Velsipity

Velsipity wird an­ge­wendet für die Be­handlung von Patienten ab 16 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Die Be­handlung sollte unter der Aufsicht ei­nes in der Be­handlung von Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2 mg Etrasimod.

Versäumte Dosis
Wird eine Dosis versäumt, sollte die verordnete Dosis zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte nicht verdoppelt werden.

Be­handlungsunterbrechung
Bei ei­ner Unterbrechung der Be­handlung für 7 oder mehr aufeinanderfolgende Tage wird empfohlen, bei Wiederaufnahme der Be­handlung die ersten 3 Dosen mit Nahrung einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Etrasimod sollte bei älteren Patienten über 65 Jahren mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da nur begrenzte Daten vorliegen und das Risiko für Nebenwirkungen in dieser Bevölkerungsgruppe möglicherweise erhöht ist.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionseinschränkung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Etrasimod sollte bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Etrasimod bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

In Anbetracht der begrenzten Daten bei Jugendlichen ab 16 Jahren sollte Etrasimod mit Vorsicht an­ge­wendet werden, insbesondere bei ei­nem Körpergewicht unter 40 kg, da die Exposition bei solchen Patienten erhöht sein könnte (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Etrasimod in den ersten 3 Tagen mit Nahrung einzunehmen, um mögliche vorübergehende herzfrequenzsenkende Wirkungen im Zusammenhang mit dem Beginn der Be­handlung abzuschwächen (siehe Abschnitt 4.4). Etrasimod kann danach mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen mit Was­ser eingenommen werden. Sie sollten nicht geteilt, zerklei­nert oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• •

  Immunschwäche (siehe Abschnitt 4.4).

• •

  Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myo­kard­infarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit stationärer Be­handlung oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IV gemäß der New York Heart Association (NYHA) erlitten haben.

• •

  Patienten mit Anamnese oder Vorliegen ei­nes atrioven­trikulären (AV) Blocks zweiten Gra­des Mobitz-Typ II oder dritten Gra­des, ei­nes Sick-Sinus-Syn­droms oder ei­nes sino-atrialen Blocks. Ausgenommen davon sind Patienten mit ei­nem funktionierenden Herzschrittmacher.

• •

  Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen wie He­pa­ti­tis oder Tu­berkulose (siehe Abschnitt 4.4).

• •

  Aktive Malignome.

• •

  Schwere Le­berfunktionseinschränkung.

• •

  Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bradyarrhythmie und Verzögerungen der atrioven­trikulären Überleitung

Beginn der Be­handlung mit Etrasimod
Vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod sollte bei allen Patienten ein Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG) erstellt werden, um vorbe­ste­hende Herzanomalien festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der ersten Dosis empfohlen (siehe unten). Bei Wiederaufnahme der Be­handlung nach ei­ner Unterbrechung von 7 aufeinanderfolgenden Tagen oder mehr kann eine Wiederholung des EKGs vor Beginn der Be­handlung und/oder der Überwachung erwogen werden. Dies erfolgt in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ersten Untersuchung, veränderten Patientenmerkmalen und der Dauer der Unterbrechung.

Die Einleitung der Be­handlung mit Etrasimod kann zu ei­ner vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz und zu AV-Überleitungsverzögerungen führen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vorsicht ist geboten, wenn Etrasimod bei Patienten eingesetzt wird, die eine Be­handlung mit ei­nem Betablocker erhalten, da es möglicherweise zu additiven Wirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz kommt. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Patienten Kalziumkanalblocker, QT-verlängernde Arzneimit­tel oder Anti­ar­rhyth­mika der Klassen Ia und III erhalten (siehe Abschnitt 4.5), da die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung dieser Sub­stan­zen mit Etrasimod zu additiven Wirkungen führen kann.

Eine vorübergehende Unterbrechung ei­ner Betablocker-Be­handlung kann vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod erforderlich sein, abhängig von der Ruheherzfrequenz vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod (siehe auch Abschnitt unten und Abschnitt 4.5).
Wenn eine Unterbrechung für notwendig erachtet wird, kann die Be­handlung mit ei­nem Betablocker in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Erreichens der Ausgangsherzfrequenz wieder aufgenommen werden. Eine Betablocker-Therapie kann bei Patienten eingeleitet werden, die Etrasimod in stabiler Dosierung erhalten.

Vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod sollte der Rat ei­nes Kardiologen eingeholt werden, um das Gesamt-Nutzen-Risiko-Verhältnis und die am besten geeignete Überwachungsstrategie bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen zu bestimmen:

• •

  Signifikante QT-Verlängerung (QTcF ≥ 450 ms bei Männern, ≥ 470 ms bei Frauen).

• •

  Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, die eine Be­handlung mit Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia oder der Klasse III erfordern.

• •

  Instabile ischämische Herzerkrankung, Herzstillstand in der Vorgeschichte, ze­re­bro­vaskuläre Er­krankungen (die mehr als 6 Monate vor Be­handlungsbeginn aufgetreten sind) oder unbehandelte Hypertonie.

• •

  Symptomatische Bradykardie, rezidivierende kardiogene Synkope oder schwere unbehandelte Schlafapnoe in der Vorgeschichte.

Überwachung der ersten Dosis bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen
Aufgrund des Risikos ei­nes vorübergehenden Abfalls der Herzfrequenz nach Beginn der Be­handlung mit Etrasimod wird bei Patienten mit ei­ner Ruheherzfrequenz von < 50 bpm, ei­nem AV-Block zweiten Gra­des [Mobitz-Typ I] oder ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­ner Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte eine 4-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome ei­ner symptomatischen Bradykardie nach der ersten Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Patienten sollten während dieser 4 Stunden durch stündliche Puls- und Blutdruckmessungen überwacht werden. Vor und am Ende dieser 4 Stunden wird ein EKG empfohlen.

Eine zusätzliche Überwachung wird empfohlen, wenn nach dem Zeitraum von 4 Stunden folgende Symptome auftreten:

• •

  Herzfrequenz < 45 bpm.

• •

  Als Herzfrequenz wird der nied­rigste Wert nach Dosisgabe definiert, da der maximale Rückgang der Herzfrequenz möglicherweise noch nicht eingetreten ist.

• •

  EKG zeigt Hinweise auf einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten oder hö­he­ren Gra­des.

• •

  QTc-Intervall ≥ 500 ms.

In diesen Fällen sollte eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet und die Überwachung bis zum Abklingen der Symptome/Befunde fortgesetzt werden. Bei erforderlicher me­di­zinischer Be­handlung sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden. Die 4-stündige Überwachungsperiode sollte nach der zweiten Dosis Etrasimod wiederholt werden.

Infektionen

Risiko von Infektionen
Etrasimod verursacht aufgrund ei­ner reversiblen Sequestrierung von Lym­pho­zy­ten in lymphatischem Ge­we­be über 52 Wochen eine mittlere Verringerung der Lym­pho­zy­tenzahl im peripheren Blut von 43 bis 55 % der Ausgangswerte (siehe Abschnitt 5.1). Etrasimod kann daher die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn der Be­handlung sollte ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich der Lym­pho­zy­tenzahl (d. h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach Absetzen ei­ner vorherigen CU-Therapie), erstellt werden.

Auch während der Be­handlung werden regelmäßige Untersuchungen des großen Blutbildes empfohlen. Absolute Lym­pho­zy­tenzahlen < 0,2 x 10⁹/l sollten nach Bestätigung zu ei­ner Unterbrechung der Etrasimod-Therapie führen, bis ein Wert von > 0,5 x 10⁹/l erreicht ist. Anschließend kann eine erneute Be­handlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Einleitung der Be­handlung mit Etrasimod bei Patienten mit ei­ner aktiven Infektion sollte bis zum Abklingen der Infektion verschoben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome ei­ner Infektion unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit Symptomen ei­ner Infektion während der Therapie sollten geeignete dia­gnos­tische und therapeutische Verfahren angewandt werden.

Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden.

