Yorvipath Injektionslösung im Fertigpen

Yorvipath ist eine Pa­rat­hor­mon (PTH)-Substitutionstherapie, die für die Be­handlung von Erwachsenen mit chronischem Hypopa­ra­thy­reoidismus indiziert ist.

Die Be­handlung sollte von Ärzten oder Angehörigen von Gesundheitsberufen mit Qualifikation und Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen für Yorvipath beziehen sich auf µg PTH(1‑34). Die Do­sis ist individuell für jeden Patienten auf der Grundlage des Blutcalciumspiegels festzulegen. Die optimale Do­sis nach der Ti­tration ist die Mindestdosis, die zur Vorbeugung ei­ner Hypokalzämie erforderlich ist. Dies ist die Do­sis, bei der der Blutcalciumspiegel im Normalbereich bleibt, ohne dass Bedarf an aktiven Formen von Vi­ta­min D oder an Cal­ciumpräparaten be­steht, die über die empfohlene Nahrungsergänzung für die Allgemeinbevölkerung hinausgehen (im Allgemeinen unter 600 mg pro Tag). Die Dosen von aktiven Formen von Vi­ta­min D sowie von Cal­ciumpräparaten müssen vor Beginn und während der Be­handlung mit Yorvipath basierend auf dem Cal­ciumwert im Serum angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die die maximale Do­sis von 60 µg Yorvipath pro Tag erhalten und weiterhin an Hypokalzämie leiden, ist möglicherweise eine gleichzeitige Gabe von therapeutischem Cal­cium und/oder aktiven Formen von Vi­ta­min D erforderlich.

Vor Beginn der Be­handlung mit Yorvipath

Bei mindestens 1 Laborwert innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Do­sis der Be­handlung sollte das 25(OH)-Vi­ta­min D im Serum im Normalbereich liegen und das Cal­cium im Serum sollte stabil im oder leicht unter dem Normalbereich liegen (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]).

Beginn der Be­handlung mit Yorvipath

Die empfohlene Anfangsdosis ist 18 µg einmal täglich mit anschließenden Dosis­an­pas­sun­gen in Schritten von 3 µg alle 7 Tage (siehe Abbildung 1). Der Do­sisbereich ist 6 bis 60 µg pro Tag.

Zu Beginn der Be­handlung mit Yorvipath müssen die Dosen von aktivem Vi­ta­min D oder Cal­ciumpräparaten angepasst werden:

• Wenn aktives Vi­ta­min D an­ge­wendet wird:

  • Wenn Cal­cium im Serum ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl] ist, muss aktives Vi­ta­min D (Cal­ci­triol oder Al­fa­cal­ci­dol) am Tag der ersten Do­sis von Yorvipath abgesetzt werden. Die Dosen von Cal­ciumpräparaten sollten beibehalten werden.

  • Wenn Cal­cium im Serum < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl] ist, muss aktives Vi­ta­min D am Tag der ersten Do­sis von Yorvipath um ≥ 50% re­du­ziert werden. Die Dosen von Cal­ciumpräparaten sollten beibehalten werden.

• Wenn kein aktives Vi­ta­min D an­ge­wendet wird:

  • Cal­ciumpräparate sollten am Tag der ersten Do­sis von Yorvipath um mindestens 1 500 mg re­du­ziert werden. Werden Dosen von elementarem Cal­cium ≤ 1 500 mg an­ge­wendet, sollten Cal­ciumpräparate ganz abgesetzt werden.

• Wenn Cal­ciumpräparate für den Ernährungsbedarf indiziert sind, kann die Fortführung von Cal­cium als Nahrungsmittelergänzung in Dosen von ≤ 600 mg pro Tag in Betracht gezogen werden, statt Cal­cium ganz abzusetzen.

Dosis­an­pas­sung und -erhaltung von Yorvipath

Die Kon­zen­tra­tion von Cal­cium im Serum muss während der Ti­tration überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Do­sis von Yorvipath kann in Schritten von 3 µg erhöht werden, wenn mindestens 7 Tage seit der letzten Do­sisänderung vergangen sind (siehe Abbildung 1). Die Do­sis darf nicht öfter als alle 7 Tage erhöht werden. Als Reaktion auf eine Hyperkalzämie darf die Do­sis von Yorvipath nicht öfter als alle 3 Tage in Schritten von 3 µg gesenkt werden (siehe Abbildung 1).

Cal­cium im Serum sollte 7 Tage nach der ersten Do­sis ge­mes­sen werden, und anhand von Abbildung 1 ist die richtige Dosierung von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparaten zu bestimmen. Nach jeder nachfolgenden Änderung der Do­sis von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D oder Cal­ciumpräparaten sollte Cal­cium im Serum innerhalb von 7 bis 14 Tagen ge­mes­sen und Patienten sollten auf klinische Symptome ei­ner Hypokalzämie oder Hyperkalzämie überwacht werden. Die Do­sis von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D und/oder Cal­ciumpräparaten sollte ent­sprechend Abbildung 1 angepasst werden. Änderungen der Do­sis von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D oder Cal­ciumpräparaten sind am glei­chen Tag vorzunehmen.

