Tecentriq® SC 1 875 mg

Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC)

Tecentriq als Mo­notherapie wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten UC

• •

  nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie oder

• •

  die für eine Be­handlung mit Cis­pla­tin als ungeeignet angesehen werden, und deren Tumoren eine PD‑L1‑Expression ≥ 5 % aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) im Frühstadium

Tecentriq als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur adjuvanten Be­handlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv und deren Tumoren eine PD‑L1‑Expression auf ≥ 50 % der Tumorzellen (tumour cells, TC) aufweisen und kein EGFR(epidermal growth factor receptor, epidermaler Wachstumsfak­torrezeptor)‑mutiertes oder ALK(anaplas­ti­sche-Lymphomkinase)‑positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).

Fortgeschrittenes NSCLC

Tecentriq wird an­ge­wendet in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie. Bei Patienten mit EGFR‑mutiertem oder ALK‑positivem NSCLC ist Tecentriq in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin nur nach Versagen der ent­sprechenden zielgerichteten Therapien anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq wird an­ge­wendet in Kombination mit nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie bei erwachsenen Patienten, die kein EGFR‑mutiertes oder ALK-positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq als Mo­notherapie wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC, deren Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC oder ≥ 10 % bei tumorinfiltrierenden Immunzellen (immune cells, IC) aufweisen und die kein EGFR-mutiertes oder ALK‑positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq als Mo­notherapie wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).

Tecentriq als Mo­notherapie wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit EGFR‑mutiertem oder ALK‑positivem NSCLC sollen vor der Therapie mit Tecentriq zudem auch bereits ent­sprechende zielgerichtete Therapien erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Kleinzelliges Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC)

Tecentriq wird an­ge­wendet in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Eto­po­sid bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) (siehe Abschnitt 5.1).

Triple-negatives Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC)

Tecentriq wird an­ge­wendet in Kombination mit nab-Paclitaxel bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung des nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC, deren Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 1 % aufweisen und die keine vorherige Chemotherapie zur Be­handlung der metastasierten Er­krankung erhalten haben.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

Tecentriq wird an­ge­wendet in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC, die keine vorherige systemische Be­handlung erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq darf nur unter Aufsicht von Ärzten mit Er­fahrung in der Krebstherapie eingeleitet und an­ge­wendet werden.

Patienten, die aktuell Atezolizumab intravenös erhalten, kön­nen auf die In­jektionslösung von Tecentriq umgestellt werden und umgekehrt.

PD-L1-Testung bei Patienten mit UC oder TNBC oder NSCLC

Tecentriq als Mo­notherapie

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sind die Patienten für eine Be­handlung mit Tecentriq basierend auf der PD-L1-Expression auf dem Tumor auszuwählen, die mit­tels ei­nes validierten Tests bestätigt wurde (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Tecentriq als Kombinationstherapie

Patienten mit nicht vorbehandeltem TNBC sind für eine Be­handlung anhand der Tumor-PD-L1-Expression auszuwählen, die mit­tels ei­nes validierten Tests bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Tecentriq In­jektionslösung beträgt 1 875 mg alle drei Wochen, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Wird Tecentriq als Kombinationstherapie verabreicht, beachten Sie für die Arzneimit­tel der Kombinationstherapie bitte die jeweiligen Fachinformationen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Tecentriq, subkutan verabreicht

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Tecentriq versäumt wurde, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Das Anwendungsschema muss so angepasst werden, dass das ent­sprechende Intervall zwischen den Dosen eingehalten wird.

Dosis­an­pas­sung während der Be­handlung

Eine Dosisreduktion von Tecentriq wird nicht empfohlen.

Dosisverzögerung oder Absetzen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8)

Tabelle 2: Hinweise zur Dosis­an­pas­sung von Tecentriq

ALT = Ala­nin­amino­trans­fer­ase, AST = As­par­tat­amino­trans­ferase, ULN = upper limit of normal (obere Normalgrenze)
Anmerkung: Die Toxizität ist gemäß der aktuellen Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI‑CTCAE) des National Cancer Instituts einzustufen.
¹ Unabhängig vom Schweregrad
² Eine gründliche kardiologische Untersuchung ist durchzuführen, um die Ätiologie zu bestimmen und um ent­sprechend zu behandeln.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tecentriq bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur intravenösen Anwendung von Tecentriq sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Gemäß den Ergebnissen ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren keine Dosis­an­pas­sung von Tecentriq erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Patienten asi­atischer Herkunft

Aufgrund von erhöhten hämatologischen Toxizitäten, die in der Studie IMpower150 bei asi­atischen Patienten be­ob­ach­tet wurden, wird empfohlen, mit ei­ner Anfangsdosis von 175 mg/m² Paclitaxel alle drei Wochen zu beginnen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Gemäß den Ergebnissen ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten zu Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Le­berfunktionsstörung

Gemäß den Ergebnissen ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Tecentriq wurde bisher nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)‑Performance‑Status ≥ 2

Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status ≥ 2 waren aus den klinischen Prüfungen zu TNBC, ES-SCLC, Zweitlinien‑UC und HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Es ist wichtig, die Angaben auf dem Arzneimit­tel zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan) erhält.

Tecentriq In­jektionslösung ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und darf nur als subkutane In­jektion verabreicht werden.

Vor der Anwendung ist Tecentriq In­jektionslösung aus der gekühlten Lagerung zu entnehmen, damit die Lö­sung Raumtemperatur annehmen kann. Hinweise zur Anwendung und Handhabung der Tecentriq In­jektionslösung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Ve­rabreichen Sie 15 ml Tecentriq In­jektionslösung innerhalb von et­wa 7 Minuten in den Oberschenkel. Die Verwendung ei­nes subkutanen Infusionssets (z. B. Flügelkanüle/But­terfly) wird empfohlen. Ve­rabreichen Sie dem Patienten NICHT das im Schlauch verbliebene Restvolumen.

Die In­jektionsstellen sind abwechselnd nur zwischen dem linken und rechten Oberschenkel auszuwählen. Neue In­jektionen sind mindestens 2,5 cm von ei­ner vorherigen In­jektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche zu injizieren, an denen die Haut gerötet, geprellt, empfindlich oder verhärtet ist. Während der Be­handlung mit Tecentriq In­jektionslösung sind andere Arzneimit­tel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen zu injizieren.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Atezolizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen

Die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen während der Be­handlung mit Atezolizumab waren mit Unterbrechung der Be­handlung mit Atezolizumab und Einleitung ei­ner Cor­ti­co­ste­roid-Be­handlung und/oder un­ter­stüt­zen­der Therapie reversibel. Es wurden immunvermit­telte Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, die mehr als ein Körpersystem betrafen. Immunvermit­telte Nebenwirkungen durch Atezolizumab kön­nen auch nach der letzten Dosis Atezolizumab auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermit­telte Nebenwirkungen müssen gründliche Untersuchungen zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen vorgenommen werden. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und Cor­ti­co­ste­roide sind zu verabreichen. Nach Besserung auf ≤ Grad 1 sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Prüfungen von Patienten, deren immunvermit­telte Nebenwirkungen nicht mit ei­ner systemischen Cor­ti­co­ste­roid-Anwendung unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Atezolizumab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermit­telte Nebenwirkung Grad 3 erneut auftritt sowie bei jeder immunvermit­telten Nebenwirkung Grad 4, außer bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden kön­nen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko immunvermit­telter Nebenwirkungen nach ei­ner Therapie mit Immun-Checkpoint-In­hi­bi­toren im Vergleich zu dem Risiko bei Patienten ohne vorbe­ste­hende AIE erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AIE auf, die jedoch in der Mehrzahl leicht und beherrschbar waren.

Immunvermit­telte Pneumonitis

Fälle von Pneumonitis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermit­telte Pneumonitis sind auszuschließen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Pneumonitis von Grad 2 zu unterbrechen und eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Bei Auftreten ei­ner Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss die Be­handlung mit Atezolizumab dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis

Fälle von He­pa­ti­tis, einige mit töd­li­chem Ausgang, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis zu überwachen.

As­par­tat­amino­trans­ferase (AST), Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und Bilirubin sind vor Be­handlungsbeginn, während der Be­handlung mit Atezolizumab in regelmäßigen Abständen und wenn klinisch indiziert zu überwachen.

Bei Patienten ohne HCC ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn Er­eignisse von Grad 2 (ALT oder AST > 3 bis 5 x ULN oder Bilirubin im Blut > 1,5 bis 3 x ULN) länger als 5 bis 7 Tage anhalten, und eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das unerwünschte Er­eignis auf ≤ Grad 1 verbessert, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Er­eignissen von Grad 3 oder Grad 4 dauerhaft abzusetzen (ALT oder AST > 5,0 x ULN oder Bilirubin im Blut > 3 x ULN).

Bei Patienten mit HCC ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn ALT oder AST von Normalwerten bei Be­handlungsbeginn auf > 3 x bis ≤ 10 x ULN oder von > 1 x bis ≤ 3 x ULN bei Be­handlungsbeginn auf > 5 x bis ≤ 10 x ULN oder von > 3 x bis ≤ 5 x ULN bei Be­handlungsbeginn auf > 8 x bis ≤ 10 x ULN ansteigen, und länger als 5 bis 7 Tage anhalten. Eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das Er­eignis auf ≤ Grad 1 verbessert, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist dauerhaft abzusetzen, wenn ALT oder AST auf > 10 x ULN oder das Gesamtbilirubin auf > 3 x ULN ansteigt.

Immunvermit­telte Kolitis

Fälle von Diarrhö oder Kolitis wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Kolitis zu überwachen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Grad 2 oder 3 Diarrhö (Anstieg um ≥ 4 Stuhlgänge/Tag ge­genüber Be­handlungsbeginn) oder Kolitis (symptomatisch) zu unterbrechen. Bei Grad 2 Diarrhö oder Kolitis ist bei anhaltenden Symptomen über 5 Tage oder bei Wiederauftreten der Symptome eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents einzuleiten. Bei Grad 3 Diarrhö oder Kolitis ist eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon oder ei­nes Äquivalents) einzuleiten. Nach ei­ner Besserung der Symptome soll eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents eingeleitet werden. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 4 (lebensbedrohlich; unverzügliche Intervention indiziert) dauerhaft abzusetzen. Die po­ten­zielle Kom­plikation ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation in Verbindung mit Kolitis soll in Betracht gezogen werden.

Immunvermit­telte Endokrinopathien

Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ke­to­azi­do­se, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien zu überwachen. Die Schilddrüsenfunktion ist vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Atezolizumab zu überwachen. Für Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktionstests zu Be­handlungsbeginn ist eine geeignete Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Asymptomatische Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktionstests kön­nen mit Atezolizumab behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Schilddrüsenhormon‑Ersatztherapie nach Bedarf einzuleiten. Eine isolierte Hypothyreose kann durch eine Ersatztherapie und ohne Cor­ti­co­ste­roide behandelt werden. Bei symptomatischem Hyperthyreose ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und ein Thyreostatikum nach Bedarf anzuwenden. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon oder ei­nes Äquivalents) einzuleiten. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Be­handlung mit 1 ‑ 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents fortzuführen. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be­handlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde und wenn der Patient unter der Ersatztherapie (falls notwendig) stabil ist.

Bei Hypophysitis Grad 2 oder 3 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon oder ei­nes Äquivalents) einzuleiten. Bei Bedarf soll eine Hormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents fortzuführen. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Cor­ti­co­ste­roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be­handlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde und wenn der Patient unter der Ersatztherapie (falls notwendig) stabil ist. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Hypophysitis Grad 4 dauerhaft abzusetzen.

Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Be­handlung mit In­su­lin einzuleiten. Bei Hyper­gly­kä­mie ≥ Grad 3 (Nüchternglucose > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn durch eine In­su­lin‑Ersatztherapie der Stoffwechsel wieder unter Kontrolle ist.

Immunvermit­telte Meningoenzephalitis

Das Auftreten von Meningoenzephalitis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Meningitis oder En­ze­pha­li­tis zu überwachen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Meningitis oder En­ze­pha­li­tis jeglichen Gra­des dauerhaft abzusetzen. Eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon oder ei­nes Äquivalents) ist einzuleiten. Nach ei­ner Verbesserung der Symptome soll eine Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents eingeleitet werden.

Immunvermit­telte Neu­ropathien

Das Auftreten des Myastheniesyndroms/der Myasthenia gravis oder des Guillain‑Barré‑Syn­droms, die lebensbedrohlich sein kön­nen, sowie von Gesichtsparese wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Atezolizumab behandelt wurden. Die Patienten sind auf Symptome ei­ner mo­to­ri­schen oder sensorischen Neu­ropathie zu überwachen.

Myelitis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Myelitis hindeuten, zu überwachen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist beim Myastheniesyndrom/Myasthenia gravis oder Guillain‑Barré‑Syn­drom jeglichen Gra­des dauerhaft abzusetzen. Die Einleitung systemischer Cor­ti­co­ste­roide mit ei­ner Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents ist in Betracht zu ziehen.

Bei ei­ner Gesichtsparese von Grad 1 oder 2 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent) in Betracht zu ziehen. Die Be­handlung kann erst dann wieder aufgenommen werden, wenn das Er­eignis vollständig abgeklungen ist. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei ei­ner Gesichtsparese von Grad 3 oder 4 oder bei jeder anderen Neu­ropathie, die während der Unterbrechung der Be­handlung mit Atezolizumab nicht vollständig abklingt, dauerhaft abzusetzen.

Bei Myelitis von Grad 2, 3 oder 4 muss die Be­handlung mit Atezolizumab dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis

Das Auftreten von Pan­krea­ti­tis, einschließlich ei­nes Anstiegs der Amy­la­se‑ und Li­pa­se‑Spiegel im Serum, wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis zu überwachen.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei ≥ Grad 3 erhöhten Amy­la­se‑ oder Li­pa­se‑Spiegeln im Serum (> 2 x ULN) oder Grad 2 oder 3 Pan­krea­ti­tis zu unterbrechen und eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon oder ei­nes Äquivalents) ist einzuleiten. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Be­handlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents fortzuführen. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Amy­la­se‑ und Li­pa­se‑Spiegel im Serum innerhalb von 12 Wochen wieder auf ≤ Grad 1 verbessern oder die Symptome der Pan­krea­ti­tis abgeklungen sind und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Grad-4-Pan­krea­ti­tis oder bei rezidivierender Pan­krea­ti­tis jeglicher Grade dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Myokarditis

Fälle von Myokarditis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Myokarditis zu überwachen. Myokarditis kann ebenfalls eine klinische Manifestation ei­ner Myositis sein und ist ent­sprechend zu behandeln.

Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sind auf eine mögliche Myokarditis zu untersuchen, damit bereits im frühen Stadium geeignete Maßnahmen eingeleitet werden kön­nen. Bei Verdacht auf Myokarditis ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, eine sofortige Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents ist einzuleiten sowie eine umgehende kardiologische Untersuchung mit dia­gnos­tischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis gestellt wurde, ist die Be­handlung mit Atezolizumab bei Myokarditis von Grad ≥ 2 dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Nephritis

Das Auftreten von Nephritis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Änderungen der Nierenfunktion zu überwachen.

Bei Nephritis Grad 2 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents einzuleiten. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Bei Nephritis Grad 3 oder 4 ist die Be­handlung mit Atezolizumab dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Myositis

Fälle von Myositis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Myositis zu überwachen. Patienten mit Verdacht auf Myositis sind auf Anzeichen ei­ner Myokarditis zu überwachen.

Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner Myositis entwickelt, ist eine engmaschige Überwachung durchzuführen und der Patient unverzüglich zur Beurteilung und Be­handlung an einen Spe­zialisten zu überweisen. Bei Myositis Grad 2 oder 3 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents) einzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Cor­ti­co­ste­roide, wie klinisch indiziert, auszuschleichen. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag orales Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Myositis Grad 4 oder rezidivierender Myositis Grad 3 dauerhaft abzusetzen oder, wenn die Cor­ti­co­ste­roid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Auftreten auf ein Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son verringert werden konnte.

Immunvermit­telte schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Bei mit Atezolizumab behandelten Patienten wurden immunvermit­telte schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) einschließlich Fälle von Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Die Patienten sind auf schwere Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Bei Verdacht auf eine SCAR sind die Patienten zur wei­te­ren Di­a­gno­se und Be­handlung an einen Spe­zialisten zu überweisen.

Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Be­handlung mit Atezolizumab bei Reaktionen der Haut von Grad 3 zu unterbrechen und eine Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents einzuleiten. Die Be­handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, sobald sich das Er­eignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents verringert wurde. Bei Reaktionen der Haut von Grad 4 ist die Be­handlung mit Atezolizumab dauerhaft abzusetzen und Cor­ti­co­ste­roide sind anzuwenden.

Die Be­handlung mit Atezolizumab ist bei Patienten mit Verdacht auf SJS oder TEN zu unterbrechen. Bei bestätigtem SJS oder TEN ist Atezolizumab dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Atezolizumab bei ei­nem Patienten in Erwägung gezogen wird, bei dem bereits während ei­ner vorherigen Be­handlung mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche kutane Nebenwirkung aufgetreten ist.

Immunvermit­telte Er­krankungen des Perikards

Er­krankungen des Perikards, einschließlich Perikarditis, Pe­ri­kard­er­guss und Herzbeuteltamponade, von denen einige zum Tod führten, wurden unter Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome von Er­krankungen des Perikards zu überwachen.

Bei Verdacht auf Perikarditis Grad 1 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und umgehend eine kardiologische Untersuchung mit dia­gnos­tischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien einzuleiten. Bei Verdacht auf eine Er­krankung des Perikards ≥ Grad 2 ist die Be­handlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, eine sofortige Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 ‑ 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder ei­nes Äquivalents einzuleiten sowie eine umgehende kardiologische Untersuchung mit dia­gnos­tischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien zu veranlassen. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Er­krankung des Perikards gestellt ist, muss die Be­handlung mit Atezolizumab bei ei­ner Er­krankung des Perikards ≥ Grad 2 dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Bei Patienten, die Atezolizumab erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine HLH ist in Betracht zu ziehen, wenn das Erscheinungsbild des Zytokin-Freisetzungssyndroms atypisch ist oder länger andauert. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss Atezolizumab dauerhaft abgesetzt werden und die Patienten sind zur wei­te­ren Di­a­gno­se und Be­handlung an einen Spe­zialisten zu überweisen.

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen

Angesichts des Wirkmechanismus von Atezolizumab kön­nen andere immunvermit­telte Nebenwirkungen auftreten, einschließlich nicht-infektiöser Zystitis.

Alle vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen sollen bewertet werden, um andere Ursachen auszuschließen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome immunvermit­telter Nebenwirkungen überwacht und je nach Schweregrad der Nebenwirkung mit Be­handlungsmodifikationen und Cor­ti­co­ste­roi­den, wie klinisch indiziert, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich Anaphylaxie, wurden mit Atezolizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion von Grad 1 oder 2 ist die In­jektionsgeschwindigkeit zu reduzieren oder die Be­handlung zu unterbrechen. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion von Grad 3 oder 4 ist Atezolizumab dauerhaft abzusetzen. Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion von Grad 1 oder 2 kön­nen Atezolizumab unter engmaschiger Überwachung weiterhin erhalten; eine Prämedikation mit ei­nem Antipyretikum und Antihistaminikum kann in Erwägung gezogen werden.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin bei metastasiertem NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie

Vor Einleitung der Be­handlung mit dem Vierfach-Regime, be­ste­hend aus Atezolizumab, Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin, müssen Ärzte die kombinierten Risiken sorgfältig abwägen (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel beim metastasierten TNBC

Treten während der Be­handlung mit Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel Neu­tro­pe­nien und periphere Neu­ropathien auf, so kön­nen diese durch Unterbrechung der Be­handlung mit nab-Paclitaxel reversibel sein. Ärzte müssen die Fachinformation von nab-Paclitaxel bezüglich spezifischer Vorsichtsmaßnahmen und Kon­tra­in­di­ka­tio­nen beachten.

Anwendung von Atezolizumab bei bisher unbehandelten Patienten mit UC, die als ungeeignet für eine Cis­pla­tin‑Therapie eingestuft wurden

Die Krankheitsmerkmale zu Be­handlungsbeginn und die Prognosen in der Studienpopulation der IMvigor210-Kohorte-1 waren generell vergleichbar mit denen von Patienten in der Klinik, die als ungeeignet für eine Cis­pla­tin‑Therapie eingestuft werden, für die aber eine Car­bo­pla­tin‑basierte Kombinations‑Chemotherapie infrage kommt. Für die Subgruppe von Patienten, die für kei­nerlei Chemotherapie geeignet sind, ist die Datenlage ungenügend. Daher soll Atezolizumab bei diesen Patienten nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin

Patienten mit NSCLC und eindeutiger Tumorinfiltration in die großen Blutgefäße des Brustkorbs oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen, wie mit­tels bildgebender Verfahren festgestellt, wurden aus der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung IMpower150 ausgeschlossen, nachdem einige Fälle tödlicher pulmonaler Hämorrhagie be­ob­ach­tet wurden. Pulmonale Hämorrhagie ist ein bekannter Risikofak­tor ei­ner Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab.

Aufgrund fehlender Daten soll Atezolizumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses für den Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin bei EGFR-mutierten Patienten mit NSCLC, die unter Er­lo­ti­nib + Be­va­ci­zu­mab progredient wurden

In der Studie IMpower150 wurden keine Daten zur Wirk­samkeit von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin bei EGFR-mutierten Patienten, die zuvor unter Er­lo­ti­nib + Be­va­ci­zu­mab progredient wurden, erhoben.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab bei HCC

Die Daten von HCC-Patienten mit Child-Pugh-Score-B-Le­bererkrankung, die mit Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, sind sehr begrenzt und es liegen derzeit keine Daten für HCC-Patienten mit Child-Pugh-Score-C-Le­bererkrankung vor.

Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt werden, haben ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko und bei Patienten mit HCC, die mit Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, wurden Fälle von schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen, einschließlich tödlicher Er­eignisse, berichtet. Bei Patienten mit HCC soll vor Beginn der Be­handlung mit Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab ein Screening auf Ösophagusvarizen und deren anschließende Be­handlung ent­sprechend der klinischen Praxis durchgeführt werden. Be­va­ci­zu­mab soll bei Patienten, bei denen unter der Kombinationsbehandlung Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, dauerhaft abgesetzt werden. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Be­va­ci­zu­mab.

Diabetes mellitus kann während der Be­handlung mit Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab auftreten. Ärzte sollen den Blutzuckerspiegel je nach klinischer Indikation vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab überwachen.

Anwendung von Atezolizumab als Mo­notherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC

Ärzte sollen den verzögerten Beginn der Atezolizumab-Wirkung vor Einleitung der Erstlinienbehandlung als Mo­notherapie bei Patienten mit NSCLC berücksichtigen. Bei Atezolizumab wurde im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen innerhalb von 2,5 Monaten nach der Ran­do­mi­sie­rung, gefolgt von ei­nem Langzeitüberlebensvorteil, be­ob­ach­tet. Es konnten keine spezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen, identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Von klinischen Prüfungen ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Er­krankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Prüfungen ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, Pneumonitis in der Vorgeschichte, aktive Gehirnmetastasen, Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status ≥ 2 (außer Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind), HIV, Infektion mit He­pa­ti­tis B oder He­pa­ti­tis C (bei Patienten ohne HCC), Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Er­krankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichender Funktion von Endor­ganen. Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie ein atte­nu­ier­ter Lebendimpfstoff verabreicht wurde, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie systemische immunstimulierende Arzneimit­tel oder innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva oder innerhalb von 2 Wochen vor Einleitung der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten hatten, waren von der Teilnahme an den klinischen Prüfungen ausgeschlossen.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 20. Jede 1 875-mg-Durchstechflasche Tecentriq In­jektionslösung enthält 9 mg Poly­sor­bat 20, ent­sprechend 0,6 mg/ml. Poly­sor­bat 20 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Patientenpass

Der verordnende Arzt muss die Risiken ei­ner Therapie mit Tecentriq mit dem Patienten besprechen. Dem Patienten wird ein Patientenpass ausgehändigt, und er wird aufgefordert, diesen immer bei sich zu tragen.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. Da Atezolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimit­telwechselwirkungen zu erwarten.

Eine Verwendung systemischer Cor­ti­co­ste­roide oder Immunsuppressiva vor Be­handlungsbeginn mit Atezolizumab soll aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät und der Wirk­samkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Cor­ti­co­ste­roide oder andere Immunsuppressiva kön­nen jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Be­handlung von immunvermit­telten Nebenwirkungen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und für 5 Monate nach der Be­handlung mit Atezolizumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Atezolizumab bei Schwangeren vor. Bisher wurden keine Entwicklungs‑ und Repro­duktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. In tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass die Hemmung des PD‑L1/PD‑1‑Signalweges in Schwangerschaft‑Mausmodellen zu ei­ner immunvermit­telten Abstoßungsreaktion ge­gen den sich entwickelnden Fetus und zum fe­talen Tod führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein po­ten­zie­lles Risiko hin, dass die Ver­ab­rei­chung von Atezolizumab während der Schwangerschaft, basierend auf dem Wirkmechanismus, eine fruchtschädigende Wirkung, einschließlich erhöhter Abort‑ oder Totgeburtsraten, haben kann.

Von hu­manen Im­mun­glo­bu­li­nen G1 (IgG1) ist bekannt, dass sie die Plazentaschranke passieren; daher be­steht die Möglichkeit, dass Atezolizumab, ein IgG1, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übergehen kann.

Atezolizumab darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, eine Be­handlung mit Atezolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atezolizumab in die Muttermilch übergeht. Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der erwartungsgemäß in der menschlichen Vormilch und in geringen Kon­zen­tra­tio­nen auch in der Muttermilch enthalten ist. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Tecentriq zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Atezolizumab auf die Fertilität verfügbar. Es wurden keine Toxizitätsstudien zur Untersuchung des Einflusses von Atezolizumab auf die Repro­duktion und auf die Entwicklung durchgeführt. Jedoch zeigten Daten ei­ner 26‑wöchigen Toxizitätsstudie mit Mehrfachdosen von Atezolizumab eine Auswirkung auf den Mens­tru­a­tions­zy­klus, bei ei­ner geschätzten mittleren Exposition (AUC), die dem 6‑Fachen der AUC von Patienten in der empfohlenen Dosierung ent­sprach. Dieser Effekt war reversibel (siehe Abschnitt 5.3). Eine Auswirkung auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane wurde nicht be­ob­ach­tet.

Tecentriq hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen eine Ermüdung (Fatigue) auftritt, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Atezolizumab als Mo­notherapie basiert auf gepoolten Daten von 5 039 Patienten mit un­ter­schied­lichen Tumorarten, denen Atezolizumab intravenös verabreicht wurde, und 247 Patienten mit NSCLC, denen Atezolizumab subkutan verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren Ermüdung (Fatigue) (29,3 %), verminderter Appetit (20,1 %), Ausschlag (19,7 %), Übelkeit (18,8 %), Husten (18,2 %), Diarrhö (18,1 %), Fieber (17,9 %), Dyspnoe (16,6 %), Ar­thral­gie (16,2 %), Pruritus (13,3 %), Asthenie (13 %), Rü­cken­schmerzen (12,2 %), Erbrechen (11,7 %), Harn­wegs­in­fektion (11 %) und Kopf­schmerzen (10,2 %).

Die Sicherheit von intravenös verabreichtem Atezolizumab als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimit­teln wurde bei 4 535 Patienten mit un­ter­schied­lichen Tumorarten untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren An­ämie (36,8 %), Neu­tro­pe­nie (36,6 %), Übelkeit (35,5 %), Ermüdung (Fatigue) (33,1 %), Alopezie (28,1 %), Ausschlag (27,8 %), Diarrhö (27,6 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (27,1 %), Obstipation (25,8 %), verminderter Appetit (24,7 %) und periphere Neu­ropathie (24,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Tecentriq In­jektionslösung war im Allgemeinen vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform, mit ei­ner zusätzlichen Nebenwirkung: Reaktionen an der In­jektionsstelle (4,5 % im Be­handlungsarm mit Tecentriq subkutan ge­genüber 0 % im Be­handlungsarm mit Atezolizumab intravenös).

Anwendung von Atezolizumab im adjuvanten NSCLC-Setting

Das Sicherheitsprofil von Atezolizumab im adjuvanten Setting in der Patientenpopulation mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (IMpower010) stimmte im Allgemeinen mit dem Sicherheitsprofil der gepoolten Mo­notherapie bei fortgeschrittener Er­krankung überein. Allerdings lag die Häufigkeit immunvermit­telter Nebenwirkungen von Atezolizumab in der IMpower010 bei 51,7 % im Vergleich zu 38,4 % in der gepoolten Mo­notherapiepopulation mit fortgeschrittener Er­krankung. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermit­telten Nebenwirkungen festgestellt.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin

In der Erstlinienstudie beim NSCLC (IMpower150) wurde eine insgesamt hö­he­re Frequenz von unerwünschten Er­eignissen beim Vierfach-Regime be­ste­hend aus Atezolizumab, Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin im Vergleich zu Atezolizumab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin be­ob­ach­tet, einschließlich Er­eignissen von Grad 3 und 4 (63,6 % im Vergleich zu 57,5 %), Er­eignissen von Grad 5 (6,1 % im Vergleich zu 2,5 %), unerwünschten Er­eignissen von besonderem Interesse bezogen auf Atezolizumab (52,4 % im Vergleich zu 48,0 %) sowie unerwünschten Er­eignissen, die zum Abbruch von ei­ner in der Studie erhaltenen Therapie führten (33,8 % im Vergleich zu 13,3 %). Übelkeit, Diarrhö, Stomatitis, Ermüdung (Fatigue), Fieber, mukosale Entzündung, verminderter Appetit, vermindertes Gewicht, Hypertonie und Pro­te­in­urie wurden bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin erhielten, häufiger berichtet (≥ 5 % Unterschied). Andere klinisch signifikante unerwünschte Er­eignisse, die öfter unter Atezolizumab, Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin be­ob­ach­tet wurden, waren Epistaxis, Hämoptyse und ze­re­bro­vaskulärer Insult, einschließlich tödlicher Er­eignisse.