Da pharmakodynamische Resteffekte, z. B. die Senkung der peripheren Lym­pho­zy­tenzahl, bis zu 2 Wochen nach Absetzen von Etrasimod be­stehen bleiben kön­nen, sollte während dieses Zeitraums weiterhin auf Infektionen geachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML)
PML ist eine opportunistische Vi­rus­in­fektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Vi­rus (JC-Vi­rus) verursacht wird und typischerweise bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann. Typische Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen voran und umfassen fortschreitende Schwäche auf ei­ner Körperseite oder Schwerfälligkeit der Gliedmaßen, Seh­stö­run­gen und Ver­än­de­run­gen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Per­sön­lich­keits­ver­änderungen führen.

Es wurde über PML bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet, die mit Sphingosin-1‑Phos­phat(S1P)-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, und mit einigen Risikofak­toren assoziiert (z. B. immun­geschwächte Patienten, Kombinationstherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten auf klinische Symptome oder unerklärliche neurologische Befunde achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Be­handlung mit Etrasimod bis zum Ausschluss ei­ner PML durch geeignete dia­gnos­tische Untersuchungen ausgesetzt werden.

Bei Bestätigung ei­ner PML sollte die Be­handlung mit Etrasimod abgebrochen werden.

Vorausgehende und be­glei­ten­de Be­handlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven Therapien
In klinischen Studien durften Patienten, die Etrasimod erhielten, nicht gleichzeitig mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven CU-Therapien behandelt werden. In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erlaubt. Allerdings sind die Langzeitdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Etrasimod und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Etrasimod und antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien (einschließlich Kor­ti­ko­ste­ro­i­den) ist wegen des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem während ei­ner solchen Therapie Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Umstellung von immunsuppressiven Therapien auf Etrasimod sollten Wirkdauer und Wirkmechanismus berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden. Möglicherweise muss eine ange­mes­sene Washout-Frist eingehalten werden.

Impfungen
Es liegen keine klinischen Daten über die Sicherheit und Wirk­samkeit von Impfungen bei Patienten vor, die Etrasimod einnehmen. Impfungen kön­nen weni­ger wirksam sein, wenn sie während der Be­handlung mit Etrasimod verabreicht werden. Wenn Impfungen mit ab­ge­schwäch­ten Le­bend­impf­stof­fen erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod verabreicht werden. Impfungen mit ab­ge­schwäch­ten Le­bend­impf­stof­fen sollten während und im Zeitraum von mindestens 2 Wochen nach der Be­handlung mit Etrasimod vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, Impfungen in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen vor Einleitung der Etrasimod-Therapie aufzufri­schen.

Le­berschädigung

Bei Patienten, die Etrasimod erhalten, kön­nen Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Aktuelle Transaminasen- und Bilirubinwerte (Untersuchung innerhalb der letzten 6 Monate) sollten vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod vorliegen.

Wenn keine klinischen Symptome vorliegen, sollten die Le­ber-Transaminasen und Bilirubinwerte in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Wenn Patienten Symptome entwickeln, die auf eine Le­berfunktionseinschränkung hindeuten, wie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue, An­orexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin, sollten die Le­ber­enzyme untersucht werden. Etrasimod sollte bei Bestätigung ei­ner signifikanten Le­berschädigung (z. B. Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) über dem 3-Fachen der oberen Grenze des Normalberei­ches (Upper Limit of Normal, ULN) und Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen der ULN) abgesetzt werden.

Die Wiederaufnahme der Therapie wird davon abhängen, ob eine andere Ursache für die Le­berschädigung festgestellt wird und ob der Nutzen der Wiederaufnahme der Etrasimod-Therapie für den Patienten ge­genüber den Risiken ei­nes erneuten Auftretens der Le­berfunktionseinschränkung überwiegt. Obwohl es keine Daten gibt, die belegen, dass bei Patienten mit vorbe­ste­henden Le­bererkrankungen unter Einnahme von Etrasimod ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung erhöhter Le­berwerte be­steht, ist bei Patienten mit ei­ner signifikanten Le­bererkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Erhöhter Blutdruck

In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Etrasimod-Be­handlung häufiger über Hypertonie berichtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte während der Be­handlung mit Etrasimod überwacht und ent­sprechend eingestellt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Basierend auf tierexperimentellen Studien könnte Etrasimod dem Fötus schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Etrasimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Vor Beginn der Be­handlung müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter über dieses Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der Be­handlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Be­handlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Ma­ku­la­ödem