Die Erhaltungsdosis sollte die Do­sis sein, bei der Cal­cium im Serum im Normalbereich bleibt, ohne dass Bedarf an aktiven Formen von Vi­ta­min D oder an therapeutischen Dosen von Cal­cium be­steht. Optional können Cal­ciumpräparate in aus­rei­chen­der Do­sis für den Ernährungsbedarf (≤ 600 mg pro Tag) fortgeführt werden. Cal­cium und 25(OH)-Vi­ta­min D im Serum sollten ent­sprechend dem The­ra­pie­stan­dard ge­mes­sen werden, wenn eine Erhaltungsdosis erreicht wird. Möglicherweise ist die Gabe ei­nes 25(OH)-Vi­ta­min D-Präparats (nicht-aktives Vi­ta­min D) erforderlich, um normale Serumwerte zu erreichen.

Abbildung 1: Ti­tration von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparaten

Cal­cium im Serum nied­rig (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Cal­cium im Serum normal (≥ 2,07 bis ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 bis ≤ 10,6 mg/dl]):

Cal­cium im Serum hoch (≥ 2,65 bis < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 bis < 12,0 mg/dl]):

Cal­cium im Serum sehr hoch (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12,0 mg/dl]):

Die Be­handlung sollte für 2 bis 3 Tage ausgesetzt werden, und dann sollte das Cal­cium im Serum erneut kontrolliert werden. Wenn Cal­cium im Serum nachfolgend < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl] ist, sollte die Ti­tration von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparaten ent­sprechend dem zugehörigen Abschnitt der Abbildung 1 anhand des zuletzt bestimmten Blutcalciumspiegels wieder aufgenommen werden. Bleibt der Cal­ciumspiegel im Serum bei ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], sollte Yorvipath wei­te­re 2 bis 3 Tage ausgesetzt werden, und dann sollte das Cal­cium im Serum erneut kontrolliert werden. Siehe Abschnitt 4.4 bzgl. Informationen zu Hyperkalzämie.

Ausgelassene Do­sis

Wenn eine Do­sis vor weni­ger als 12 Stunden versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich zu verabreichen. Wenn eine Do­sis vor mehr als 12 Stunden versäumt wurde, ist die ausgelassene Do­sis zu überspringen und die nächste Do­sis zum nächsten geplanten Zeitpunkt zu verabreichen.

Unterbrechen oder Absetzen von Yorvipath

Eine Unterbrechung der täglichen Ver­ab­rei­chung sollte vermieden werden, um Schwan­kun­gen des PTH-Spiegels im Serum zu minimieren. Das Unterbrechen oder Absetzen der Be­handlung kann zu Hypokalzämie führen. Wenn die Be­handlung für 3 oder mehr aufeinanderfolgende Dosen unterbrochen wird, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypokalzämie überwacht werden, und es sollte eine Messung des Cal­ciums im Serum in Betracht gezogen werden. Falls indiziert, sollte die Be­handlung mit Cal­ciumpräparaten und aktivem Vi­ta­min D wieder aufgenommen werden. Die Be­handlung sollte nach ei­ner Unterbrechung so bald wie möglich mit der verordneten Do­sis fortgesetzt werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Unterbrechung fortgesetzt wird, sollte der Cal­ciumspiegel im Serum ge­mes­sen werden und die Dosen von Yorvipath, aktivem Vi­ta­min D und Cal­ciumpräparaten sollten gemäß Abbildung 1 angepasst werden.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Alters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Yorvipath wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit ei­ner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 30 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit ei­ner eGFR von < 45 ml/min sollte der Blutcalciumspiegel öfter ge­mes­sen werden. Yorvipath wurde bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Yorvipath bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Yorvipath muss als subkutane In­jektion in die Bauchdecke oder in die Vorderseite ei­nes Oberschenkels an­ge­wendet werden. Die In­jektionsstelle sollte jeden Tag zwischen vier möglichen Stellen gewechselt werden; Bauchdecke (links oder rechts) und Vorderseite des Oberschenkels (links oder rechts).

Dosen > 30 µg pro Tag (aufeinanderfolgende In­jektionen)

Alle Dosen > 30 µg pro Tag sollten als zwei Einzeldosen hintereinander in unterschiedliche In­jektionsstellen injiziert werden (Tabelle 1). Es wird empfohlen, für die zweite tägliche In­jektion einen anderen Yorvipath-Pen zu verwenden, auch wenn den Druckknopf an den beiden Pens die gleiche Far­be (gleiche Stärke) aufweist.

Tabelle 1: Empfohlener Plan für die Anwendung ei­ner Yorvipath-Dosierung mit > 30 µg/Tag

* Yorvipath 294 Mi­kro­gramm/0,98 ml appliziert 15, 18 oder 21 µg PTH(1‑34) (mit orangem Druckknopf)
** Yorvipath 420 Mi­kro­gramm/1,4 ml appliziert 24, 27 oder 30 µg PTH(1‑34) (mit dunkelro­tem Druckknopf)

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Bei Patienten mit Pseudohypopa­ra­thy­reoidismus

Hyper­kalz­ämie

Schwerwiegende Hyper­kalz­ämie-Er­eignisse wurden bei Anwendung von Yorvipath berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko ist am höchsten, wenn mit der Anwendung begonnen oder die Do­sis erhöht wird. Während der Be­handlung sollte das Cal­cium im Serum ge­mes­sen werden (siehe Abschnitt 4.2) und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyper­kalz­ämie be­ob­ach­tet werden. Bei Auftreten ei­ner schweren Hyper­kalz­ämie sollte eine Be­handlung gemäß den klinischen Leitlinien erfolgen, und eine Anpassung der Yorvipath-Do­sis sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypo­kalz­ämie