Weitere Angaben zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 aufgeführt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen (adverse reactions = ARs) sind gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse (system or­gan class = SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 3 für Atezolizumab (intravenös und subkutan) als Mo­notherapie oder als Kombinationstherapie aufgelistet. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen unter der Therapie mit Atezolizumab als Mo­notherapie bzw. unter Chemotherapie allein auftreten kön­nen, kön­nen ebenso unter der Kombinationstherapie auftreten, auch wenn diese nicht in den klinischen Prüfungen zur Untersuchung der Kombinationstherapie be­ob­ach­tet wurden. Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden für jede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Atezolizumab behandelt wurden

^a Schließt Berichte von Harn­wegs­in­fektion, Zystitis, Pyelonephritis, Harn­wegs­in­fektion durch Esche­ri­chia, bakterieller Harn­wegs­in­fektion, Niereninfektion, aku­ter Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Pyelitis, Nierenabszess, Infektion des Harntrakts durch Streptokokken, Urethritis, Harn­wegs­in­fektion durch Pilze, Harn­wegs­in­fektion durch Pseu­do­mo­nas ein.
^b Schließt Berichte von Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege, infektiösem Pleuraerguss, Tracheobronchitis, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, infektiöser Exazerbation ei­ner chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, parakanzeröser Pneumonie, Pyopneumothorax, Pleurainfektion, Pneumonie nach ei­nem Eingriff ein.
^c Schließt Berichte von erhöhtem Krea­tinin im Blut, Hyperkreatininämie ein.
^d Schließt Berichte von Immunthrombozytopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, verminderter Thrombozytenzahl ein.
^e Schließt Berichte von Neu­tro­pe­nie, ernied­rigter Neutrophilenzahl, fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, neu­tro­penischer Sepsis, Granulozytopenie ein.
^f Schließt Berichte von ernied­rigter Leukozytenzahl, Leukopenie ein.
^g Schließt Berichte von Lymphopenie, ernied­rigter Lym­pho­zy­tenzahl ein.
^h Schließt Berichte von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Über­emp­find­lich­keit, Anaphylaxie ein.
ⁱ Schließt Berichte von Schilddrüsenantikörper-positiver autoimmuner Hypothyreose, Immunthy­reoiditis, ernied­rigtem Thyreotropin im Blut, erhöhtem Thyreotropin im Blut, Euthyroid-Sick-Syn­drom, Struma, Hypothyreose, immunvermit­telter Unterfunktion der Schilddrüse, immunvermit­telter Thyreoiditis, Myxödem, primärer Hypothyreose, Schilddrüsenerkrankung, ernied­rigtem Schilddrüsenhormon, anomalen Schilddrüsenfunktionstests, Thyreoiditis, aku­ter Thyreoiditis, ernied­rigtem Thyroxin, ernied­rigtem freien Thyroxin, erhöhtem freien Thyroxin, erhöhtem Thyroxin, ernied­rigtem Trijodthyronin, erhöhtem Trijodthyronin, anomalem freien Trijodthyronin, ernied­rigtem freien Trijodthyronin, erhöhtem freien Trijodthyronin, stummer Thyreoiditis ein.
^j Schließt Berichte von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Exophthalmus ein.
^k Schließt Berichte von Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ke­to­azi­do­se, Ke­to­azi­do­se ein.
^l Schließt Berichte von Nebenniereninsuffizienz, ernied­rigtem Corticotropin im Blut, Glucocorticoid-Mangel, primärer Nebenniereninsuffizienz, sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz ein.
^m Schließt Berichte von Hypophysitis, Hypopi­tuitarismus, sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Störung der Temperaturregulation ein.
ⁿ Schließt Berichte von Hypomagnesiämie, ernied­rigtem Ma­gne­si­um im Blut ein.
^o Schließt Berichte von peripherer Neu­ropathie, Autoimmun-Neu­ropathie, peripherer sensorischer Neu­ropathie, Polyneu­ropathie, Herpes zoster, peripherer mo­to­ri­scher Neu­ropathie, neuralgischer Schulteramyotrophie, peripherer sensomo­to­ri­scher Neu­ropathie, toxischer Neu­ropathie, axonaler Neu­ropathie, lumbosakraler Plexopathie, Arthropathia neu­ropathica, peripherer Nerveninfektion, Neuritis, immunvermit­telter Neu­ropathie ein.
^p Schließt Berichte von Guillain‑Barré‑Syn­drom, aufsteigender schlaffer Lähmung, demyelinisierender Polyneu­ropathie ein.
^q Schließt Berichte von En­ze­pha­li­tis, autoimmuner En­ze­pha­li­tis, Meningitis, aseptischer Meningitis, Photophobie ein.
^r Schließt Berichte von Myasthenia gravis ein.
^s Schließt Berichte von Myokarditis, Autoimmunmyokarditis, immunvermit­telter Myokarditis ein.
^t Schließt Berichte von Pneumonitis, Lun­gen­in­fil­tra­ti­on, Bronchiolitis, immunvermit­telter Lungenerkrankung, immunvermit­telter Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, Alveolitis, Opazität in der Lunge, Lun­gen­fi­bro­se, Lungentoxizität, strahlenbedingter Pneumonitis ein.
^u Schließt Berichte von Diarrhö, Stuhldrang, häufigen Darmentleerungen, gas­tro­in­tes­ti­naler Hypermotilität ein.
^v Schließt Berichte von Kolitis, autoimmuner Kolitis, Kolitis ischämisch, mikroskopischer Kolitis, Kolitis ulcerosa, Diversionskolitis, eosinophiler Kolitis, immunvermit­telter Enterokolitis ein.
^w Schließt Berichte von Schmerzen im Oropharynx, Beschwerden im Oropharynx, Rachenreizung ein.
^x Schließt Berichte von Autoimmunpankreatitis, Pan­krea­ti­tis, aku­ter Pan­krea­ti­tis, erhöhter Li­pa­se, erhöhter Amy­la­se ein.
^y Schließt Berichte von Aszites, autoimmuner He­pa­ti­tis, hepatischer Zytolyse, He­pa­ti­tis, aku­ter He­pa­ti­tis, toxischer He­pa­ti­tis, Le­bertoxizität, immunvermit­telter He­pa­ti­tis, Le­bererkrankung, arzneimit­telbedingtem Le­berschaden, Le­berversagen, Steatosis hepatis, Le­berläsion, Le­berschädigung, Ösophagusvarizen mit Blutung, ösophageale Varizen, spontaner bakterieller Peritonitis ein.
^z Schließt Berichte von Akne, Blasen, Dermatitis, akneiformer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Me­di­ka­men­ten­aus­schlag, Ek­zem, infiziertem Ek­zem, Ery­them, Ery­them des Augenlids, Ausschlag am Augenlid, fixem Exanthem, Follikulitis, Furunkel, Hand­ek­zem, immunvermit­telter Dermatitis, Lippenbläschen, Blutblasen am Mund, palmar-plantarem Ery­thro­dys­ästhe­siesyndrom, Pemphigoid, Ausschlag, erythematösem Haut­aus­schlag, makulösem Ausschlag, makulopapulösem Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, papulösem Ausschlag, papulosquamösem Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, pustulösem Ausschlag, blasigem Haut­aus­schlag, Dermatitis am Skrotum, seborrhoischer Dermatitis, Exfoliation der Haut, Hauttoxizität, Hautulkus, Ausschlag am Gefäßzugang ein.
^aa Schließt Berichte von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochenschmerzen ein.
^ab Schließt Berichte von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszess und nachweisbarem Myoglobin im Urin, Myopathie, Polymyositis ein.
^ac Schließt Berichte von Pro­te­in­urie, nachweisbarem Pro­te­in im Urin, Hämoglobinurie, Anomalie des Urins, nephrotischem Syn­drom, Al­bu­minurie ein.
^ad Schließt Berichte von Nephritis, autoimmuner Nephritis, Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis, paraneoplastischer Glomerulonephritis, tubulo-interstitieller Nephritis ein.
^ae Schließt Berichte von Hypokaliämie, ernied­rigtem Ka­li­um im Blut ein.
^af Schließt Berichte von Hypo­na­tri­ämie, ernied­rigtem Na­tri­um im Blut ein.
^ag Schließt Berichte von Hypoxie, ernied­rigter Sauer­stoffsättigung, pO₂ ernied­rigt ein.
^ah Schließt Berichte von Alopezie, Ma­darosis, Alopecia areata, Alopecia to­talis, Hypotrichose ein.
^ai Schließt Berichte von Hypertonie, erhöhtem Blutdruck, hypertensiver Krise, erhöhtem systolischen Blutdruck, diastolischer Hypertonie, inadäquat ein­ge­stel­ltem Blutdruck, hypertonischer Retinopathie, hypertensiver Nephropathie, essentieller Hypertonie, orthostatischer Hypertonie ein.
^aj Schließt Berichte von Sepsis, septischem Schock, Urosepsis, neu­tro­penischer Sepsis, pulmonaler Sepsis, bakterieller Sepsis, Kleb­si­el­la-Sepsis, Abdominalsepsis, Can­di­dasepsis, Esche­ri­chia-Sepsis, Sepsis durch Pseu­do­mo­nas, Sepsis durch Staphylokokken ein.
^ak Schließt Berichte von bullöser Dermatitis, exfoliativem Haut­aus­schlag, Ery­thema multiforme, Dermatitis exfoliativa, ge­ne­ra­li­sierte Dermatitis exfoliativa, toxischem Haut­aus­schlag, Stevens-Johnson-Syn­drom, Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Epidermolysis acuta toxica, kutaner Vaskulitis ein.
^al Schließt Berichte von nicht-infektiöser und immunvermit­telter Zystitis ein.
^am Schließt Berichte von Naso­pha­ryn­gi­tis, verstopfter Nase und Rhinorrhoe ein.
^an Schließt Berichte von Psoriasis, psoriasiformer Dermatitis ein.
^ao Schließt Berichte von Perikarditis, Pe­ri­kard­er­guss, Herzbeuteltamponade und konstriktive Perikarditis ein.
^ap Wurde in ei­ner Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes berichtet (in Zusammenhang mit subkutaner Anwendung). Die Häufigkeit basiert auf der Exposition ge­genüber Tecentriq In­jektionslösung in IMscin001 und IMscin002 und schließt Berichte von Reaktionen an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Ery­them an der In­jektionsstelle und Ausschlag an der In­jektionsstelle ein.
^aq Schließt Berichte von tro­ckener Haut, Xerose ein.
^ar Schließt Berichte von lichenoider Keratose, Lichen sclerosus und Lichen planus ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführten Daten geben Informationen zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen bei Atezolizumab als Mo­notherapie in klinischen Prüfungen (siehe Abschnitt 5.1). Angaben zu den signifikanten Nebenwirkungen von Atezolizumab als Kombinationstherapie sind dargestellt, sofern klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu Atezolizumab als Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurden. Die Be­handlungsempfehlungen bei diesen Nebenwirkungen sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben.

Immunvermit­telte Pneumonitis

Eine Pneumonitis trat bei 3,0 % (151/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Drei dieser Patienten erlitten ein tödliches Er­eignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,7 Monate (Bereich: 3 Tage bis 29,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 Tage bis 27,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Pneumonitis führte bei 41 (0,8 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Pneumonitis, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 1,8 % (92/5 039) der mit Atezolizumab als Mo­notherapie behandelten Patienten auf.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis

Eine He­pa­ti­tis trat bei 1,7 % (88/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Unter den 88 Patienten erlitten drei ein tödliches Er­eignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1 Monat (Bereich: 0 Tage bis 52,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die He­pa­ti­tis führte bei 46 (0,9 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine He­pa­ti­tis, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 2,6 % (130/5 039) der mit Atezolizumab als Mo­notherapie behandelten Patienten auf.

Immunvermit­telte Kolitis

Eine Kolitis trat bei 1,2 % (62/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,5 Monate (Bereich: 15 Tage bis 36,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich: 3 Tage bis 50,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Kolitis führte bei 24 (0,5 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Kolitis, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 0,6 % (30/5 039) der mit Atezolizumab als Mo­notherapie behandelten Patienten auf.

Immunvermit­telte Endokrinopathien

Thyreoidale Er­krankungen

Eine Hypothyreose trat bei 8,5 % (427/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,2 Monate (Bereich: 0 Tage bis 38,5 Monate). Eine Hypothyreose trat bei 17,4 % (86/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie im adjuvanten NSCLC-Setting erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate (Bereich: 22 Tage bis 11,8 Monate).

Ein Hyperthyreose trat bei 2,4 % (121/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Bereich: 0 Tage bis 24,3 Monate). Ein Hyperthyreose trat bei 6,5 % (32/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie im adjuvanten NSCLC-Setting erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 9,9 Monate).

Nebenniereninsuffizienz

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,5 % (25/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,2 Monate (Bereich: 3 Tage bis 21,4 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 (0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Nebenniereninsuffizienz, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 0,4 % (20/5 039) der mit Atezolizumab als Mo­notherapie behandelten Patienten auf.

Hypophysitis

Hypophysitis trat bei 0,2 % (9/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,3 Monate (Bereich: 21 Tage bis 13,7 Monate). Bei 6 (0,1 %) Patienten war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich und die Be­handlung mit Atezolizumab wurde bei 1 (< 0,1 %) Patienten abgesetzt.

Hypophysitis trat bei 1,4 % (15/1 093) der Patienten auf, die Atezolizumab in Kombination mit Paclitaxel, gefolgt von Atezolizumab, dosisdichtem Do­xo­ru­bi­cin oder Epi­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,8 Monate (Bereich: 2,4 bis 10,7 Monate). Bei 11 Patienten (1,0 %) war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich. Die Be­handlung mit Atezolizumab wurde bei 7 (0,6 %) Patienten abgesetzt.

Hypophysitis trat bei 0,8 % (3/393) der Patienten auf, die Atezolizumab zusammen mit Be­va­ci­zu­mab, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Bei 2 Patienten war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Hypophysitis trat bei 0,4 % (2/473) der Patienten auf, die Atezolizumab zusammen mit nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,2 Monate (Bereich: 5,1 bis 5,3 Monate). Bei beiden Patienten war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus trat bei 0,6 % (30/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: 3 Tage bis 29,0 Monate). Diabetes mellitus führte bei < 0,1 % (3/5 039) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 4 Patienten (< 0,1 %) war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Diabetes mellitus trat bei 2,0 % (10/493) der Patienten mit HCC auf, die Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate (Bereich: 1,2 Monate bis 8,3 Monate). Diabetes mellitus führte bei kei­nem Patienten zum Absetzen von Atezolizumab.

Immunvermit­telte Meningoenzephalitis

Eine Meningoenzephalitis trat bei 0,4 % (22/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15 Tage (Bereich: 0 Tage bis 12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 24 Tage (Bereich: 6 Tage bis 14,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert).

Eine Meningoenzephalitis, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 0,2 % (12/5 039) der mit Atezolizumab behandelten Patienten auf. Acht Patienten (0,2 %) mussten Atezolizumab absetzen.

Immunvermit­telte Neu­ropathien

Guillain‑Barré‑Syn­drom und demyelinisierende Polyneu­ropathie

Guillain‑Barré‑Syn­drom und demyelinisierende Polyneu­ropathie traten bei 0,1 % (6/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,1 Monate (Bereich: 18 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer lag bei 8,0 Monaten (Bereich: 18 Tage bis 24,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Das Guillain‑Barré‑Syn­drom führte bei ei­nem Patienten (< 0,1 %) zum Absetzen der Be­handlung mit Atezolizumab. Ein Guillain‑Barré‑Syn­drom, das eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei < 0,1 % (3/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten.

Immunvermit­telte Gesichtsparese

Eine Gesichtsparese trat bei < 0,1 % (1/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage. Die Dauer lag bei 1,1 Monaten. Das Er­eignis erforderte keine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den und führte nicht zum Absetzen von Atezolizumab.

Immunvermit­telte Myelitis

Eine Myelitis trat bei < 0,1 % (1/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage. Das Er­eignis erforderte die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den, führte jedoch nicht zum Absetzen von Atezolizumab.

Myastheniesyndrom

Myasthenia gravis trat bei < 0,1 % (2/5 039) Patienten auf (einschließlich ei­nes tödlichen Er­eignisses), die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 1,2 Monate bis 4 Monate).

Immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis

Eine Pan­krea­ti­tis, einschließlich erhöhter Amy­la­se‑ und Li­pa­sespiegel, trat bei 0,8 % (40/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Monate (Bereich: 0 Tage bis 24,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 24 Tage (Bereich: 3 Tage bis 40,4+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Pan­krea­ti­tis führte bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen der Be­handlung mit Atezolizumab. Eine Pan­krea­ti­tis, die eine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich machte, trat bei 0,2 % (8/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten.

Immunvermit­telte Myokarditis

Eine Myokarditis trat bei < 0,1 % (5/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Von diesen 5 Patienten kam es bei ei­nem im adjuvanten NSCLC-Setting zu ei­nem tödlichen Er­eignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,7 Monate (Bereich: 1,5 bis 4,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 14 Tage (Bereich: 12 Tage bis 2,8 Monate). Eine Myokarditis führte bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 3 (< 0,1 %) Patienten war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Immunvermit­telte Nephritis

Eine Nephritis trat bei 0,2 % (11/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 3 Tage bis 17,5 Monate). Nephritis führte bei 5 (≤ 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 5 (0,1 %) Patienten war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Immunvermit­telte Myositis

Eine Myositis trat bei 0,6 % (32/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 12 Tage bis 11,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,2 Monate (Bereich: 9 Tage bis 51,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Myositis führte bei 6 Patienten (0,1 %) zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 10 Patienten (0,2 %) war die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderlich.

Immunvermit­telte schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) traten bei 0,6 % (30/5 039) der Patienten auf, die eine Mo­notherapie mit Atezolizumab erhielten. Von den 30 Patienten erlitt ei­ner ein tödliches Er­eignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,8 Monate (Bereich: 3 Tage bis 15,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 37,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 (< 0,1 %) Patienten führten SCARs zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 0,2 % (9/5 039) der Patienten, die eine Mo­notherapie mit Atezolizumab erhielten, traten SCARs auf, die den Einsatz von systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den erforderten.

Immunvermit­telte Er­krankungen des Perikards

Er­krankungen des Perikards traten bei 1 % (49/5 039) der Patienten auf, die eine Mo­notherapie mit Atezolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 6 Tage bis 17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 51,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Er­krankungen des Perikards führten bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Er­krankungen des Perikards, die die Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erforderten, traten bei 0,2 % (7/5 039) der Patienten auf.

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Be­handlung mit anderen Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren berichtet, die auch während der Be­handlung mit Atezolizumab auftreten kön­nen: exokrine Pan­kre­asinsuffizienz.