S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Etrasimod, wurden mit ei­nem erhöhten Risiko für Ma­ku­la­ödeme in Verbindung gebracht. Bei 0,3 % der mit Velsipity behandelten Patienten wurde ein Ma­ku­la­ödem mit oder ohne visuelle Symptome berichtet.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis und/oder ei­ner Grund­erkrankung der Netzhaut/ei­ner be­ste­henden Netz­haut­er­krankung in der Anamnese be­steht während der Be­handlung mit Etrasimod ein erhöhtes Risiko für ein Ma­ku­la­ödem (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass diese Patienten vor Beginn der Be­handlung mit Etrasimod ei­ner augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden und im Laufe der Be­handlung Kontrolluntersuchungen stattfinden.

Bei Patienten ohne die oben genannten Risikofak­toren wird eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds, einschließlich der Makula, innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach Beginn der Be­handlung mit Etrasimod (die bei Etrasimod berichteten Fälle traten in diesem Zeitrahmen auf) sowie immer dann empfohlen, wenn während der Einnahme von Etrasimod eine Veränderung des Sehvermögens auftritt.

Patienten, die visuelle Symptome ei­nes Ma­ku­la­ödems aufweisen, sollten untersucht werden und wenn sich dies bestätigt, sollte die Be­handlung mit Etrasimod abgesetzt werden. Bei der Entscheidung darüber, ob Etrasimod nach Abklingen der Krankheit erneut eingesetzt werden sollte, müssen die po­ten­ziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden.

Malignome

Bei Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, sind Fälle von Malignomen (einschließlich Malignome der Haut) aufgetreten. Wenn eine verdächtige Hautläsion be­ob­ach­tet wird, sollte sie umgehend untersucht werden.

Da ein po­ten­zie­lles Risiko für Malignome der Haut be­steht, sollten Patienten, die mit Etrasimod behandelt werden, vor un­geschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)

Bei Patienten, die S1P-Rezeptor-Modulatoren erhalten, wurde über seltene Fälle von PRES berichtet. Wenn mit Etrasimod behandelte Patienten neurologische oder psy­chi­atrische Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Defizite, Ver­hal­tens­änderungen, kortikale Seh­stö­run­gen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen), Symptome/Anzeichen, die auf einen Anstieg des in­tra­kra­ni­el­len Drucks hindeuten, oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung ansetzen und eine MRT-Untersuchung in Betracht ziehen. PRES-Symptome sind in der Regel reversibel, kön­nen sich aber zu ei­nem ischämischen Schlaganfall oder ei­ner Hirnblutung entwickeln. Eine Verzögerung bei Di­a­gno­se und Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte die Be­handlung mit Etrasimod abgesetzt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln, CYP2C9-Polymorphismus

Etrasimod sollte nicht zusammen mit ei­nem therapeutischen Wirkstoff oder ei­ner Kombination von Wirk­stof­fen verabreicht werden, die mäßige bis starke In­hi­bi­toren von zwei oder mehr der folgenden CYP-En­zy­me (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Etrasimod be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit ei­nem therapeutischen Wirkstoff oder ei­ner Kombination von Wirk­stof­fen verabreicht wird, die mäßige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-En­zy­me (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko ei­ner verminderten Exposition ge­genüber Etrasimod be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen bei Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (< 5 % der Bevölkerung), und die Arzneimit­tel einnehmen, die mäßige oder starke In­hi­bi­toren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, da ein Risiko für eine erhöhte Etrasimod-Exposition be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei mit S1P-Rezeptor-Modulatoren (einschließlich Etrasimod) behandelten Patienten wurden re­du­zierte Werte der Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁) und der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC) be­ob­ach­tet. Etrasimod sollte bei Patienten mit schweren Atem­wegs­er­krankungen (z. B. Lun­gen­fi­bro­se, Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Tartrazin
Dieses Arzneimit­tel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP3A4-In­hi­bi­toren auf Etrasimod