Schwerwiegende Hypo­kalz­ämie-Er­eignisse wurden bei Anwendung von Yorvipath berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko ist am größten, wenn die Be­handlung abrupt abgebrochen wird, kann aber jederzeit auftreten. Während der Be­handlung sollte das Cal­cium im Serum ge­mes­sen werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie be­ob­ach­tet werden. Bei Auftreten ei­ner schweren Hypo­kalz­ämie sollte eine Be­handlung nach den klinischen Leitlinien erfolgen, und es sollte eine Anpassung der Yorvipath-Do­sis in Betracht gezogen werden. Außerdem sollte eine Anpassung der aktuell an­ge­wendeten Do­sis von aktivem Vi­ta­min D und/oder Cal­ciumpräparaten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Herzglykosiden

Eine Hyper­kalz­ämie jeglicher Ursache kann zu ei­ner Prä­dis­po­sition für eine Di­gi­ta­lis-Toxizität führen. Bei Patienten, die Yorvipath gleichzeitig mit Herzglykosiden (wie Di­go­xin oder Di­gi­to­xin) anwenden, sollten das Cal­cium im Serum und der Herzglykosidspiegel überwacht werden, und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Di­gi­ta­lis-Toxizität be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nieren- oder Le­bererkrankung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und schwerer Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Bei diesen Patientenpopulationen ist bei der Anwendung Vorsicht geboten. Patienten mit ei­ner eGFR von < 45 ml/min kön­nen eine hö­he­re Anfälligkeit für hypercalcämische Reaktionen und eine vorrübergehende Verringerung der eGFR, vor allem zu Beginn der Be­handlung, aufweisen. Wenn bei diesen Patienten eine Be­handlung eingeleitet wird, wird empfohlen, das Cal­cium im Serum engmaschig zu überwachen.

Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Osteosarkomrisiko

Yorvipath wurde bei Patienten, auf die Folgendes zutrifft, nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

• Patienten mit maligner Skeletterkrankung und Knochenmetastasen

• Patienten, die eine Strahlentherapie des Skeletts erhalten oder erhalten haben

• Patienten mit nicht abgeklärter Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phos­phatase

• Patienten mit metabolischer Knochenerkrankung, bei denen ein erhöhtes Baselinerisiko für ein Osteosarkom be­steht (z. B. Morbus Paget der Knochen)

Anwendung bei Patienten mit Osteoporose

Das Screening auf Osteoporose und die diesbezügliche Überwachung sollten bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten mit erhöhtem Risiko von Fragilitätsfrakturen der vor Ort vorherrschenden klinischen Praxis ent­sprechen (siehe Abschnitt 4.8).

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Herzglykoside (wie Di­go­xin oder Di­gi­to­xin) haben eine geringe therapeutische Breite und werden durch Cal­cium beeinflusst. Die Patienten sollten bei der Einnahme von Yorvipath und Herzglykosiden auf Anzeichen und Symptome ei­ner Di­gi­ta­lis-Toxizität überwacht werden.

Andere Arzneimittel kön­nen Auswirkungen auf das Cal­cium im Serum haben und das therapeutische Ansprechen auf Yorvipath verändern, beispielsweise Bis­phos­pho­na­te, De­no­sum­ab, Romosozumab, Thiazid- und Schleifendiuretika, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Li­thi­um. Patienten, die eine gleichzeitige Be­handlung mit diesen Arzneimitteln erhalten, sind im Hinblick auf Ver­än­de­run­gen des Cal­ciums im Serum zu überwachen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Yorvipath bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für die schwangere Frau oder den sich entwickelnden Fötus kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, die Be­handlung mit Yorvipath während ei­ner Schwangerschaft zu beginnen oder abzubrechen, sind die möglichen Risiken den Vorteilen für die schwangere Frau ge­genüberzustellen. Es wird empfohlen, das Cal­cium im Serum bei schwangeren Frauen mit Hypopa­ra­thy­reoidismus genau zu überwachen, insbesondere, wenn sie mit Yorvipath behandelt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Palopegteriparatid in die Muttermilch übergeht. Da Palopegteriparatid nicht oral aufgenommen wird, ist eine unerwünschte Wirkung auf das gestillte Neugeborene unwahrscheinlich. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Yorvipath zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Es wird empfohlen, das Cal­cium im Serum bei stillenden Frauen mit Hypopa­ra­thy­reoidismus genau zu überwachen, auch, wenn sie mit Yorvipath behandelt werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Palopegteriparatid auf die Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass die Anwendung von Palopegteriparatid die Fertilität beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Yorvipath hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten kam es jedoch zum Auftreten von Schwindelgefühl, Präsynkope, Synkope und/oder Or­thostasesyndrom. Diese Patienten sollten bis zum Abklingen der Symptome weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Palopegteriparatid waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (21,6 %), Kopf­schmerzen (18,7 %) und Parästhesie (13,7 %). Die schwerwiegendste Nebenwirkung, über die in klinischen Studien berichtet wurde, war Hyperkalzämie (1,40 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen nach der MedDRA-Systemor­ganklasse bei mit Palopegteriparatid behandelten Patienten, die in klinischen Studien und in der Zeit nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorie unter Heranziehung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen von Palopegteriparatid