Immunogenität

Subkutane Darreichungsform

In IMscin001 war die Inzidenz therapiebedingter Anti-Atezolizumab-Antikörper bei Patienten, die mit Tecentriq subkutan und intravenös behandelt wurden, nach ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von 2,8 Monaten vergleichbar (19,5 % [43/221] bzw. 13,9 % [15/108]). Die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20-Antikörper bei Patienten, die mit Tecentriq subkutan behandelt wurden, betrug 5,4 % (12/224). Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-rHuPH20-Antikörpern nach ei­ner Be­handlung mit Tecentriq In­jektionslösung ist nicht bekannt.

Intravenöse Darreichungsform

In mehreren Phase-II- und -III-Studien entwickelten 13,1 % bis 54,1 % der Patienten therapiebedingte Antikörper ge­gen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADA). Patienten, die therapiebedingte ADA entwickelten, wiesen bei Be­handlungsbeginn tendenziell schlechtere Gesundheits- und Krankheitsmerkmale auf. Diese Unausgewogenheiten in den Gesundheits- und Krankheitsmerkmalen zu Be­handlungsbeginn kön­nen die Interpretation von pharmakokinetischen (PK) Analysen sowie Wirk­samkeits- und Sicherheitsanalysen verzerren. Um die Auswirkung von ADA auf die Wirk­samkeit zu beurteilen, wurden explorative Analysen durchgeführt, die um die Unausgewogenheiten bei den Gesundheits- und Krankheitsmerkmalen zu Be­handlungsbeginn bereinigt waren. Diese Analysen schlossen eine mögliche Abschwächung des Wirk­samkeitsvorteils bei Patienten, die ADA entwickelten, im Vergleich zu Patienten, die keine ADA entwickelten, nicht aus. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ADA reichte von 3 Wochen bis 5 Wochen.

In gepoolten Datensätzen von Patienten, die Atezolizumab als Mo­notherapie (n = 3 460) beziehungsweise als Kombinationstherapie (n = 2 285) erhalten haben, wurden für die ADA-positive Population im Vergleich zur ADA-negativen Population die folgenden An­teile unerwünschter Er­eignisse (adverse events, AEs) be­ob­ach­tet: (bei Mo­notherapie) Grad 3 - 4 AEs 46,2 % vs. 39,4 %, schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (serious adverse events, SAEs) 39,6 % vs. 33,3 %, AEs, die zum Abbruch der Be­handlung führten, 8,5 % vs. 7,8 %; (bei Kombinationstherapie) Grad 3 - 4 AEs 63,9 % vs. 60,9 %, SAEs 43,9 % vs. 35,6 %, AEs, die zum Abbruch der Be­handlung führten, 22,8 % vs. 18,4 %. Jedoch kann man anhand der verfügbaren Daten keine sicheren Schlussfolgerungen über mögliche Muster von Nebenwirkungen ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Atezolizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht aus­reichend belegt. In ei­ner klinischen Prüfung mit 69 pä­di­atrischen Patienten (< 18 Jahre) wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet und das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem von Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von < 65, 65 – 74 und 75 – 84 Jahren festgestellt, die Atezolizumab (intravenös oder subkutan) als Mo­notherapie erhielten. Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren sind zu begrenzt, um aussagekräftige Schlussfolgerungen über diese Population zu ziehen.

In der Studie IMpower150 war ein Alter von ≥ 65 Jahren bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, Car­bo­pla­tin und Paclitaxel erhielten, mit ei­nem erhöhten Risiko für die Entwicklung von unerwünschten Er­eignissen verbunden. Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren aus den Studien IMpower150, IMpower133, IMpower110 und IMscin001 sind zu begrenzt, um Rückschlüsse zuzulassen. In der IPSOS-Studie zur Erstlinienbehandlung des NSCLC, bei Patienten, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind, gab es bezüglich der Sicherheit insgesamt keine Unterschiede im Sicherheitsprofil der Erstlinien-Atezolizumab-Mo­notherapie zwischen den Alterssubgruppen der Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zu Überdosierungen von Atezolizumab vor.

Im Fall ei­ner Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Be­handlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-In­hi­bi­toren. ATC‑Code: L01FF05.

Tecentriq In­jektionslösung enthält den Wirkstoff Atezolizumab, der für die therapeutische Wirkung dieses Arzneimit­tels verantwortlich ist und re­kom­bi­nante hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20), ein Enzym, das bei subkutaner Ver­ab­rei­chung zur Steigerung der Dis­per­sion und Resorption von co-formulierten Wirk­stof­fen verwendet wird.

Wirkmechanismus

PD‑L1 (programmed death‑ligand 1) kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und zur Inhibierung der antitumoralen Im­mun­ant­wort im Mikromilieu des Tumors beitragen. Bindet PD‑L1 an die Re­zep­tor­en PD‑1 und B7.1 auf T‑Zel­len und Anti­gen‑präsentierenden Zel­len, wird die zytotoxische T‑Zell‑Ak­ti­vi­tät, die T‑Zell‑Proliferation und die Zytokin‑Produktion unterdrückt.

Atezolizumab ist ein im Fc‑Teil mo­di­fi­zier­ter, hu­manisierter monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin G1(IgG1)‑Antikörper, der direkt an PD‑L1 bindet und zu ei­ner dualen Blockade der PD‑1‑ und B7.1‑Re­zep­tor­en führt. Dadurch wird die PD‑L1/PD‑1‑vermit­telte Hemmung der Im­mun­ant­wort aufgehoben, wobei die antitumorale Im­mun­ant­wort reak­ti­viert wird, ohne dass eine Antikörper‑induzierte zelluläre Zytotoxizität ausgelöst wird. Atezolizumab hat keinen Einfluss auf die PD‑L2/PD‑1‑Interaktion, sodass die PD‑L2/PD‑1‑vermit­telten inhibitorischen Signale fort­be­stehen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Urothelkarzinom

Intravenöse Darreichungsform

IMvigor211 (GO29294): Randomisierte Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III (IMvigor211) wurde zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu Chemotherapie (Vin­flu­nin, Docetaxel oder Paclitaxel gemäß Ermessen des Prüfarztes) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC durchgeführt, die während oder im Anschluss an ein platinhaltiges Chemotherapieregime eine Krankheitsprogression erlitten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven oder Cor­ti­co­ste­roid‑abhängigen Gehirnmetastasen, ei­ner Ver­ab­rei­chung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, ei­ner Ver­ab­rei­chung von systemischen Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumorbewertungen wurden in den ersten 54 Wochen alle 9 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf PD‑L1‑Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) getestet und die Ergebnisse für die Einteilung in PD‑L1‑Expression‑Subgruppen für die nachfolgend beschriebenen Analysen verwendet.

Insgesamt wurden 931 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Chemotherapie. Die Ran­do­mi­sie­rung war stratifiziert nach Chemotherapie (Vin­flu­nin vs. Taxan), PD‑L1‑Expression-Status auf den IC (< 5 % vs. ≥ 5 %), Anzahl der prognostischen Risikofak­toren (0 vs. 1 – 3) und Le­bermetastasen (ja vs. nein). Zu den prognostischen Risikofak­toren gehörten ein zeitlicher Abstand zur vorherigen Chemotherapie von < 3 Monaten, ECOG‑Performance‑Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab wurde in ei­ner Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Vin­flu­nin wurde in ei­ner Dosierung von 320 mg/m² an Tag 1 jedes 3‑Wochen‑Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Paclitaxel wurde in ei­ner Dosierung von 175 mg/m² an Tag 1 jedes 3‑Wochen‑Zyklus als 3‑stündige intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Docetaxel wurde in ei­ner Dosierung von 75 mg/m² an Tag 1 jedes 3‑Wochen‑Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Bei allen behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Be­handlung 2,8 Monate im Atezolizumab‑Arm, 2,1 Monate in den Vin­flu­nin‑ und Paclitaxel‑Armen und 1,6 Monate im Docetaxel‑Arm.

Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Be­handlungsbeginn der Primäranalyse‑Population waren zwischen den Be­handlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter lag bei 67 Jahren (Bereich: 31 bis 88); 77,1 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (72,1 %); 53,9 % der Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten Vin­flu­nin. 71,4 % der Patienten hatten mindestens einen schlechten prognostischen Risikofak­tor und 28,8 % hatten zu Be­handlungsbeginn Le­bermetastasen. Der ECOG‑Performance‑Status betrug zu Be­handlungsbeginn 0 (45,6 %) oder 1 (54,4 %). Bei 71,1 % der Patienten lag der Primärtumor in der Blase, und 25,4 % der Patienten hatten ein UC der oberen Harnwege. 24,2 % der Patienten hatten nur eine vorherige platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten, und es war innerhalb von 12 Monaten zu ei­ner Krankheitsprogression gekommen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in der Studie IMvigor211 ist das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST‑Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) sowie die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Vergleiche bezüglich OS zwischen Be­handlungs‑ und Kontrollarm innerhalb der IC2/3‑, IC1/2/3‑ und ITT‑Populationen (Intention‑to‑treat, d. h. all comers, alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen) wurden nach folgendem hierarchischem festgelegtem Verfahren getestet, das auf ei­nem stratifizierten zweiseitigen Log‑Rank‑Test (5 %) basierte: Schritt 1) IC2/3‑Population; Schritt 2) IC1/2/3‑Population; Schritt 3) All‑comers‑Population. Die OS‑Ergebnisse für Schritt 2 und Schritt 3 konnten nur formal auf statistische Signifikanz getestet werden, wenn das Ergebnis im vorangegangenen Schritt statistisch signifikant war.

Die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens beträgt 17 Monate. Die Primäranalyse der Studie IMvigor211 erreichte den primären Endpunkt für OS nicht. Atezolizumab zeigte keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC. Gemäß der vorgegebenen hierarchischen Testreihenfolge wurde die IC2/3‑Population zuerst geprüft und zeigte ein Hazard Ratio (HR) für OS von 0,87 (95‑%‑KI: 0,63; 1,21; medianes OS 11,1 vs. 10,6 Monate für Atezolizumab bzw. Chemotherapie). Der stratifizierte Log‑Rank‑p‑Wert betrug 0,41 und somit wurden die Ergebnisse in dieser Population als nicht statistisch signifikant gewertet. Die Konsequenz war, dass keine formalen Tests auf statistische Signifikanz des OS in den IC1/2/3‑ oder All‑comers‑Populationen vorgenommen werden konnten. Die Ergebnisse dieser Analysen gelten als explorativ. Die wesentlichen Ergebnisse der All‑comer‑Population sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Kaplan‑Meier‑Kurve für OS in der All‑comer‑Population ist in Abbildung 1 dargestellt.

Eine explorative, aktualisierte Analyse zum Überleben wurde in der ITT-Population mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 34 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug im Atezolizumab-Arm 8,6 Monate (95‑%‑KI: 7,8; 9,6) und im Chemotherapie-Arm 8,0 Monate (95‑%‑KI: 7,2; 8,6), mit ei­ner Hazard Ratio von 0,82 (95‑%‑KI: 0,71; 0,94). In Über­ein­stimmung mit dem bei der Primäranalyse be­ob­ach­teten Trend bezüglich 12-Monats-OS-Raten wurden in der ITT-Population bei Patienten im Atezolizumab-Arm im Vergleich zu Patienten im Chemotherapie-Arm numerisch hö­he­re 24-Monats- und 30-Monats-OS-Raten be­ob­ach­tet. Der Prozentsatz der noch le­ben­den Patienten betrug in Monat 24 (KM-Schätzer) im Chemotherapie-Arm 12,7 % und im Atezolizumab-Arm 22,5 %. In Monat 30 (KM-Schätzer) betrug der Prozentsatz der noch le­ben­den Patienten im Chemotherapie-Arm 9,8 % und im Atezolizumab-Arm 18,1 %.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirk­samkeit in der All‑comer‑Population (IMvigor211)

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Eine Analyse des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation wurde basierend auf dem stratifizierten Log‑Rank‑Test durchgeführt und das Ergebnis nur zu deskriptiven Zwecken angegeben (p = 0,0378); gemäß prä-spezifizierter Testhierarchie kann der p‑Wert für die OS‑Analyse in der All‑comer‑Population nicht als statistisch signifikant betrachtet werden.
ǂ Stratifiziert nach Chemotherapie (Vin­flu­nin vs. Taxan), Status auf IC (< 5 % vs. ≥ 5 %), Anzahl prognostischer Risikofak­toren (0 vs. 1 – 3) und Le­bermetastasen (ja vs. nein).
** Basierend auf Kaplan‑Meier-Schätzung
*** Ansprechen hielt bei 63 % der Responder im Atezolizumab‑Arm an und bei 21 % der Responder im Chemotherapie‑Arm.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier‑Kurve für das Gesamtüberleben (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Einarmige Studie an nicht vorbehandelten UC‑Patienten, die nicht für eine Cis­pla­tin‑Therapie geeignet sind, und an UC‑Patienten, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine multizentrische, internationale, einarmige klinische Prüfung der Phase II mit zwei Kohorten, IMvigor210, wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC (auch als urotheliales Blasenkarzinom bezeichnet) durchgeführt.

In die Studie wurden insgesamt 438 Patienten eingeschlossen und in zwei Kohorten aufgeteilt. In Kohorte 1 wurden vorher nicht behandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC eingeschlossen, die für eine cisplatinbasierte Chemotherapie ungeeignet waren oder bei denen mindestens 12 Monate nach Be­handlung mit ei­nem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie‑Regime eine Krankheitsprogression auftrat. In Kohorte 2 wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens ein platinbasiertes Chemotherapie‑Regime zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten UC erhalten hatten oder deren Er­krankung innerhalb von 12 Monaten nach ei­ner Be­handlung mit ei­nem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie‑Regime progredient war.

In Kohorte 1 wurden 119 Patienten mit 1 200 mg Atezolizumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression behandelt. Das mediane Alter betrug 73 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (81 %) und der Großteil der Patienten war kaukasischer Herkunft (91 %).

Kohorte 1 umfasste 45 Patienten (38 %) mit ECOG‑Performance‑Status 0, 50 Patienten (42 %) mit ECOG‑Performance‑Status 1 und 24 Patienten (20 %) mit ECOG‑Performance‑Status 2, 35 Patienten (29 %) ohne Risikofak­toren nach Bajorin (ECOG‑Performance‑Status ≥ 2 und viszerale Metastasen), 66 Patienten (56 %) mit ei­nem Risikofak­tor nach Bajorin und 18 Patienten (15 %) mit zwei Risikofak­toren nach Bajorin, 84 Patienten (71 %) mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min) und 25 Patienten (21 %) mit Le­bermetastasen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in Kohorte 1 war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), bewertet durch eine unabhängige Prüfeinrichtung (Independent Review Facility = IRF) unter Verwendung der RECIST‑Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.

Die Primäranalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen nachbe­ob­ach­tet worden waren. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 15,0 Wochen, und die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 8,5 Monate bei allen Patienten (all comers). Zwar wurden klinisch relevante IRF bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 nachgewiesen, jedoch wurde die statistische Signifikanz für den primären Endpunkt – im Vergleich zu ei­ner prä‑spe­zi­fi­zier­ten historischen Kontrollansprechrate von 10 % – nicht erreicht. Die bestätigten ORR gemäß IRF‑RECIST v1.1 betrugen 21,9 % (95‑%‑KI: 9,3; 40,0) für Patienten mit ei­ner PD‑L1‑Expression ≥ 5 %, 18,8 % (95‑%‑KI: 10,9; 29,0) für Patienten mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 19,3 % (95‑%‑KI: 12,7; 27,6) bei allen Patienten (all comers). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde weder in ei­ner PD‑L1‑Expression‑Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht. Das OS war mit ei­ner Er­eignis‑pro‑Patient‑Rate von circa 40 % noch nicht aussagekräftig. Das mediane OS für alle Patienten‑Subgruppen (PD‑L1‑Expression ≥ 5 % und ≥ 1 %) und alle Patienten (all comers) lag bei 10,6 Monaten.

Eine aktualisierte Analyse wurde für Kohorte 1 nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 17,2 Monaten durchgeführt und ist in Tabelle 5 zusammengefasst. Die DOR wurde weder in ei­ner PD‑L1‑Expression‑Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht.

