± 7,7) bei Studienteilnehmern mit ei­ner geringfügigen Funktionseinschränkung, 10,5 h (± 2,3) bei Studienteilnehmern mit ei­ner mittleren Funktionseinschränkung und 18,4 h (± 11,4) bei Studienteilnehmern mit ei­ner schweren Funktionseinschränkung. Die Ausscheidung von Bilastin mit dem Urin war im Wesentlichen nach 48 – 72 h bei allen Studienteilnehmern abgeschlossen.

Von diesen pharmakokinetischen Ver­än­de­run­gen wird nicht erwartet, dass sie einen klinisch relevanten Einfluss auf die Sicherheit von Bilastin haben, da die Plasmakon­zentrationen von Bilastin bei Patienten mit Niereninsuffizienz immer noch innerhalb der Sicherheitsgrenzen von Bilastin liegen.

Le­berinsuffizienz

Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Le­berinsuffizienz. Bilastin wird beim Men­schen nicht metabolisiert. Da die Ergebnisse der Untersuchung zu Niereninsuffizienz darauf hindeuten, dass die renale Elimination den wesentlichen Beitrag zur Elimination leistet, wird erwartet, dass eine biliäre Se­kre­tion nur marginal an der Elimination von Bilastin beteiligt ist. Von Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion wird nicht erwartet, dass sie einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bilastin haben.

Ältere Men­schen

Es sind nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Studienteilnehmern verfügbar, die älter sind als 65 Jahre. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die PK von Bilastin bei älteren Men­schen über 65 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 18 bis 35 Jahren be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine pharmakokinetischen Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre), da die Extrapolation von Erwachsenendaten für dieses Arzneimit­tel als sachgerecht erachtet wurde. Pharmakokinetische Analysen bei Kindern wurden anhand von Daten aus zwei Studien mit 66 Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit allergischer Rhinokonjunktivitis oder chronischer Urtikaria durchgeführt, die einmal täglich 10 mg Bilastin als Schmelztablette erhielten. Die pharmakokinetische Analyse der Plasmakon­zentrationsdaten zeigte, dass die pä­di­atrische Dosierung von 10 mg Bilastin einmal täglich zu ei­ner systemischen Exposition in ei­nem Bereich führt, wie er nach ei­ner 20-mg-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen be­ob­ach­tet wurde (AUC-Werte (95-%-KI) im Bereich von 511,5 bis 1450 ng×h/ml bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren). Diese Ergebnisse lagen weit unter der Sicherheitsgrenze, die aus Daten von 80 mg einmal täglich bei Erwachsenen ermit­telt wurde, und ent­sprechen damit dem Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse haben die Entscheidung für die orale Dosis von 10 mg Bilastin einmal täglich als geeignete therapeutische Dosierung für Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 15 kg bestätigt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden Wirkungen von Bilastin auf den Fötus (Prä- und Postimplantationsverlust bei Ratten, unvollständige Ossifikation von Schädelknochen, Brustbeinsegmenten und Gliedmaßen in Ka­nin­chen) nur bei Dosen be­ob­ach­tet, die für die Muttertiere toxisch waren. Die Expositionslevel bei den NOAEL gehen in aus­reichendem Maß (> 30‑fach) über die hu­mane Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosis hinaus.

In ei­ner Laktationsstudie wurde festgestellt, dass Bilastin in die Muttermilch von säugenden Ratten übergeht, denen eine orale Einzeldosis (20 mg/kg) verabreicht wurde.
Die Bilastin-Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch ent­sprachen et­wa der Hälfte der im Plasma vorhandenen Kon­zen­tra­tio­nen. Es ist nicht bekannt, welche Bedeutung diese Ergebnisse für den Men­schen haben.

In ei­ner Fertilitätsstudie an Ratten verursachte Bilastin nach oraler Gabe von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf weibliche und männliche Geschlechtsor­gane. Paarungsverhalten, Fertilität und Trächtigkeitsindices wurden nicht beeinflusst.

Wie in ei­ner Verteilungsstudie an Ratten mit autoradiographischer Bestimmung der Wirk­stoff­konzentrationen be­ob­ach­tet wurde, akkumuliert Bilastin nicht im ZNS.

Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E 421)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)
Suc­ra­lo­se (E 955)
Ro­te-Weinbeeren-Aro­ma (Hauptbestandteile: Arabisches Gum­mi, Ethyl­bu­ty­rat, Tria­ce­tin, Methyl(2-aminobenzoat), Etha­nol, (+)-Li­mo­nen, Li­na­lool)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte OPA/Alu­mi­ni­um/PVC//Alu­mi­ni­um-Einzeldosis-Blisterpackung mit 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 40 x 1, 50 x 1 Schmelztabletten, verpackt in Faltschachteln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.