^a Bei diesen Nebenwirkungen fiel das erste Auftreten fast ausschließlich in die ersten 3 Monate der Be­handlung (Ti­trationszeitraum).
^b Vasodilatatorische Symptome schließen orthostatischen Schwindel, Kopf­schmerzen, Palpitationen, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, Or­thostasesyndrom, Blutdruck orthostatisch ernied­rigt und Synkope ein. Vasodilatatorische Symptome (wie in klinischen Studien festgestellt) traten in den ersten 3 Be­handlungsmonaten häufiger auf und stellten eine Untergruppe aller als Nebenwirkungen gemeldeten Er­eignisse dar. Insgesamt 3 Er­eignisse (bei 2 Patienten), die vermutlich im Zusammenhang mit Palopegteriparatid standen, traten innerhalb der ersten 3 Monate in der Studie TCP-304 auf: orthostatischer Schwindel (n = 1) und Kopf­schmerzen und Palpitationen (n = 1).
^c Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl und orthostatischen Schwindel.
^d Potenziell mit Hyperkalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden.
^e Potenziell mit Hypokalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden.
^f Reaktionen an der In­jektionsstelle umfassen Reaktionen an der In­jektionsstelle, Ery­them an der In­jektionsstelle, blauen Fleck an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Blutung an der In­jektionsstelle, Ausschlag an der In­jektionsstelle und Schwellung an der In­jektionsstelle.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperkalzämie

Es wurde über schwerwiegende Hyperkalzämie-Er­eignisse bei Anwendung von Yorvipath berichtet. Die Inzidenz von Hyperkalzämie war bei mit Yorvipath behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der verblindeten Phase wurde bei 8,6 % der mit Yorvipath behandelten Patienten über symptomatische Hyperkalzämie berichtet, und alle traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Be­handlung mit Yorvipath auf.

Immunogenität

Es ist möglich, dass Patienten Antikörper ge­gen Palopegteriparatid entwickeln. Der An­teil der Patienten, bei denen zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung Bindungsantikörper nachgewiesen wurden, war gering, wobei 0,7 % einen nied­rigen Titer an nicht-neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen PTH und 5 % einen nied­rigen Titer an behandlungsbedingten Antikörpern ge­gen PEG aufwiesen. Bei 2,2 % der Palopegteriparatid-behandelten Patienten mit bereits vorhandenen anti-PEG-Antikörpern wurde eine vorübergehende Beeinträchtigung der Pharmakokinetik mit abnehmendem Cal­cium im Serum be­ob­ach­tet (erhöhte Clearance von to­talem PTH und mPEG und nied­ri­gere PTH Kon­zen­tra­tio­nen). Die therapeutische Wirk­samkeit wurde jedoch durch eine Cal­ciument­sprechende Anpassung der Do­sis von Palopegteriparatid gemäß dem Ti­trationsalgorithmus der Studie aufrechterhalten.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Reaktionen an der In­jektionsstelle waren die häufigsten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde (medianes Auftreten 2,5 Tage; Inzidenz 21,6 %). Die häufigsten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren lokale Rötung (alle < 5 cm, die meisten 0 bis < 2 cm) und waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2) mit ei­ner medianen Dauer von 72 Stunden. Alle Reaktionen an der In­jektionsstelle gingen ohne Be­handlung zurück; keine war schwerwiegend oder führte zum Abbruch der Be­handlung.

Vasodilatatorische Symptome

Es wurden vasodilatatorische Symptome mit Yorvipath berichtet. Diese Symptome sind in der Regel vorübergehend und verschwanden ohne Be­handlung; sie waren in kei­nem Fall schwerwiegend und führten nicht zum Abbruch. Wenn Symptome auftreten, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen im Liegen empfohlen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Webseite: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Webseite: http://www.basg.gv.at/

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient sorgfältig me­di­zinisch überwacht werden.

Eine Überdosierung kann eine Hyper­kalz­ämie verursachen, die sich als De­hy­dra­ta­tion, Palpitationen, Auffälligkeiten im EKG, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Muskelschwäche und Verwirrtheit äußern kann. Eine schwere Hyper­kalz­ämie erfordert möglicherweise ärztliche Hil­fe und eine sorgfältige Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Ein Fall ei­ner unabsichtlichen Überdosierung der ungefähr 3-Fach verordneten Do­sis über mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage führte zu ei­nem Cal­cium im Serum von bis zu 16,1 mg/dl, der Patient war symptomatisch und erforderte ein me­di­zi­ni­sches Eingreifen. Nach Aussetzen von Palopegteriparatid, Cal­cium und aktivem Vi­ta­min D erholte sich der Patient wieder und die Be­handlung konnte in der richtigen Do­sis fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Calziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Ana­lo­ga,
ATC-Code: H05AA05

Wirkmechanismus

Endogenes Pa­rat­hor­mon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Poly­pep­tid mit 84 Ami­nosäuren sezerniert. PTH übt seine Wirkung über Pa­rat­hor­monrezeptoren auf der Zelloberfläche aus, die zum Beispiel in Knochen-, Nieren- und Nervengewebe exprimiert werden. Die Aktivierung von PTH1R stimuliert den Knochenumsatz, erhöht die renale Cal­ciumresorption und die Phos­phatausscheidung und ermöglicht die Synthese von aktivem Vi­ta­min D.