Tabelle 5: Zusammenfassung der aktualisierten Wirk­samkeit (IMvigor210, Kohorte 1)

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IC = tumour‑infiltrating immune cells (tumorinfiltrierende Immunzellen); IRF = independent review facility (unabhängige Prüfeinrichtung); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für Kohorte 1 hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 96,4 Monaten. Das mediane OS betrug 12,3 Monate (95‑%‑KI: 6,0; 49,8) bei Patienten mit ei­ner PD-L1-Expression ≥ 5 % (Patienten gemäß dem Anwendungsgebiet).

Ko‑primäre Wirk­samkeitsendpunkte in Kohorte 2 waren die bestätigte, IRF bewertete ORR unter Verwendung von RECIST v1.1 und die Prüfarzt bewertete ORR unter Verwendung der mo­di­fi­zierten RECIST‑Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten mit Atezolizumab 1 200 mg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens behandelt. Die Primäranalyse von Kohorte 2 wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen nachbe­ob­ach­tet worden waren. In der Studie wurden die ko‑primären Endpunkte aus Kohorte 2 erreicht. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante, IRF bewertete ORR unter Verwendung von RECIST v1.1 und eine statistisch signifikante Prüfarzt bewertete ORR unter Verwendung von mRECIST, verglichen mit ei­ner prä‑spe­zi­fi­zier­ten historischen Kontrollansprechrate von 10 %.

Eine Analyse für Kohorte 2 wurde auch nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORR gemäß IRF‑RECIST v1.1 betrugen 28,0 % (95‑%‑KI: 19,5; 37,9) bei Patienten mit PD‑L1‑Expression ≥ 5 %, 19,3 % (95‑%‑KI: 14,2; 25,4) bei Patienten mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 15,8 % (95‑%‑KI: 11,9; 20,4) bei allen Patienten (all comers). Die bestätigten ORR gemäß Prüfarzt bewerteter mRECIST betrugen 29,0 % (95‑%‑KI: 20,4; 38,9) bei Patienten mit PD‑L1‑Expression ≥ 5 %, 23,7 % (95‑%‑KI: 18,1; 30,1) bei Patienten mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 19,7 % (95‑%‑KI: 15,4; 24,6) bei allen Patienten (all comers). Die Rate des vollständigen Ansprechens gemäß IRF‑RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (all comer) betrug 6,1 % (95‑%‑KI: 3,7; 9,4). In Kohorte 2 wurde die mediane DOR in kei­ner PD‑L1‑Expression‑Subgruppe oder bei allen Patienten erreicht; diese wurde jedoch bei Patienten mit PD‑L1‑Expression < 1 % erreicht (13,3 Monate; 95‑%‑KI: 4.2; NE). Die OS Rate nach 12 Monaten betrug bei allen Patienten (all comers) 37 %.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für Kohorte 2 hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 46,2 Monaten. Das mediane OS betrug 11,9 Monate (95‑%‑KI: 9,0; 22,8) bei Patienten mit ei­ner PD-L1-Expression ≥ 5 %, 9,0 Monate (95‑%‑KI: 7,1; 11,1) bei Patienten mit ei­ner PD-L1-Expression ≥ 1 % und 7,9 Monate (95‑%‑KI: 6,7; 9,3) bei allen Patienten.

IMvigor130 (WO30070): Studie der Phase III mit Atezolizumab Mo­notherapie und in Kombination mit ei­ner platinbasierten Chemotherapie an Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

IMvigor130, eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte, teil­weise verblindete (nur Arme A und C) Studie der Phase III wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Atezolizumab + platinbasierten Kombinations-Chemotherapie (d. h. entweder Cis­pla­tin oder Car­bo­pla­tin mit Gem­ci­ta­bin), Arm A, oder Atezolizumab-Mo­notherapie (Arm B, unverblindeter Arm) im Vergleich zu Placebo + platinbasierter Kombinations-Chemotherapie (Arm C) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC zu untersuchen, die keine vorherige systemische Be­handlung im metastasierten Setting erhalten haben. Die ko-primären Wirk­samkeitsendpunkte wurden in ei­nem hierarchisch festgelegten Verfahren analysiert und waren Prüfarzt bewertetes progressionsfreies Überleben (PFS) in Arm A ge­genüber Arm C und Gesamtüberleben (OS) in Arm A ge­genüber C und anschließend Arm B ge­genüber C. Das Gesamtüberleben war für den Vergleich von Arm A ge­genüber Arm C statistisch nicht signifikant, so dass keine wei­te­ren formalen Analysen gemäß der vordefinierten hierarchischen Analysenreihenfolge durchgeführt werden konnten.

Basierend auf der Empfehlung ei­nes unabhängigen Datenkontrollkomitees (iDMC) wurde nach ei­nem frühen Review der Überlebensdaten der Einschluss von Patienten, deren Tumoren eine nied­rige PD-L1-Expression aufwiesen (weni­ger als 5 % der Immunzellen wurden mit­tels Immunhistochemie mit dem VENTANA PD-L1-[SP142]-Test positiv auf PD-L1 gefärbt), in den Atezolizumab-Mo­notherapie-Be­handlungsarm gestoppt, nachdem in dieser Subgruppe bei ei­ner ungeplanten frühen Analyse ein verringertes Gesamtüberleben be­ob­ach­tet wurde. Dies geschah jedoch, nachdem die überwiegende Mehrheit der Patienten bereits aufgenommen war.

Von den 719 Patienten, die in den Be­handlungsarm mit Atezolizumab-Mo­notherapie (n = 360) bzw. Chemotherapie allein (n = 359) aufgenommen wurden, waren 50 bzw. 43 Patienten nach den Galsky-Kriterien nicht für Cis­pla­tin geeignet und hatten Tumoren mit hoher PD-L1-Expression (≥ 5 % der Immunzellen hatten nach Immunhistochemie mit dem VENTANA PD-L1-[SP142]-Test eine positive Färbung auf PD-L1). In ei­ner explorativen Analyse in dieser Patientenuntergruppe betrug die nicht stratifizierte HR für OS 0,56 (95‑%‑KI: 0,34; 0,91). Das mediane OS betrug 18,6 Monate (95‑%‑KI: 14,0; 49,4) im Atezolizumab-Mo­notherapiearm vs. 10,0 Monate (95‑%‑KI: 7,4; 18,1) im Chemotherapiearm (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben bei Patienten, die für eine Be­handlung mit Cis­pla­tin ungeeignet sind und deren Tumoren eine hohe PD-L1-Expression aufweisen (Arm B vs. Arm C)

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom

Adjuvante Be­handlung des NSCLC im Frühstadium

Intravenöse Darreichungsform

IMpower010 (GO29527): Randomisierte Studie der Phase III an Patienten mit reseziertem NSCLC nach cisplatinbasierter Chemotherapie

Eine unverblindete, multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III, GO29527 (IMpower010), wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab bei der adjuvanten Be­handlung von Patienten mit NSCLC im Stadium IB (Tumore ≥ 4 cm) ‑ IIIA (gemäß Staging-System der Union for In­ter­na­tio­nal Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, 7. Version) zu untersuchen.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv gemäß dem Anwendungsgebiet und ent­sprechen der Patientenpopulation mit Stadium II - IIIA gemäß der 7. Version des Staging-Systems:

Tumorgröße ≥ 5 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, die entweder mit ei­nem N1- oder N2-Status einhergehen; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direktes Eindringen in die parietale Pleura, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die mediastinale Pleura, den parietalen Herzbeutel, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina, aber ohne Beteiligung der Carina betreffen; oder Tumoren, die mit ei­ner Atelektase oder obstruktiven Pneumonitis der gesamten Lunge einhergehen; oder Tumoren mit separatem/n Knoten im glei­chen oder ei­nem anderen ipsilateralen Lappen als dem primären.

Die Studie schloss keine Patienten mit N2‑Status ein, bei denen der Tumor in das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina eingedrungen war, oder bei denen ein separater/separate Tumorknoten in ei­nem anderen ipsilateralen Lappen vorhanden war.

Insgesamt wurden 1 280 Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen der Tumor vollständig entfernt wurde und die für bis zu 4 Zyklen ei­ner cisplatinbasierten Chemotherapie in Frage kamen. Die cisplatinbasierten Chemotherapieschemata sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Adjuvante Chemotherapieschemata (IMpower010)

Nach Abschluss der cisplatinbasierten Chemotherapie (bis zu vier Zyklen) wurden insgesamt 1 005 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (Arm A) oder die bestmögliche unterstützende Be­handlung (best supportive care, BSC) (Arm B). Atezolizumab wurde in ei­ner Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 16 Zyklen verabreicht, es sei denn, es kam zu ei­nem Rezidiv oder zu inakzeptabler Toxizität. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, Krankheitsstadium, Histologie und PD-L1-Expression.

Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Anamnese oder Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung einen ab­ge­schwäch­ten Lebendimpfstoff oder innerhalb von 4 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Tumorbewertungen wurden zu Ran­do­mi­sie­rungsbeginn und während des ersten Jahres nach Zyklus 1, Tag 1 alle 4 Monate und dann alle 6 Monate bis Jahr 5 und danach jährlich durchgeführt.

Die demographischen Charakteristika der ITT-Population und deren Krankheitscharakteristika zu Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26 - 84), und 67 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten waren kaukasischer (73 %) und 24 % asi­atischer Herkunft. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (78 %). Der ECOG-Performance-Status betrug bei den Patienten zu Be­handlungsbeginn 0 (55 %) oder 1 (44 %). Insgesamt hatten 12 % der Patienten ein NSCLC im Stadium IB, 47 % im Stadium II und 41 % im Stadium IIIA. Der Prozentsatz der Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % bzw. ≥ 50 % der TC aufwiesen, bewertet mit dem VENTANA PD-L1-(SP263)-Test, betrug 55 % bzw. 26 %.

Der primäre Wirk­samkeitsnachweis war das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: erstes dokumentiertes Rezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintrat. Das primäre Wirk­samkeitsziel war die Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 1 % der TC im Stadium II - IIIA. Wichtige sekundäre Wirk­samkeitsziele waren die Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population.

Zum Zeitpunkt der DFS-Zwischenanalyse hatte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht. In der Analyse von Patienten mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (n = 209) wurde eine Verbesserung des DFS im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum BSC-Arm be­ob­ach­tet. Die Ergebnisse waren zum Zeitpunkt der finalen DFS-Analyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten konsistent.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse zu DFS und OS für die Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für das DFS ist in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirk­samkeit in der Patientenpopulation mit PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (IMpower010)

DFS = disease-free survival (krankheitsfreies Überleben); KI = Konfidenzintervall; NE = not estimable (nicht schätzbar)
* Aktualisierte DFS und OS Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 26. Januar 2024
ǂ Stratifiziert nach Stadium, Geschlecht und Histologie

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens in der Population mit PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (IMpower010)

Die be­ob­ach­tete Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum BSC-Arm zeigte sich konsistent in der Mehrzahl der vordefinierten Subgruppen in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, darunter sowohl Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifizierte HR von 0,40; 95-%-KI: 0,23; 0,70; medianes DFS NE vs. 36,8 Monate) als auch Patienten mit Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifizierte HR von 0,67; 95-%-KI: 0,34; 1,32; medianes DFS nicht abschätzbar).

Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC

Intravenöse Darreichungsform

IMpower150 (GO29436): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie, in Kombination mit Paclitaxel und Car­bo­pla­tin mit oder ohne Be­va­ci­zu­mab

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III, IMpower150, wurde zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Car­bo­pla­tin, mit oder ohne Be­va­ci­zu­mab, bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie durchgeführt.

Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung geimpft wurden, systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten haben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen, eindeutiger Tumorinfiltration in die großen Blutgefäße des Brustkorbs oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen, wie mit­tels bildgebender Verfahren festgestellt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wurden auf die PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.

Insgesamt wurden 1 202 Patienten eingeschlossen, im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und ei­nem der in Tabelle 8 beschriebenen Be­handlungsschemata zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Geschlecht, Vorhandensein von Le­bermetastasen und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC stratifiziert.

Tabelle 8: Intravenöse Be­handlungsschemata (IMpower150)

^a Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes an­ge­wendet
^b Die Anfangsdosis von Paclitaxel für Patienten asi­atischer Herkunft betrug aufgrund der hö­he­ren Anzahl hämatologischer Toxizitäten bei Patienten aus asi­atischen Ländern, im Vergleich zu Patienten aus nicht-asi­atischen Ländern, 175 mg/m^2
c Paclitaxel und Car­bo­pla­tin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder fortschreitender Er­krankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, an­ge­wendet
^d Be­va­ci­zu­mab wird bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität an­ge­wendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Studienpopulation zum Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 31 bis 90) und 60 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (82 %). Ungefähr 10 % der Patienten hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 4 % hatten bekannte ALK-Translokationen, 14 % hatten Le­bermetastasen zum Be­handlungsbeginn und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (80 %). Der ECOG-Performance-Status betrug zu Be­handlungsbeginn 0 (43 %) oder 1 (57 %). 51 % der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % TC oder ≥ 1 % IC und 49 % der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1-Expression von < 1 % TC und < 1 % IC.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse in Bezug auf das PFS hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten. Die ITT-Population, einschließlich Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, die bereits eine Be­handlung mit Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren erhalten hatten, zeigte eine klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in Arm B verglichen mit Arm C (HR von 0,61; 95‑%‑KI: 0,52; 0,72, medianes PFS 8,3 vs. 6,8 Monate).

Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 19,7 Monaten. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Analyse, wie auch jene der aktualisierten PFS-Analyse in der ITT-Population sind in Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die Kaplan‑Meier‑Kurve für das Gesamtüberleben in der ITT-Population ist in Abbildung 4 dargestellt. Die Abbildung 5 fasst die Ergebnisse für das OS in den ITT- und PD-L1-Subgruppen zusammen. Aktualisierte Ergebnisse in Bezug auf das PFS sind in den Abbildungen 6 und 7 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der aktualisierten Wirk­samkeitsergebnisse in der ITT-Population (IMpower150)

^# Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren PFS und OS und wurden in der ITT-Wildtyp-Population analysiert; das heißt ohne Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen
¹ Basierend auf dem stratifizierten Log‑Rank‑Test
² Für Informationszwe­cke; in der ITT-Population, Vergleiche zwischen Arm B und Arm C sowie zwischen Arm A und Arm C wurden noch nicht formal gemäß prä-spezifizierter Testhierarchie geprüft
³ Bestes Gesamtansprechen für vollständiges und teil­weises Ansprechen
^‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Le­bermetastasen und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC
^ Arm C ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios
* Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Januar 2018
PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben).

Tabelle 10: Zusammenfassung der aktualisierten Wirk­samkeitsergebnisse für Arm A vs. Arm B in der ITT-Population (IMpower150)

¹ Basierend auf dem stratifizierten Log‑Rank‑Test
² Für Informationszwe­cke; in der ITT-Population wurden keine Vergleiche zwischen Arm A und Arm B in der prä-spe­zi­fi­zier­ten Testhierarchie eingeschlossen
^‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Le­bermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC
* Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Januar 2018
^ Arm A ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in der ITT-Population (IMpower150)

Abbildung 5: Forest‑Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression in der ITT‑Population, Arm B vs. C (IMpower150)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in der ITT-Population (IMpower150)

Abbildung 7: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD-L1-Expression in der ITT-Population, Arm B vs. C (IMpower150)

In Arm B, verglichen mit Arm C, zeigten prä-spezifizierte Subgruppenanalysen in der OS-Interimsanalyse eine Verbesserung des OS bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (Hazard Ratio [HR] von 0,54; 95‑%‑KI: 0,29; 1,03, medianes OS nicht erreicht vs. 17,5 Monate) sowie bei Patienten mit Le­bermetastasen (HR von 0,52; 95‑%‑KI: 0,33; 0,82, medianes OS 13,3 Monate vs. 9,4 Monate). Eine Verbesserung des PFS wurde ebenfalls bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (HR von 0,55; 95‑%‑KI: 0,35; 0,87, medianes PFS 10 vs. 6,1 Monate) sowie bei Patienten mit Le­bermetastasen (HR von 0,41; 95‑%‑KI: 0,26; 0,62, medianes PFS 8,2 vs. 5,4 Monate) gezeigt. Die OS-Ergebnisse waren bei Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 ähnlich. Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen. Für alle Subgruppenanalysen gilt, dass keine formalen statistischen Untersuchungen geplant waren.

IMpower130 (GO29537): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie, in Kombination mit nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin

Eine unverblindete, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III, GO29537 (IMpower130), wurde zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie durchgeführt. Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen sollen im Vorfeld bereits eine Be­handlung mit Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren erhalten haben.