Palopegteriparatid ist ein Prodrug und be­steht aus PTH(1-34), das über einen proprietären TransCon-Linker mit ei­nem Me­tho­xypolyethy­lenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist. PTH(1‑34) und sein Hauptmetabolit PTH(1‑33) sind in ihrer Affinität zum PTH1R und dessen Aktivierung mit endogenem PTH vergleichbar. Unter physiologischen Bedingungen wird PTH auf kontrollierte Weise von Palopegteriparatid abgespalten, um eine kontinuierliche systemische Exposition von aktivem PTH zu gewährleisten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studie bei Patienten mit be­ste­hendem Hypopa­ra­thy­reoidismus

In der klinischen Phase-III-Pivot-Studie PaTHway (TCP-304) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Yorvipath als PTH-Ersatztherapie bei Erwachsenen mit Hypopa­ra­thy­reoidismus untersucht. Der 26-wöchige, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Abschnitt der klinischen Studie umfasste Patienten, die nach Ran­do­mi­sie­rung (3:1) Yorvipath in ei­ner Anfangsdosis von 18 µg/Tag oder Placebo zusammen mit ei­ner kon­ven­tio­nel­len Therapie (Cal­ciumpräparat und aktives Vi­ta­min D) erhielten. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach der Ätiologie des Hypopa­ra­thy­reoidismus (d. h. postoperativ vs. alle anderen Ursachen). Die Studienbehandlung (Palopegteriparatid oder Placebo) und die konventionelle Therapie wurden anschließend gemäß ei­nem Dosierungsalgorithmus titriert, der sich an den Al­bu­min-berichtigten Cal­ciumwerten im Serum orientierte.

Das Durchschnittsalter der Patienten bei der Rekrutierung betrug 49 Jahre (19 bis 78 Jahre; 12 % waren ≥ 65 Jahre alt) und die meisten Patienten waren weiblich (78 %) und kaukasischer Abstammung (93 %). Fünfundachtzig Prozent (85 %) der Patienten hatten einen halschirurgisch bedingten Hypopa­ra­thy­reoidismus. Von den Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus anderer Ursache hatten 7 (8,5 %) Patienten eine idiopathische Er­krankung, 2 hatten ein autoimmunes polyglanduläres Syn­drom Typ 1 (APS 1), 1 hatte eine autosomal-dominante Hypokalzämie Typ 1 (ADH1, CaSR-Mutation), 1 hatte ein DiGeorge-Syn­drom und 1 hatte ein HDR-Syn­drom (Hypopa­ra­thy­reoidismus, sensorineurale Taubheit und Nierendysplasie) (GATA3-Mutation).

Vor der Ran­do­mi­sie­rung nahmen alle Patienten an ei­nem et­wa 4-wöchigen Screeningzeitraum teil, in dem Cal­cium- und aktive Vi­ta­min-D-Präparate angepasst wurden, um eine Al­bu­min-berichtigte Cal­ciumkon­zentration im Serum zwischen 1,95 und 2,64 mmol/l (7,8 bis 10,6 mg/dl), eine Ma­gne­si­umkon­zentration ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) und unter dem oberen Referenzbereich des Normalwerts und eine 25(OH)-Vi­ta­min-D-Kon­zen­tra­tion zwischen 50 und 200 nmol/l (20 bis 80 ng/ml) zu erreichen. Als konventionelle Therapie erhielten die Patienten eine mittlere Baselinedosis ele­men­ta­res Cal­cium von 1 839 mg/Tag. Die mittlere Baselinedosis von aktivem Vi­ta­min D betrug 0,75 µg/Tag bei mit Cal­ci­triol behandelten Patienten (n = 70) und 2,3 µg/Tag bei mit Al­fa­cal­ci­dol behandelten Patienten (n = 12). Das mittlere Al­bu­min-bereinigte Cal­cium im Serum und die mittlere 24-Stunden-Cal­cium-Kon­zen­tra­tion im Urin zur Baseline waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich: Das mittlere Cal­cium im Serum betrug 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) bzw. 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) und das mittlere 24-Stunden-Cal­cium im Urin betrug 392 mg/Tag bzw. 329 mg/Tag für Yorvipath bzw. Placebo.

Primärer Endpunkt

Der zu­sam­men­ge­setzte primäre Wirk­samkeitsendpunkt war definiert als der An­teil der Patienten in Woche 26, die Folgendes erreichten: Cal­cium im Serum im Normalbereich (2,07 bis 2,64 mmol/l [8,3 bis 10,6 mg/dl]), Unabhängigkeit von der kon­ven­tio­nel­len Therapie, definiert als Unabhängigkeit von aktivem Vi­ta­min D und ≤ 600 mg/Tag ei­nes Cal­ciumpräparats, und keine Erhöhung der verordneten Studienbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten eine Teilgruppe der Domänenscores auf der Hypopa­ra­thy­reoidismus-Patientenerfahrungsskala (HPES) und Subskalenscores im 36-Item Short Form Survey(SF-36)-Fragebogen.

Die Anzahl der Patienten, die den zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkt im Vergleich zur Placebogruppe bzw. die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts in Woche 26 erreichten, ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: TCP‑304: Ansprechrate basierend auf dem primären Endpunkt in Woche 26

Sekundäre Endpunkte

Anwendung ei­ner kon­ven­tio­nel­len Therapie: Dosen von Cal­cium und aktivem Vi­ta­min D

In der Phase-III-Studie PaTHway konnten 93 % (57/61) der Patienten in der Yorvipath-Grup­pe in Woche 26 die konventionelle Therapie beenden (d. h. aktives Vi­ta­min D und therapeutische Dosen von Cal­cium absetzen). Alle Patienten in der Yorvipath-Grup­pe setzten das aktive Vi­ta­min D in Woche 8 ab, bei anhaltender Reduzierung der therapeutischen Cal­ciumdosen. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Yorvipath-Grup­pe die Anwendung konventioneller Therapien zwischen Baseline und Woche 26 signifikant re­du­ziert: aktives Vi­ta­min D (nominaler p-Wert < 0,0001), Cal­ciumdosis (nominaler p-Wert = 0,0003) und tägliche Medikamentenlast (nominaler p-Wert < 0,0001) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Sekundäre Endpunkte: Anwendung ei­ner kon­ven­tio­nel­len Therapie in Woche 26 – verblindeter Abschnitt (ITT-Kollektiv)

Nominaler p-Wert bei der Prüfung der Unterschiede in der Veränderung zwischen Baseline und Woche 26 zwischen Yorvipath und Placebo.
^a N ist die Anzahl der Patienten im ITT-Kollektiv; n ist die Anzahl der Patienten mit Daten sowohl zur Baseline als auch in Woche 26.

Serum-Biochemie

Bei den mit Palopegteriparatid behandelten Patienten stieg der mittlere Cal­ciumspiegel im Serum zu Anfang an und blieb dann im normalen Bereich (Abbildung 2). Bei den Patienten in der Placebogruppe ging der Cal­ciumspiegel im Serum leicht zurück und lag in Woche 2 (mittlerer ge­mes­sener Wert: 2,06 mmol/l) und in Woche 26 (mittlerer ge­mes­sener Wert: 2,06 mmol/l) unter dem Normalbereich. Der mittlere Be­handlungsunterschied (Kleinstquadrat-Methode) zwischen Yorvipath und Placebo betrug in Woche 26 0,17 mmol/l (95 % KI: 0,100; 0,247; nominaler p-Wert < 0,0001).

Abbildung 2: Cal­cium im Serum (Mittelwert ± SF) nach Besuch – verblindeter Abschnitt (ITT-Kollektiv)

Die mittleren Phos­phatspiegel im Serum der mit Palopegteriparatid behandelten Patienten lagen zur Baseline im Normalbereich und gingen bis Woche 26 innerhalb des Normalbereichs zurück (die mittlere Veränderung zwischen Baseline und Woche 26 betrug 0,13 mmol/l). Bei den mit Yorvipath behandelten Patienten verringerte sich das mittlere Serum-Cal­cium-Phos­phat-Produkt und blieb bis Woche 26 stabil im Normalbereich.

24‑Stunden-Ausscheidung von Cal­cium im Urin

Die Yorvipath-Therapie führte zu ei­ner Normalisierung der mittleren 24-Stunden-Ausscheidung von Cal­cium im Urin und zu ei­ner stärkeren Verringerung des Cal­ciums im Urin über 24 Stunden als unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Yorvipath eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Hypopa­ra­thy­reoidismus ent­sprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) für die Indikation der Be­handlung von Hypopa­ra­thy­reoidismus gewährt.

Resorption

Nach täglicher subkutaner Anwendung setzt Palopegteriparatid PTH über die Selbstspaltung des TransCon-Linkers mit ei­ner Kinetik erster Ordnung frei, was zu ei­ner kontinuierlichen Exposition über 24 Stunden im geschätzten Normalbereich führt (Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlerer PTH*-Wert nach subkutaner Anwendung von Palopegteriparatid im Steady-State bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus

Der geschätzte Normalbereich für PTH(1-34), beträgt et­wa 4 bis 26 pg/ml. Dies berechnet sich ausgehend davon, dass PTH(1-34) 40 % der Molekularmasse von PTH(1-84)** ausmacht, und dem normalen Wertebereich (10 bis 65 pg/ml) für PTH(1-84).
* Mittlere Palopegteriparatid-Do­sis (Bereich): 22,3 (12–33) µg PTH(1-34)/Tag, n = 7, freigesetztes PTH; Summe von PTH(1-34) und PTH(1-33).
** PTH(1-84) = endogenes Pa­rat­hor­mon.

Bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus, die Palopegteriparatid ent­sprechend 18 µg PTH(1‑34)/Tag erhielten, betrug die vorhergesagte maximale Plasmakon­zentration (C_max) (VK%) von Palopegteriparatid 5,18 ng/ml (36 %) und die vorhergesagte C_max (VK%) von freigesetztem PTH 6,9 pg/ml (22 %), bei ei­ner medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tio­nen (T_max) von 4 Stunden. Die vorhergesagte Exposition über das 24-Stunden-Dosierungsintervall (Fläche unter der Kurve, AUC) (VK%) für freigesetztes PTH betrug 150 pg*h/ml (22 %).