Das Tumorstadium der Patienten wurde gemäß des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Edition bewertet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Anamnese, sowie Patienten, die mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung geimpft worden waren oder Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten oder aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen hatten. Ebenfalls nicht geeignet waren Patienten, die eine vorherige Be­handlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-In­hi­bi­toren (anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutische Antikörper) erhalten hatten. Patienten, die eine vorherige anti-CTLA-4-Be­handlung erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden, sofern sie ihre letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten und keine schweren immunvermit­telten unerwünschten Er­eignisse durch die CTLA-4-Be­handlung auftraten (NCI CTCAE Grade 3 und 4). Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wurden auf die PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierende Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.

Die eingeschlossenen Patienten, inklusive der Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und ei­nem der in Tabelle 11 beschriebenen Be­handlungsschemata zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Geschlecht, Vorhandensein von Le­bermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC stratifiziert. Die Patienten, die Be­handlungsschema B erhielten, konnten bei Krankheitsprogression das Be­handlungsschema wechseln (Crossover) und Atezolizumab als Mo­notherapie erhalten.

Tabelle 11: Intravenöse Be­handlungsschemata (IMpower130)

^a Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes an­ge­wendet
^b Nab-Paclitaxel wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus an­ge­wendet
^c Nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin werden bis zum Abschluss von 4 - 6 Zyklen oder fortschreitender Er­krankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, an­ge­wendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Studienpopulation (n = 679) zum Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 18 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich (59 %) und kaukasischer Herkunft (90 %). Zum Be­handlungsbeginn hatten 14,7 % der Patienten Le­bermetastasen und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (90 %). Die Mehrheit der Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von 1 zum Be­handlungsbeginn (59 %) und eine PD-L1-Expression < 1 % (ungefähr 52 %). Von 107 Arm B Patienten, die nach der Induktionstherapie entweder eine stabile Er­krankung, ein teil­weises oder ein vollständiges Ansprechen als Therapieantwort aufwiesen, erhielten 40 Patienten eine Pe­me­tre­xed Wechselerhaltungstherapie.

Die Primäranalyse wurde bei allen Patienten, außer bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, durchgeführt. Diese Population wurde als ITT-WT definiert (n = 679). Die Patienten hatten eine mediane Überlebens-Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten und zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein verbessertes OS und PFS unter Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 12 zusammengefasst und die Kaplan‑Meier‑Kurven für das OS und das PFS sind in Abbildung 8 bzw. 10 dargestellt. Die explorativen Ergebnisse zu OS und PFS in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression sind in den Abbildungen 9 bzw. 11 zusammengefasst. Patienten mit Le­bermetastasen zeigten kein verbessertes PFS oder OS unter Anwendung von Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin, im Vergleich zu nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin (HR von 0,93; 95‑%‑KI: 0,59; 1,47 für PFS und HR von 1,04; 95‑%‑KI: 0,63; 1,72 für OS).

Im nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin Arm erhielten 59 % der Patienten nach Krankheitsprogression eine geeignete Krebs-Immuntherapie, wovon 41 % der Patienten Atezolizumab im Rahmen der Crossover-Be­handlung erhielten, verglichen mit 7,3 % der Patienten im Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Car­bo­pla­tin Arm.

In ei­ner explorativen Auswertung mit längerer Nachbeobachtungszeit (Median 24,1 Monate) blieb das mediane OS in beiden Armen unverändert im Vergleich zur Primäranalyse (HR von 0,82; 95‑%‑KI: 0,67; 1,01).

Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirk­samkeit von IMpower130 in der Primäranalyse‑Population (ITT-WT Population)

^‡ Stratifiziert nach Geschlecht und PD‑L1-Expression auf TC und IC
^ Die bestätigten ORR und DOR sind explorative Endpunkte
PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1.; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (IMpower130)

Abbildung 9: Forest‑Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression (IMpower130)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben (IMpower130)

Abbildung 11: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD‑L1-Expression (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC

Eine unverblindete, multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III, IMpower110, wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC zu untersuchen. Die Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1 % TC (≥ 1 % PD‑L1 gefärbte Tumorzellen) oder ≥ 1 % IC (PD-L1 gefärbte tumorinfiltrierende Immunzellen, die ≥ 1 % der Tumorfläche abdecken) basierend auf dem VENTANA PD-L1-(SP142)-Test.

Insgesamt wurden 572 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Atezolizumab (Arm A) oder Chemotherapie (Arm B) zu erhalten. Atezolizumab wurde in ei­ner Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion bis zum durch den Prüfarzt festgestellten Verlust des klinischen Nutzens oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Chemotherapie-Schemata sind in Tabelle 13 beschrieben. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, ECOG-Performance-Status, Histologie und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC.

Tabelle 13: Chemotherapie-Be­handlungsschemata für die intravenöse Be­handlung (IMpower110)

^a Cis­pla­tin, Car­bo­pla­tin, Pe­me­tre­xed und Gem­ci­ta­bin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität an­ge­wendet
^b Pe­me­tre­xed wird als Erhaltungstherapie alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität an­ge­wendet
^c Gem­ci­ta­bin wird an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus an­ge­wendet
^d Es war kein Crossover vom Kontrollarm (platinbasierte Chemotherapie) in den Atezolizumab-Arm (Arm A) erlaubt

Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung geimpft wurden, systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten haben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Patienten mit ei­ner PD‑L1-Expression ≥ 1 % TC oder ≥ 1 % IC, die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen (n = 554), waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 64,5 Jahre (Bereich: 30 bis 87) und 70 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (84 %) und asi­atisch (14 %). Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (87 %) und der ECOG-Performance-Status betrug zu Beginn 0 (36 %) oder 1 (64 %). Insgesamt hatten 69 % der Patienten eine Nicht-Plattenepithel-Er­krankung und 31 % der Patienten eine Plattenepithel-Er­krankung. Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Patienten mit ei­ner hohen PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen (n = 205), waren insgesamt repräsentativ für die breitere Studienpopulation und zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen.

Der primäre Endpunkt war das OS. Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse zeigte sich bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression, die randomisiert ei­ner Be­handlung mit Atezolizumab (Arm A) zugeteilt worden waren, nicht eingeschlossen die Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (n = 205), eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Chemotherapie (Arm B) (HR von 0,59; 95‑%‑KI: 0,40; 0,89; medianes OS von 20,2 Monaten vs. 13,1 Monaten), mit ei­nem zweiseitigen p-Wert von 0,0106. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Überleben betrug 15,7 Monate bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression.

Für diese Patienten blieb das mediane OS in ei­ner explorativen OS-Analyse mit längerer Nachbeobachtungszeit (Median: 31,3 Monate) für den Atezolizumab-Arm unverändert (20,2 Monate) ge­genüber der primären OS-Interimsanalyse und betrug für den Chemotherapie-Arm 14,7 Monate (HR von 0,76; 95‑%‑KI: 0,54; 1,09). Die wichtigsten Ergebnisse der explorativen Analyse sind in Tabelle 14 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression sind in den Abbildungen 12 und 13 dargestellt. Im Atezolizumab-Arm starben innerhalb der ersten 2,5 Monate mehr Patienten (16/107; 15,0 %) als im Chemotherapie-Arm (10/98; 10,2 %). Es konnten keine spezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen, identifiziert werden.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

^‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1)
PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben); NE = not estimable (nicht schätzbar).

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher PD-L1-
Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

Die be­ob­ach­tete Verbesserung im OS im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm wurde bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression durchgängig in den Subgruppen nachgewiesen, einschließlich bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,62; 95‑%‑KI: 0,40; 0,96; medianes OS 20,2 vs. 10,5 Monate) und bei Patienten mit Plattenepithel-NSCLC (HR von 0,56; 95‑%‑KI: 0,23; 1,37; medianes OS nicht erreicht vs. 15,3 Monate). Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und für Patienten, die lebenslange Nichtraucher waren, sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Subgruppen zuzulassen.

IPSOS-Studie (MO29872): Randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem NSCLC, die für eine platinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind

Eine unverblindete, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Phase-III-Studie, MO29872 (IPSOS), wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu ei­ner Mo­nochemotherapie (Vi­norel­bin oder Gem­ci­ta­bin nach Wahl des Prüfarztes) bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem (Stadium IIIB [gemäß der 7. Version des AJCC], nicht für multimodale Therapien geeignet) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC zu untersuchen, die für eine platinbasierte Chemotherapie als ungeeignet eingestuft wurden.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten, die ungeeignet für eine platinbasierte Chemotherapie und in dem Anwendungsgebiet eingeschlossen sind: Patienten im Alter von > 80 Jahren oder mit ei­nem ECOG-Performance-Status (PS) von 3 oder Patienten mit ei­nem ECOG-PS 2 in Kombination mit relevanten Komorbiditäten oder ältere Patienten (≥70 Jahre) in Kombination mit relevanten Komorbiditäten. Relevante Komorbiditäten sind Herzerkrankungen, Er­krankungen des Nervensystems, psy­chi­atrische Er­krankungen, Gefäßerkrankungen, Er­krankungen der Nieren, Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen oder Er­krankungen der Lunge, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Kon­tra­in­di­kation für eine Be­handlung mit ei­ner platinbasierten Therapie sind.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten unter 70 Jahren mit ei­nem ECOG-PS von 0 oder 1; Patienten mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen; Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung einen ab­ge­schwäch­ten Lebendimpfstoff oder systemische Immunstimulanzien oder systemische Immunsuppressiva erhalten haben. Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen waren ebenfalls von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status des Tumors in die Studie eingeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (Arm A) oder Chemotherapie (Arm B). Atezolizumab wurde in ei­ner Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Die Chemotherapieschemata sind in Tabelle 15 beschrieben. Die Be­handlung wurde solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 oder eine nicht kontrollierbare Toxizität auftrat. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Histologie (Plattenepithel/Nicht-Plattenepithel), PD-L1-Expression (PD-L1-IHC-Status, bewertet mit dem VENTANA PD-L1-(SP142)-Test: TC3 oder IC3 vs. TC0/1/2 und IC0/1/2 vs. nicht bekannt) sowie Hirnmetastasen (ja/nein).

Tabelle 15: Be­handlungsschemata (IPSOS)

Insgesamt wurden 453 Patienten in die Studie aufgenommen (ITT-Population). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (65,8 %) und männlich (72,4 %). Das mediane Alter der Patienten betrug 75 Jahre und 72,8 % der Patienten waren 70 Jahre oder älter. Der An­teil der Patienten mit ei­nem ECOG-PS von 0, 1, 2 bzw. 3 betrug 1,5 %, 15,0 %, 75,9 % bzw. 7,5 %. Insgesamt hatten 13,7 % der Patienten eine Er­krankung im Stadium IIIB, die nicht für eine multimodale Be­handlung geeignet war, und 86,3 % hatten eine Er­krankung im Stadium IV. Der prozentuale An­teil der Patienten mit Tumoren mit ei­ner PD-L1-Expression TC < 1 %, 1 – 49 % und ≥ 50 %, bewertet mit dem VENTANA PD-L1-(SP263)-Test, betrug 46,8 %, 28,7 % bzw. 16,6 %, während bei 7,9 % der Patienten der PD-L1-Expressionsstatus nicht bekannt war.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtung 41,0 Monate. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 16 und Abbildung 14 dargestellt.

Tabelle 16: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei NSCLC Patienten, die für eine platinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind (IPSOS)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben für NSCLC Patienten, die für eine platinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind (IPSOS)

Zweitlinienbehandlung des NSCLC

Subkutane Darreichungsform

IMscin001 (BP40657): Randomisierte Phase-Ib/III-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die zuvor mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Phase-Ib/III-Studie, BP40657 (IMscin001), wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheit von Tecentriq subkutan im Vergleich zu Atezolizumab intravenös bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zu untersuchen, die noch keine Krebsimmuntherapie (KIT) erhalten hatten und bei denen eine vorherige platinbasierte Therapie fehlgeschlagen ist. IMscin001 wurde konzipiert, um die Nicht-Unterlegenheit der Serum-C_trough von Atezolizumab in Zyklus 1 (vor Ver­ab­rei­chung von Zyklus 2) und die modellbasierte vorhergesagte AUC von 0 bis 21 Tagen in Zyklus 1 von Atezolizumab subkutan im Vergleich zu Atezolizumab intravenös (ko-primärer Endpunkt) nachzuweisen. Sekundäre Endpunkte schlossen Wirk­samkeit (PFS, ORR, OS, DOR) und Sicherheit ein.

In Teil 2 (Phase III) wurden insgesamt 371 Patienten eingeschlossen und 2:1 randomisiert, um entweder 1 875 mg Tecentriq subkutan Q3W oder 1 200 mg Atezolizumab intravenös Q3W zu erhalten. Eine Dosisreduktion war nicht erlaubt.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Autoimmunerkrankung in der Anamnese, aktive oder Cor­ti­co­ste­roid-pflichtige Hirnmetastasen hatten, eine Impfung mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff oder systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen bzw. systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten.

Das mediane Alter lag bei 64 Jahren (Bereich: 27 bis 85), und 69 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (67 %). Etwa zwei Drittel der Patienten (65 %) hatten eine nicht-plat­ten­e­pi­the­li­ale Er­krankung, 5 % hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 2 % hatten bekannte ALK-Translokationen, 40 % waren PD-L1-positiv (TC ≥ 1 % und/oder IC ≥ 1 %), 16 % hatten zu Be­handlungsbeginn nicht-aktive ZNS-Metastasen, 26 % hatten einen ECOG-PS von 0,74 % hatten einen ECOG-PS von 1 und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (70 %). 80 % hatten eine vorherige therapeutische Be­handlung erhalten.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens 4,7 Monate und die OS-Ergebnisse waren unreif. Im Be­handlungsarm mit Tecentriq subkutan traten 86 (35 %) Todesfälle und im Be­handlungsarm mit Atezolizumab intravenös 37 (30 %) Todesfälle auf. Eine aktualisierte Post-hoc-Analyse wurde 9 Monate nach der primären Analyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 9,5 Monaten durchgeführt. Die Wirk­samkeitsergebnisse der aktualisierten Analysen sind in Tabelle 17 zusammengefasst.

Tabelle 17: Zusammenfassung der aktualisierten Wirk­samkeitsanalysen (IMscin001)

KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Deskriptive Analysen

Intravenöse Darreichungsform

OAK (GO28915): Randomisierte Studie der Phase III an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Studie der Phase III, OAK, wurde zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, die während oder im Anschluss an ein platinhaltiges Regime eine Krankheitsprogression erlitten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven oder Cor­ti­co­ste­roid‑abhängigen Gehirnmetastasen, ei­ner Ver­ab­rei­chung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, ei­ner Ver­ab­rei­chung von systemischen Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumorbewertungen wurden in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen und anschließend alle 9 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf PD‑L1‑Expression auf den Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) getestet.

Insgesamt wurden 1 225 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen die ersten 850 ran­do­mi­sier­ten Patienten gemäß Analysenplan in die Primäranalyse zur Wirk­samkeit eingeschlossen wurden. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach PD‑L1‑Expression‑Status auf den IC, der Anzahl der bisherigen Chemotherapie‑Regime und nach Histologie stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Docetaxel.

Atezolizumab wurde in ei­ner Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht gestattet. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes behandelt. Docetaxel wurde in ei­ner Dosierung von 75 mg/m² an Tag 1 jedes 3‑Wochen‑Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression auftrat. Bei allen behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Be­handlung 2,1 Monate im Docetaxel‑Arm und 3,4 Monate im Atezolizumab‑Arm.

Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Be­handlungsbeginn der Primäranalyse‑Population waren zwischen den Be­handlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren (Bereich: 33 bis 85); 61 % der behandelten Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (70 %). Ungefähr drei Viertel der Patienten hatten ein Karzinom mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (74 %), bei 10 % war das Vorliegen ei­ner EGFR‑Mutation bekannt, bei 0,2 % war eine ALK‑Translokation bekannt, 10 % hatten zu Be­handlungsbeginn ZNS‑Metastasen und die meisten Patienten waren aktuelle oder ehemalige Raucher (82 %). Die Patienten hatten zu Be­handlungsbeginn einen ECOG-Performance‑Status von 0 (37 %) oder 1 (63 %). 75 % der Patienten hatten nur ein vorangehendes platinbasiertes Chemotherapie‑Regime erhalten.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 21 Monaten sind in Tabelle 18 zusammengefasst. Kaplan‑Meier‑Kurven für das Gesamtüberleben in der Intention‑to‑Treat(ITT)‑Population sind in Abbildung 15 dargestellt. Abbildung 16 enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der ITT‑Population und in den PD‑L1‑Subgruppen, die einen Nutzen von Atezolizumab in Bezug auf das Gesamtüberleben in allen Subgruppen, einschließlich derjenigen mit PD‑L1‑Expression < 1 % auf TC und IC, zeigt.