Nach mehreren subkutanen Dosen von Palopegteriparatid im Bereich von 12 bis 24 µg PTH(1-34)/Tag stiegen die Kon­zen­tra­tio­nen von Palopegteriparatid und freigesetztem PTH dosisproportional an und erreichten innerhalb von et­wa 10 bzw. 7 Tagen den Steady-State. Das Peakwert-Talwert-Verhältnis war nied­rig, et­wa 1,1 bei Palopegteriparatid bzw. 1,5 bei freigesetztem PTH über 24 Stunden im Steady-State. Die AUC von Palopegteriparatid erhöhte sich nach wiederholter Gabe um das bis zu 18‑Fache.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (VK%) von Palopegteriparatid wird auf 4,8 l (50 %) geschätzt, das des freigesetzten PTH auf 8,7 l (18 %).

Biotransformation

Das aus Palopegteriparatid hervorgehende PTH be­steht aus PTH(1‑34) und dem Metaboliten PTH(1‑33). PTH wird in der Niere metabolisiert und ausgeschieden.

Elimination

Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Clearance (VK%) von Palopegteriparatid im Steady-State schätzungsweise 0,58 l/Tag (52 %), bei ei­ner vorhergesagten Halbwertszeit von 70 Stunden. Die scheinbare Halbwertszeit von PTH, das aus Palopegteriparatid freigesetzt wird, liegt bei et­wa 60 Stunden. In der Le­ber wird der größte Teil von PTH durch Cathepsine gespalten. In der Niere bindet eine kleine Men­ge PTH an PTH1R, der größte Teil wird jedoch über glomeruläre Filtration ausgeschieden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In ei­ner pharmakodynamischen/pharmakokinetischen Teilstudie bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus erhöhte die tägliche subkutane Anwendung von Palopegteriparatid (mittlere Do­sis (Bereich): 22,3 (12–33) µg PTH(1–34)/Tag) den Cal­ciumspiegel im Serum auf einen Wert innerhalb des Normalbereichs ( siehe Abbildung 4). Der Anstieg des Cal­ciumspiegels im Serum erfolgte dosis­ab­hängig, was dafür spricht, dass Palopegteriparatid ent­sprechend den ge­mes­senen Cal­ciumwerten im Serum des einzelnen Patienten titriert werden kann.

Abbildung 4: Mittlere Kon­zen­tra­tio­nen Al­bu­min-bereinigten Cal­ciums im Serum nach subkutaner Anwendung von Palopegteriparatid im Steady-State bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus

Der Normalbereich für Al­bu­min-bereinigtes Cal­cium im Serum liegt bei 2,07 bis 2,64 mmol/l (8,3 bis 10,6 mg/dl), wie durch die graue Schattierung dargestellt. Mittlere Palopegteriparatid-Do­sis (Bereich): 22,3 (12–33) µg PTH(1–34)/Tag, n = 7.P

Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch Geschlecht oder Körpergewicht nicht beeinflusst. Die Daten zur ethnischen Zugehörigkeit zeigten keine Trends, die auf Unterschiede hindeuteten, aber die verfügbaren Daten sind zu begrenzt, um einen endgültigen Schluss zuzulassen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch das Alter (19 bis 76 Jahre alt) nicht beeinflusst.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Yorvipath wurde in klinischen Langzeitstudien bei Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus mit ei­ner eGFR von ≥ 30 ml/min an­ge­wendet, ohne dass eine Dosis­an­pas­sung über den Ti­trationsalgorithmus der Studie hinaus erforderlich war. Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit Hypopa­ra­thy­reoidismus und schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (< 30 ml/min) oder Dialysepatienten durchgeführt. In ei­ner Studie, in der Yorvipath bei Teilnehmenden ohne Hypopa­ra­thy­reoidismus mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung als Einzeldosis an­ge­wendet wurde, waren die Palopegteriparatid-Exposition und die resultierenden Cal­ciumspiegel im Serum bei Teilnehmenden mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vergleichbar mit denen von Teilnehmenden ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Die mit Palopegteriparatid durchgeführten kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei allen untersuchten Tierarten führte die wiederholte Gabe von Palopegteriparatid zu ei­ner unerwünschten persistierenden Hyper­kalz­ämie, die in einigen Studien einen vorzeitigen Tod/Euthanasie, klinische Symptome, einen Körpergewichtsverlust und/oder eine Mineralisierung des Weichgewebes, haupt­säch­lich in den Nieren, zur Folge hatte. Diese Feststellungen sind als Ergebnisse ei­ner persistierenden übersteigerten PTH-Pharmakologie einzustufen und daher im klinischen Alltag, wo Dosis­an­pas­sun­gen zur Normalisierung des Serum-Cal­cium-Spiegels vorgenommen werden, nicht relevant.

In Über­ein­stimmung mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen erhöhte die täglich wiederholte Anwendung von Palopegteriparatid bei Ratten den Knochenumsatz. Bei nied­rigen Dosierungen (das 2-Fache der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD), basierend auf der Exposition, AUC von freigesetztem PTH) bei Ratten ergaben sich durch den erhöhten Knochenumsatz insgesamt katabole Auswirkungen auf die Knochen. Bei hohen Dosierungen (das 5-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, AUC von freigesetztem PTH) führte der erhöhte Knochenumsatz bei Ratten insgesamt zu ei­nem anabolen Knocheneffekt. Bei Ratten wurde bei der höchsten Do­sisstufe (9-Faches der MRHD, basierend auf der Exposition. AUC von freigesetztem PTH) eine physäre Dys­pla­sie be­ob­ach­tet. Diese Feststellungen sind im klinischen Alltag, wo die Yorvipath Do­sis individuell angepasst wird, nicht relevant.

In Studien bei Affen mit einmaliger Do­sisgabe (dreifache MRHD, basierend auf der Exposition, C_max vom freigesetzten PTH) oder wiederholter Do­sisgabe (0,98‑fache MRHD, basierend auf der Exposition, C_max vom freigesetztem PTH) gab es bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Do­sis keine kardiovaskulären Auffälligkeiten.

In Karzinogenitätsstudien mit kurzlebigen PTH-Ana­lo­ga bei Ratten wurde ein erhöhtes Auftreten von Osteosarkomen be­ob­ach­tet, es gibt aber keinen Hinweis auf ein erhöhtes Osteosarkomrisiko bei Patienten, die mit kurzlebigen PTH-Ana­lo­ga behandelt werden. Es wurde keine Karzinogenitätsstudie mit Palopegteriparatid durchgeführt.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ergaben sich bei Ver­ab­rei­chung von Palopegteriparatid an trächtige Ratten und Ka­nin­chen während der Organogenese bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Dosen (das 8- bzw. 7-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, AUC von freigesetztem PTH) keine Hinweise auf em­bryonale Letalität, Fetotoxizität oder Dysmorphogenese. Bei den höchsten getesteten Dosen bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen wurden übersteigerte pharmakologische Wirkungen von PTH (erhöhtes Cal­cium im Serum, verringertes Körpergewicht, verringerte Futteraufnahme und/oder Auftreten klinischer Symptome) festgestellt. Die Expositionen beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für maternale Toxizität betrugen das 2- und 3-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, AUC vom freigesetztem PTH) bei trächtigen Ratten bzw. Ka­nin­chen.

Palopegteriparatid hatte keine nachteilige Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung von Nachkommen träch­ti­ger und säugender Ratten bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Do­sis (das 4-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, C_max vom freigesetzten PTH).

Bern­stein­säu­re
Man­ni­tol
Me­ta­cre­sol
Na­tri­um­hy­dro­xid
Salz­säu­re (zum Einstellen des pH-Werts)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach dem Anbrechen

Nicht über 30 °C lagern.
Die Penkappe auf dem Fertigpen lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Yorvipath muss nach 14 Tagen entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung mit aufgesetzter Penkappe aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Patrone (Typ-1-Glas) mit ei­nem Kolben (Halobu­tyl) und ei­ner laminierten Gum­mischicht (Halobu­tyl/Iso­pren) in ei­nem Multidosis-Fertigpen aus Polypropylen.

Yorvipath ist in Pa­ckungs­grö­ßen mit 2 Fertigpens (mit 30 Einwegkanülen oder ohne Kanülen) für eine 28-tägige Be­handlung erhältlich. Jeder Fertigpen ist für eine 14-tägige Be­handlung vorgesehen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Yorvipath 168 Mi­kro­gramm/0,56 ml In­jektionslösung im Fertigpen

• Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid ent­sprechend 168 µg PTH(1‑34) in 0,56 ml Lö­sungs­mit­tel.

• Der Fertigpen kann Dosen von 6, 9 oder 12 µg abgeben.

• Die Erkennungsfarbe für die Stär­ke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf ist blau.

Yorvipath 294 Mi­kro­gramm/0,98 ml In­jektionslösung im Fertigpen

• Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid ent­sprechend 294 µg PTH(1‑34) in 0,98 ml Lö­sungs­mit­tel.

• Der Fertigpen kann Dosen von 15, 18 oder 21 µg abgeben.

• Die Erkennungsfarbe für die Stär­ke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf ist orange.

Yorvipath 420 Mi­kro­gramm/1,4 ml In­jektionslösung im Fertigpen

• Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid ent­sprechend 420 µg PTH(1‑34) in 1,4 ml Lö­sungs­mit­tel.

• Der Fertigpen kann Dosen von 24, 27 oder 30 µg abgeben.

• Die Erkennungsfarbe für die Stär­ke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf ist dunkelrot.

Do­siszubereitung

Ein neuer Yorvipath-Pen sollte 20 Minuten vor dem Anbrechen aus dem Kühlschrank genommen werden.

Die Lö­sung sollte klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein. Das Arzneimittel nicht injizieren, wenn es trüb ist oder Schwebstoffe enthält.

Jeder Fertigpen ist für die Verwendung durch einen einzelnen Patienten bestimmt. Ein Fertigpen darf auf keinen Fall von mehreren Patienten verwendet werden, auch nicht, wenn die Kanüle gewechselt wird.

Wenn ein Fertigpen eingefroren oder Hitze ausgesetzt wurde, muss er entsorgt werden.

Jedes Mal, wenn ein Fertigpen für die Ver­ab­rei­chung vorbereitet wird, muss eine neue Kanüle aufgesetzt werden.

Kanülen dürfen nicht wie­der­ver­wen­det werden, um eine Verstopfung der Kanüle, eine Kontamination, eine Infektion, ein Auslaufen der Lö­sung und Dosierungsungenauigkeiten zu verhindern. Die In­jektionsnadel sollte nach jeder In­jektion entfernt werden und der Pen sollte ohne aufgesetzte Kanüle aufbewahrt werden. Die Kanülen nach jeder In­jektion entsorgen.

Bezüglich ei­ner Anleitung zur Zu­be­reitung und Anwendung von Yorvipath sind die Pa­ckungs­bei­lage und die Anwendungshinweise zu beachten.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.