Tabelle 18: Zusammenfassung der Wirk­samkeit in der Primäranalyse‑Population (all comers)* (OAK)

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Die Primäranalyse‑Population be­steht aus den ersten 850 ran­do­mi­sier­ten Patienten
ǂ Stratifiziert nach PD‑L1‑Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, der Anzahl bisheriger Chemotherapie‑Regime und der Histologie
** Basierend auf dem stratifizierten Log‑Rank‑Test
*** Basierend auf Kaplan‑Meier‑Schätzung

Abbildung 15: Kaplan‑Meier‑Kurve zum Gesamtüberleben in der Primäranalyse‑Population (all comers) (OAK)

Abbildung 16: Forest‑Diagramm zum Gesamtüberleben bei PD‑L1‑Expression in der Primäranalyse‑Population (OAK)

Eine Verbesserung im Gesamtüberleben unter Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei Patienten mit Nicht‑Plattenepithel‑NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,73; 95‑%‑KI: 0,60; 0,89; medianes OS 15,6 vs. 11,2 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel) als auch bei Patienten mit Plattenepithel‑NSCLC (HR von 0,73; 95‑%‑KI: 0,54; 0,98; medianes OS 8,9 vs. 7,7 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel) be­ob­ach­tet. Die be­ob­ach­tete Verbesserung im OS wurde durchgängig bei allen Patienten‑Subgruppen nachgewiesen, einschließlich derjenigen mit Gehirnmetastasen zu Be­handlungsbeginn (HR von 0,54; 95‑%‑KI: 0,31; 0,94; medianes OS 20,1 vs. 11,9 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel) und bei Patienten, die nie geraucht haben (HR von 0,71; 95‑%‑KI: 0,47; 1,08; medianes OS 16,3 vs. 12,6 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel). Demge­genüber zeigten Patienten mit ei­ner EGFR‑Mutation kein verbessertes Gesamtüberleben unter Atezolizumab ge­genüber Docetaxel (HR von 1,24; 95‑%‑KI: 0,71; 2,18; medianes OS 10,5 vs. 16,2 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel).

Eine verlängerte Zeit bis zur Verschlechterung der vom Patienten berichteten Schmerzen im Brust­raum wurde unter Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel (HR von 0,71; 95‑%‑KI: 0,49; 1,05; Median in kei­nem Arm erreicht) be­ob­ach­tet, ge­mes­sen anhand des EORTC QLQ‑LC13. Die Zeit bis zur Verschlechterung anderer Lungenkrebssymptome (z. B. Husten, Dyspnoe, Schmerzen in Armen/Schultern), ge­mes­sen anhand des EORTC QLQ‑LC13, war zwischen Atezolizumab und Docetaxel ähnlich. Aufgrund des unverblindeten Studiendesigns sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.

POPLAR (GO28753): Randomisierte Studie der Phase II bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, unverblindete, kontrollierte Studie der Phase II, POPLAR, wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, die während oder nach ei­nem platinhaltigen Chemotherapie‑Regime, unabhängig von ei­ner PD‑L1‑Expression, eine Krankheitsprogression erlitten. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Insgesamt wurden 287 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (1 200 mg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens) oder Docetaxel (75 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes 3‑Wochen‑Zyklus bis zur Krankheitsprogression). Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach PD‑L1‑Expression‑Status auf Immunzellen, der Anzahl der bisherigen Chemotherapie‑Regime und der Histologie. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 be­ob­ach­teten Todesfällen und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 22 Monaten ergab ein medianes OS von 12,6 Monaten bei Patienten, die mit Atezolizumab behandelt wurden vs. 9,7 Monaten bei Patienten, die mit Docetaxel behandelt wurden (HR von 0,69; 95‑%‑KI: 0,52; 0,92). Die ORR betrug 15,3 % vs. 14,7 % und die mediane DOR lag bei 18,6 Monaten vs. 7,2 Monaten für Atezolizumab bzw. Docetaxel.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Intravenöse Darreichungsform

IMpower133 (GO30081): Randomisierte Studie der Phase I/III bei Patienten mit chemotherapienaivem SCLC im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Eto­po­sid

Eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie der Phase I/III, IMpower133, wurde zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Eto­po­sid bei Patienten mit chemotherapienaivem ES-SCLC durchgeführt.

Patienten mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen oder ei­ner Autoimmunerkrankung in der Anamnese oder die mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung geimpft wurden oder die systemische Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Bei Patienten, die die festgelegten Kriterien erfüllten und einwilligten, nach Krankheitsprogression weiterbehandelt zu werden, wurden bis zum Be­handlungsabbruch alle 6 Wochen Beurteilungen des Tumors vorgenommen.

Insgesamt wurden 403 Patienten eingeschlossen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und ei­nem der in Tabelle 19 beschriebenen Be­handlungsschemata zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Geschlecht, ECOG-Performance-Satus und Vorhandensein von Hirnmetastasen stratifiziert.

Tabelle 19: Intravenöses Be­handlungsschema (IMpower133)

^a Atezolizumab wurde bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes an­ge­wendet
^b Car­bo­pla­tin und Eto­po­sid wurden bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder fortschreitender Er­krankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintrat, an­ge­wendet
^c Eto­po­sid wurde an Tag 1, 2 und 3 jedes Zyklus an­ge­wendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Studienpopulation zum Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre) und 10 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (65 %), kaukasischer Herkunft (80 %) und 9 % der Patienten hatten Hirnmetastasen. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (97 %). Der ECOG-Performance-Status betrug zu Be­handlungsbeginn 0 (35 %) oder 1 (65 %).

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 13,9 Monaten. Eine statistisch signifikante Verbesserung des OS wurde bei Atezolizumab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Eto­po­sid im Vergleich zum Kontrollarm be­ob­ach­tet (HR von 0,70; 95‑%‑KI: 0,54; 0,91; medianes OS von 12,3 Monaten vs. 10,3 Monate). In der finalen explorativen OS-Analyse mit längerer Nachbeobachtung (median: 22,9 Monate) war das mediane OS in beiden Armen unverändert im Vergleich zur primären OS-Interimanalyse. Die Ergebnisse bezüglich PFS, ORR und DOR aus der Primäranalyse wie auch die explorativen Ergebnisse der finalen OS-Analyse sind in Tabelle 20 zusammengefasst. Die Kaplan‑Meier‑Kurven für das OS und das PFS sind in den Abbildungen 17 und 18 dargestellt. Die Daten zu Patienten mit Hirnmetastasen sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Tabelle 20: Zusammenfassung der Wirk­samkeit (IMpower133)

PFS = progression‑free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1., KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben).
^‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status
* Explorative OS-Analyse zum klinischen Stichtag 24. Januar 2019
** PFS-, ORR- und DOR-Analysen zum klinischen Stichtag 24. April 2018
*** nur zu deskriptiven Zwecken
^ Bestätigte ORR und DOR sind explorative Endpunkte

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (IMpower133)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (IMpower133)

Triple-negatives Mammakarzinom

Intravenöse Darreichungsform

IMpassion130 (WO29522): Randomisierte Studie der Phase III bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC ohne vorherige Be­handlung der metastasierten Er­krankung

Eine dop­pel­blinde, zweiarmige, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie der Phase III, IMpassion130, wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, die keine vorherige Chemotherapie zur Be­handlung ihrer metastasierten Er­krankung erhalten hatten, zu beurteilen. Die Patienten mussten für eine Taxan-Mo­notherapie geeignet sein (d. h. keine schnelle klinische Progression, keine le­bens­be­droh­li­ch­en viszeralen Metastasen, keine Notwendigkeit für eine schnelle Symptom- und/oder Krankheitskontrolle). Sie waren ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate mit ei­ner vorherigen Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt worden waren, eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten, innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff geimpft worden waren, innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung systemische Immunstimulanzien oder innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, oder unbehandelte, symptomatische oder Cor­ti­co­ste­roid-abhängige Hirnmetastasen hatten. Tumor-Bewertungen wurden während der ersten 12 Monate nach Zyklus 1, an Tag 1 alle 8 Wochen durchgeführt (± 1Woche) und danach alle 12 Wochen (± 1 Woche).

Insgesamt wurden 902 Patienten in die Studie eingeschlossen und stratifiziert nach Vorhandensein von Le­bermetastasen, vorheriger Taxanbehandlung und nach PD‑L1‑Expressionsstatus auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) (PD‑L1 gefärbte tumorinfiltrierende Immunzellen [IC] < 1 % der Tumorfläche vs. ≥ 1 % der Tumorfläche), bewertet mit dem VENTANA PD-L1-(SP142)-Test.

Die Patienten wurden entweder ei­ner Be­handlung mit Atezolizumab 840 mg oder Placebo, als intravenöse Infusionen an den Tagen 1 und 15 ei­nes jeden 28‑tägigen Be­handlungszyklus, kombiniert mit nab-Paclitaxel (100 mg/m²) als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28‑tägigen Be­handlungszyklus, randomisiert zugeteilt. Die Patienten wurden bis zur radiologischen Krankheitsprogression nach RECIST v1.1 oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten behandelt. Die Be­handlung mit Atezolizumab konnte weitergeführt werden, wenn nab-Paclitaxel wegen Auftreten inakzeptabler Toxizitäten abgebrochen wurde. Die mediane Anzahl an Be­handlungszyklen in jedem Be­handlungsarm war für Atezolizumab 7 und für nab-Paclitaxel 6.

Die demographischen Charakteristika der Studienpopulation und deren Krankheitscharakteristika zu Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Die meisten Patienten waren Frauen (99,6 %), 67,5 % waren kaukasischen und 17,8 % asi­atischen Ur­sprungs. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 – 86). Der ECOG-Performance-Status zu Be­handlungsbeginn betrug 0 (58,4 %) oder 1 (41,3 %). Zu Be­handlungsbeginn hatten insgesamt 41 % der eingeschlossenen Patienten eine PD-L1-Expression ≥ 1 %, 27 % hatten Le­bermetastasen und 7 % asymptomatische Hirnmetastasen. Etwa die Hälfte der Patienten erhielten Taxane (51 %) oder An­thra­zy­kline (54 %) als (neo‑)adjuvante Be­handlung. Patientendemographien und die Tu­mor­er­kran­kung von Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Be­handlungsbeginn waren insgesamt für die breitere Studienpopulation repräsentativ.

Die ko-primären Wirk­samkeitsendpunkte schlossen Prüfarzt bewertetes progressionsfreies Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 und Gesamtüberleben (OS), je­weils sowohl in der ITT-Population als auch bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, ein. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR) nach RECIST v1.1 ein.

Die Ergebnisse zum PFS, zur ORR und zur DOR aus der Studie IMpassion130 für Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % zum Zeitpunkt der finalen Analyse zum PFS und nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 13 Monaten sind in Tabelle 21 und ent­sprechender Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Abbildung 19 zusammengefasst. Patienten mit PD-L1-Expression < 1 % zeigten keine Verbesserung im PFS, wenn Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel an­ge­wendet wurde (HR von 0,94; 95‑%‑KI: 0,78; 1,13).

Die finale OS-Analyse wurde bei Patienten mit ei­ner PD-L1-Expression ≥ 1 % nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 19,12 Monaten durchgeführt. Ergebnisse zum OS sind in Tabelle 21 und ent­sprechender Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 20 dargestellt. Patienten mit PD-L1-Expression < 1 % zeigten keine Verbesserung im OS, wenn Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel an­ge­wendet wurde (HR von 1,02; 95‑%‑KI: 0,84; 1,24).

Explorative Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % durchgeführt, wobei eine vorherige (neo‑)adjuvante Be­handlung, BRCA-(breast cancer)-1/2-Mutationen und asymptomatische Hirnmetastasen zu Be­handlungsbeginn untersucht wurden.

Bei Patienten, die eine vorherige (neo‑)adjuvante Be­handlung erhalten hatten (n = 242), betrug die Hazard Ratio für primäres (finales) PFS 0,79 und für finales OS 0,77, wohinge­gen bei Patienten, die keine vorherige (neo‑)adjuvante Be­handlung erhalten hatten (n = 127), die Hazard Ratio für primäres (finales) PFS 0,44 und für finales OS 0,54 betrug.

In der Studie IMpassion130 trugen von 614 getesteten Patienten 89 (15 %) eine pathogene BRCA1/2-Mutation. In der PD-L1-positiven und BRCA1/2-mutierten Subgruppe erhielten 19 Patienten Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel und 26 Patienten Placebo kombiniert mit nab-Paclitaxel. Basierend auf ei­ner explorativen Analyse und unter Anerkennung der geringen Anzahl an Patienten scheint das Vorhandensein von BRCA1/2-Mutationen keinen Einfluss auf den klinischen Nutzen von Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel in Bezug auf das PFS zu haben.

Bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen zu Be­handlungsbeginn konnte die Wirk­samkeit nicht nachgewiesen werden. Die Anzahl an Patienten war jedoch begrenzt. Das mediane PFS betrug 2,2 Monate im Be­handlungsarm Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 15) verglichen mit 5,6 Monate im Be­handlungsarm Placebo in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 11) (HR von 1,40; 95‑%‑KI: 0,57; 3,44).

Tabelle 21 Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (IMpassion130)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (IMpassion130)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (IMpassion130)

Die Dauer bis zu ei­ner Verschlechterung des patientenberichteten allgemeinen Gesundheitszustandes/der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL), was ei­nem Abfall ≥ 10 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert ent­spricht, ge­mes­sen anhand des EORTC QLQ-C30, war in beiden Be­handlungsarmen ähnlich. Das deutet darauf hin, dass die HRQoL über eine vergleichbare Dauer während der Be­handlung bei allen Patienten aufrecht erhalten wurde.

Hepatozelluläres Karzinom

Intravenöse Darreichungsform

IMbrave150 (YO40245): Randomisierte Studie der Phase III in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit nicht resezierbarem HCC, die keine vorherige systemische Be­handlung erhalten haben

Eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, internationale, unverblindete Studie der Phase III, IMbrave150, wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder nicht resezierbarem HCC, die keine vorherige systemische Be­handlung erhalten hatten, zu bewerten. Insgesamt wurden 501 Patienten randomisiert (2:1), die entweder Atezolizumab (1 200 mg) und 15 mg/kg KG Be­va­ci­zu­mab alle 3 Wochen als intravenöse Infusion, oder 400 mg So­ra­fe­nib oral zweimal pro Tag erhielten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach geographischen Regionen, makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung, Alpha-Fetoprotein (AFP) zu Be­handlungsbeginn und ECOG-Performance-Status stratifiziert. In beiden Armen wurden die Patienten bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität behandelt. Die Patienten konnten die Be­handlung mit entweder Atezolizumab oder Be­va­ci­zu­mab abbrechen (z. B. aufgrund von Nebenwirkungen) und die Be­handlung als Mo­notherapie solange fortführen bis unter der Mo­notherapie ein Verlust des klinischen Nutzens oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.

In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, deren Er­krankung nicht durch einen operativen Eingriff und/oder lokoregionale Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist, die einen Child-Pugh-Score A, ECOG 0/1 aufwiesen und die keine vorherige systemische Be­handlung erhalten hatten. Blutungen (einschließlich tödlicher Er­eignisse) sind bekannte Nebenwirkungen von Be­va­ci­zu­mab und Blutungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt sind eine häufige und lebensbedrohliche Kom­plikation bei Patienten mit HCC. Daher mussten die Patienten innerhalb von 6 Monaten vor Be­handlungsbeginn auf das Vorhandensein von Varizen untersucht werden und wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 6 Monaten vor Be­handlungsbeginn Varizenblutungen, unbehandelte oder unvollständig behandelte Varizen mit Blutungen oder mit ei­nem hohen Blu­tungs­ri­si­ko hatten. Bei Patienten mit aktiver He­pa­ti­tis B war ein HBV-DNA-Spiegel < 500 IE/ml innerhalb von 28 Tagen vor Einleitung der Studienbehandlung und eine Standard-Anti-HBV-Be­handlung über mindestens 14 Tage vor Studieneintritt und über die gesamte Studiendauer erforderlich.

Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn sie mäßige oder schwere Aszites, eine hepatische Enzephalopathie in der Anamnese, ein bekanntes fibrolamelläres HCC, ein sarkomatoides HCC, ein kombiniertes Chol­an­giokarzinom und HCC, eine aktive HBV/HCV-Koinfektion oder Autoimmunerkrankungen in der Anamnese hatten, eine Impfung mit ei­nem atte­nu­ierten Lebendimpfstoff oder systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen bzw. systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten oder unbehandelte oder Cor­ti­co­ste­roid-abhängige Hirnmetastasen hatten. In den ersten 54 Wochen wurden alle 6 Wochen Tumoruntersuchungen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt, danach alle 9 Wochen.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Studienpopulation zu Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre) und 83 % waren männlich. Die Mehrheit der Patienten waren asi­atischer (57 %) und kaukasischer Herkunft (35 %). 40 % kamen aus Asien (ohne Japan), während 60 % aus dem Rest der Welt stammten. Ungefähr 75 % der Patienten hatten eine makrovaskuläre Invasion und/oder eine extrahepatische Ausbreitung und 37 % hatten einen Baseline-AFP-Wert ≥ 400 ng/ml. Der ECOG-Performance-Status betrug zu Be­handlungsbeginn 0 (62 %) oder 1 (38 %). Die primären Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes HCC waren bei 48 % der Patienten eine Infektion mit dem He­pa­ti­tis-B-Vi­rus, bei 22 % der Patienten eine Infektion mit dem He­pa­ti­tis-C-Vi­rus und bei 31 % der Patienten eine nicht-virale Er­krankung. Das HCC wurde bei 82 % der Patienten als Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-(BCLC)-Stadium C, bei 16 % der Patienten als -Stadium B und bei 3 % der Patienten als -Stadium A eingestuft.

Die ko-primären Wirk­samkeitsendpunkte waren OS und IRF bewertetes PFS gemäß RECIST v1.1. Zum Zeitpunkt der primären Analyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten. Die Daten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS, gemäß IRF-RECIST v1.1 bei Atezolizumab + Be­va­ci­zu­mab im Vergleich zu So­ra­fe­nib. Eine statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei der bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) gemäß IRF-RECIST v1.1 und HCC-mo­di­fi­ziertem RECIST (mRECIST) be­ob­ach­tet. Die wesentlichen Wirk­samkeitsergebnisse aus der Primäranalyse sind in Tabelle 22 zusammengefasst.

Es wurde eine aktualisierte, deskriptive Wirk­samkeitsanalyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 15,6 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug 19,2 Monate (95‑%‑KI: 17,0; 23,7) im Atezolizumab + Be­va­ci­zu­mab-Arm ge­genüber 13,4 Monaten (95‑%‑KI: 11,4; 16,9) im So­ra­fe­nib-Arm mit ei­ner HR von 0,66 (95‑%‑KI: 0,52; 0,85). Das mediane IRF bewertete PFS gemäß RECIST v1.1 betrug 6,9 Monate (95‑%‑KI: 5,8; 8,6) im Atezolizumab + Be­va­ci­zu­mab-Arm ge­genüber 4,3 Monaten (95‑%‑KI: 4,0; 5,6) im So­ra­fe­nib-Arm mit ei­ner HR von 0,65 (95‑%‑KI: 0,53; 0,81).

Die IRF bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 betrug 29,8 % (95‑%‑KI: 24,8; 35,0) im Atezolizumab + Be­va­ci­zu­mab-Arm und 11,3 % (95‑%‑KI: 6,9; 17,3) im So­ra­fe­nib-Arm. Die mediane IRF bewertete Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß RECIST v1.1 bei den bestätigten Respondern betrug 18,1 Monate (95‑%‑KI: 14,6: nicht schätzbar) im Atezolizumab + Be­va­ci­zu­mab-Arm im Vergleich zu 14,9 Monaten (95‑%‑KI: 4,9; 17,0) im So­ra­fe­nib-Arm.

Kaplan-Meier-Kurven für OS (aktualisierte Analyse) und PFS (Primäranalyse) sind in den Abbildungen 21 bzw. 22 dargestellt.

Tabelle 22: Zusammenfassung der Wirk­samkeit (IMbrave150 Primäranalyse)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve des OS in der ITT-Population (IMbrave150 aktualisierte Analyse)

Abbildung 22: Kaplan‑Meier-Kurve des IRF-PFS gemäß RECIST v1.1 in der ITT-Population (IMbrave150 Primäranalyse)

Wirk­samkeit bei älteren Patienten

Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt, die Atezolizumab als Mo­notherapie erhielten. In der Studie IMpower150 stand das Alter von ≥ 65 mit ei­ner verringerten Wirkung von Atezolizumab bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel erhielten, in Verbindung.

Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren aus den Studien IMpower150, IMpower133, IMpower110 und IMscin001 sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Darreichungsform

Eine frühe, multizentrische, unverblindete Studie wurde mit pä­di­atrischen (< 18 Jahre, n = 69) und jungen erwachsenen Patienten (18 – 30 Jahre, n = 18) mit rezidivierenden oder progressiven so­liden Tumoren sowie mit Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen durchgeführt, um die Sicherheit und Pharmakokinetik von Atezolizumab zu untersuchen. Die Patienten wurden mit 15 mg/kg KG Atezolizumab intravenös alle drei Wochen behandelt (siehe Abschnitt 5.2).

Subkutane Darreichungsform

Es wurden keine speziellen Studien mit Tecentriq In­jektionslösung bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Modellbasierte vorhergesagte Expositionskennzahlen von Atezolizumab nach Anwendung von 1 875 mg Q3W Tecentriq subkutan und Atezolizumab intravenös (1 200 mg Q3W) in der IMscin001-Studie sind in Tabelle 23 dargestellt.

Atezolizumab Zyklus 1 C_trough (d. h. vor der Dosisgabe in Zyklus 2) zeigte die Nicht-Unterlegenheit von Atezolizumab in Tecentriq In­jektionslösung ge­genüber Atezolizumab intravenös, mit ei­nem geometrischen Mittelwert (geometric mean ratio, GMR) von 1,05 (90‑%‑KI: 0,88 - 1,24).

Der GMR für Zyklus 1 für die modellbasierte vorhergesagte AUC von 0 bis 21 Tagen (AUC_0-21d) betrug 0,87 (90‑%‑KI: 0,83 - 0,92).

Das maximale systemische Akkumulationsverhältnis nach Gabe von 1 875 mg Q3W von Tecentriq In­jektionslösung beträgt 2,2.

Die modellbasierten vorhergesagten C_trough- und AUC-Werte im Steady-State waren bei Tecentriq subkutan und Atezolizumab intravenös vergleichbar (siehe Tabelle 23). Eine pharmakokinetische Analyse legt nahe, dass der Steady State nach mehr­facher Ver­ab­rei­chung nach 6 bis 9 Wochen erreicht wird.

Tabelle 23: Modellbasierte vorhergesagte Exposition von Atezolizumab (geometrisches Mittel mit 5ter bis 95ter Perzentile) nach subkutaner oder intravenöser Anwendung von Atezolizumab

^a modellbasierte vorhergesagte Exposition basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse

Resorption

Tecentriq In­jektionslösung wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse der Daten des Zyklus 1 aus dem ran­do­mi­sier­ten Teil der IMscin001-Studie betrug die absolute Bioverfügbarkeit 61 % und die Resorptionsrate erster Ordnung (k_a) 0,37 (1/Tag).

Das geometrische Mittel der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Atezolizumab betrug 189 µg/ml und die mediane Zeit bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (T_max) 4,5 Tage.

Verteilung

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei ei­nem typischen Patienten das Verteilungsvolumen im zen­tra­len Kompartiment 3,28 l und das Volumen im Steady State 6,91 l beträgt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Atezolizumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden haupt­säch­lich durch Katabolismus eliminiert.

Elimination

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Clearance von Atezolizumab 0,200 l/Tag und die typische ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit 27 Tage beträgt.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf der Populationspharmakokinetik und auf Expositionsanalysen zum Ansprechen haben Alter (21 – 89 Jahre), Region, ethnische Zugehörigkeit, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, leichte Le­berfunktionsstörung, Grad der PD‑L1‑Expression oder ECOG‑Performance‑Status keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab. Körpergewicht, Geschlecht, positiver ADA‑Status, Al­bu­minspiegel und Tumorlast haben eine statistisch signifikante, aber keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab. Es werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien mit Atezolizumab bei älteren Patienten durchgeführt. Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab wurde in ei­ner populationsbezogenen PK-Analyse bewertet. Basierend auf den Daten von Patienten im Alter von 21 bis 89 Jahren (n = 472) und ei­nem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als signifikante, die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Atezolizumab beeinflussende Kovariable identifiziert. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Atezolizumab bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (n = 274), zwischen 65 bis 75 Jahren (n = 152) und im Alter von > 75 Jahren (n = 46) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten < 65 Jahre (n = 138), Patienten zwischen 65 – 75 Jahren (n = 89) und Patienten > 75 Jahren (n = 19) wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der PK von Atezolizumab subkutan be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Ergebnisse ei­ner frühen, multizentrischen, unverblindeten Studie, die mit pä­di­atrischen (< 18 Jahre, n = 69) und jungen erwachsenen Patienten (18 – 30 Jahre, n = 18) durchgeführt wurde, zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von intravenös verabreichtem Atezolizumab zwischen pä­di­atrischen Patienten, welche 15 mg/kg KG Atezolizumab alle drei Wochen erhielten und jungen Erwachsenen, welche 1 200 mg Atezolizumab alle drei Wochen intravenös erhielten, nach Normierung auf das Körpergewicht, vergleichbar waren. Dabei war die Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit abnehmendem Körpergewicht tendenziell nied­ri­ger. Diese Unterschiede standen nicht in Zusammenhang mit ei­ner Abnahme der Atezolizumab-Kon­zen­tra­tio­nen unter die angestrebte therapeutische Exposition. Da die Datenlage für Kinder < 2 Jahre begrenzt ist, kann da­raus keine definitive Schlussfolgerung gezogen werden.

Es wurden keine speziellen Studien mit Tecentriq In­jektionslösung bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Atezolizumab intravenös bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Atezolizumab bei Patienten mit leichter (geschätzter glomerulärer Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR höher als oder gleich 90 ml/min/1,73 m²; n = 140) festgestellt. Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²; n = 8) (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m²; n = 111) oder mit­tel­schwe­rer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²; n = 32) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von subkutan verabreichtem Atezolizumab im Vergleich zu Patienten mit normaler (eGFR größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m²; n = 103) Nierenfunktion festgestellt.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Atezolizumab bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Atezolizumab intravenös oder subkutan verabreicht bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST) oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebige AST) im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) be­ob­ach­tet. Zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Bilirubin > 3 x ULN und beliebige AST) liegen keine Daten vor. Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurden nach den Kriterien für Le­ber­funk­tions­stö­run­gen des National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) definiert (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkung ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab ist nicht bekannt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zum Nachweis ei­nes kanzerogenen Potenzials von Atezolizumab durchgeführt.

Mutagenität

Es wurden keine Mutagenitätsstudien zum Nachweis ei­nes mutagenen Potenzials von Atezolizumab durchgeführt. Jedoch ist nicht davon auszugehen, dass monoklonale Antikörper zu Ver­än­de­run­gen der DNA oder Chromosomen führen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beeinflussung der Fertilität durch Atezolizumab durchgeführt. Die Studie zur langfristigen Toxizität beinhaltete jedoch die Beurteilung der männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane von Cynomolgus‑Affen. Die wöchentliche Ver­ab­rei­chung von Atezolizumab intravenös an weibliche Affen in Dosen, die et­wa dem 6‑Fachen der AUC von Patienten in der empfohlenen Dosierung ent­sprachen, verursachte einen unregelmäßigen Mens­tru­a­tions­zy­klus und einen Mangel an neu gebildeten Gelbkörpern in den Ei­erstöcken, was reversibel war. Eine Auswirkung auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane wurde nicht festgestellt.

Teratogenität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität oder Teratogenität mit Atezolizumab durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD‑L1/PD‑1‑Signalweges eine immunvermit­telte Abstoßung des sich entwickelnden Fetus, die zu dessen Tod führt, hervorrufen kann. Die Anwendung von Atezolizumab könnte demnach den menschlichen Fetus schädigen, dies kann eine em­bryonale Letalität mit einschließen.

Subkutane Darreichungsform

Hya­lu­ro­ni­da­se kommt in den meisten Ge­we­ben des menschlichen Körpers vor. Präklinische Daten zur re­kom­bi­nanten hu­manen Hya­lu­ro­ni­da­se lassen auf Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe einschließlich der Endpunkte zur Sicherheitspharmakologie keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Repro­duktionstoxizität mit rHuPH20 zeigten em­bryofe­tale Toxizität bei Mäusen bei hoher systemischer Exposition, aber kein teratogenes Potenzial.

Re­kom­bin­an­te hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20)
His­ti­din
Es­sig­säu­re 30 %
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Vorbereitete Spritze

Nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist Tecentriq In­jektionslösung ab dem Zeitpunkt der Zu­be­reitung bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C und bis zu 8 Stunden bei ≤ 30 °C bei diffusem Tageslicht physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die Lö­sung sofort nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze zu verwenden, da das Arzneimit­tel keine antimikrobiellen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel oder bakteriostatischen Sub­stan­zen enthält. Falls die Lö­sung nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und ‑bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollen nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zu­be­reitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Vorbereitung der Spritze, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche der Glasart I mit Butylgummi‑Stopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit ei­nem violetten Flip-off-Deckel aus Plastik mit 15 ml In­jektionslösung.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Vorbereitung der Spritze

Tecentriq In­jektionslösung ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

Tecentriq In­jektionslösung ist eine gebrauchsfertige Lö­sung, die NICHT ver­dünnt oder mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden darf. Nicht schüt­teln.

Tecentriq In­jektionslösung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und muss von me­di­zinischem Fachpersonal vorbereitet werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Tecentriq In­jektionslösung und Polypropylen (PP), Polycar­bo­nat (PC), Edelstahl (SS), Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) und Poly­ur­ethanen (PU) be­ob­ach­tet.

Tecentriq In­jektionslösung enthält keine antimikrobiellen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel oder bakteriostatisch wirkenden Sub­stan­zen.

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  Nehmen Sie die Durchstechflasche aus der gekühlten Lagerung und warten Sie, bis die Lö­sung Raumtemperatur angenommen hat.

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  Entnehmen Sie den gesamten Inhalt der Tecentriq In­jektionslösung mit ei­ner ste­rilen Spritze und Transfernadel aus der Durchstechflasche (18 G empfohlen).

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  Entfernen Sie die Transfernadel und bringen Sie ein subkutanes Infusionsset (z. B. Flügelkanüle/But­terfly) an, das eine 23 ‑ 25 G Edelstahl-In­jektionsnadel enthält. Verwenden Sie zur Ver­ab­rei­chung ein subkutanes Infusionsset mit ei­nem Restvolumen von NICHT mehr als 0,5 ml.

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  Befüllen Sie die subkutane Infusionsleitung mit der Arzneimit­tellösung, um die Luft aus der Infusionsleitung zu entfernen, und beenden Sie das Befüllen, bevor die Flüs­sig­keit die Nadel erreicht.

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  Stellen Sie sicher, dass die Spritze nach dem Entlüften und Entfernen des überschüssigen Volumens genau 15 ml der Lö­sung enthält.

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  Ve­rabreichen Sie die Lö­sung sofort, um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden. Bewahren Sie die vorbereitete Spritze, die an das bereits vorbereitete subkutane Infusionsset angeschlossen wurde, NICHT auf.

Wenn die Dosis nicht sofort verabreicht wird, siehe unten „Aufbewahrung der Spritze“.

Aufbewahrung der Spritze

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  Wenn die Dosis nicht unmit­telbar verabreicht werden soll, ziehen Sie den gesamten Inhalt der Tecentriq In­jektionslösung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze auf, unter Berücksichtigung des Dosisvolumens (15 ml) und des Entlüftungsvolumens für das subkutane Infusionsset. Ersetzen Sie die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe. Schließen Sie KEIN subkutanes Infusionsset zur Aufbewahrung an.

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  Wenn die Spritze im Kühlschrank aufbewahrt wird, soll sie vor der Anwendung Raumtemperatur angenommen haben.

Beseitigung

Die Freisetzung von Tecentriq in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.