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod mit Flu­cona­zol (mä­ßi­ger CYP2C9- und CYP3A4-In­hi­bi­tor) im Steady-State erhöhte die Exposition (AUC) ge­genüber Etrasimod um 84 %. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod mit ei­nem therapeutischen Wirkstoff oder ei­ner Kombination von Wirk­stof­fen, die mäßige bis starke In­hi­bi­toren von zwei oder mehr der folgenden CYP-En­zy­me (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind (z. B. Flu­cona­zol), erhöht die Exposition ge­genüber Etrasimod und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Induktoren von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 auf Etrasimod

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod mit Rifampicin (starker CYP3A4-, mä­ßi­ger CYP2C8- und CYP2C9-Induktor) verringerte die Exposition (AUC) ge­genüber Etrasimod um 49 %. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod mit ei­nem therapeutischen Wirkstoff oder ei­ner Kombination von Wirk­stof­fen, die mäßige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-En­zy­me (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind (z. B. Rifampicin, Enzalutamid), verringert die Exposition ge­genüber Etrasimod und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen des CYP2C9-Polymorphismus

Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition ge­genüber Etrasimod wird die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod bei Patienten, die bekanntermaßen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer von CYP2C9 sind (< 5 % der Bevölkerung) und die Arzneimit­tel einnehmen, die mäßige oder starke In­hi­bi­toren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Betablocker und Kalziumkanalblocker

Die Einleitung ei­ner Betablocker-Be­handlung bei stabiler Be­handlung mit Etrasimod wurde nicht untersucht.

Die Wirkung ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Etrasimod und ei­nem Kalziumkanalblocker wurde nicht untersucht.

Dennoch ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, die die Herzfrequenz senken oder die atrioven­trikuläre Überleitung verzögern, da additive Wirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz be­stehen könnten (siehe Abschnitt 4.4).

Anti­ar­rhyth­mika, QT-verlängernde Arzneimit­tel, Arzneimit­tel, die eine
Senkung der Herzfrequenz bewirken kön­nen

Etrasimod wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimit­tel einnehmen, nicht untersucht.

Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Pro­cainamid) und der Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol) wurden mit Fällen von Tor­sa­des de Pointes bei Patienten mit Bradykardie assoziiert. Für eine Etrasimod-Be­handlung von Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia oder III einnehmen, sollte der Rat ei­nes Kardiologen eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der möglichen additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollte, wenn eine Etrasimod-Be­handlung von Patienten in Betracht gezogen wird, die QT-verlängernde Arzneimit­tel einnehmen, der Rat ei­nes Kardiologen eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antineoplastische, immunmodulierende oder nicht-kortikosteroidale immunsuppressive Therapien

Etrasimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ist Vorsicht geboten, da während ei­ner solchen Therapie und in den Wochen nach der Ver­ab­rei­chung das Risiko additiver Wirkungen auf das Immunsystem be­steht (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Impfungen kön­nen weni­ger wirksam sein, wenn sie während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Be­handlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Verwendung von ab­ge­schwäch­ten Le­bend­impf­stof­fen kann das Risiko ei­ner Infektion bergen und sollte daher während der Be­handlung mit Etrasimod und für mindestens 2 Wochen nach Absetzen der Be­handlung mit Etrasimod vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums mit 30 µg Ethinyl­es­tra­diol und 150 µg Le­vo­nor­ges­trel be­ob­ach­tet, wenn es zusammen mit Etrasimod verabreicht wurde. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Etrasimod mit ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum, das Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel enthält, erhöht die AUC-Werte von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel um et­wa 24 % bzw. 32 %.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Velsipity ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher muss vor Beginn der Be­handlung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und es sollte eine Beratung über das ernstzunehmende Risiko für den Fötus erfolgen. Da es einige Zeit dauert, bis Etrasimod nach Absetzen der Be­handlung aus dem Körper ausgeschieden ist, kann das po­ten­zielle Risiko für den Fötus fort­be­stehen und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Etrasimod und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Be­handlung wirksam verhüten (siehe Abschnitt 4.4).

Spezifische Maßnahmen sind auch in der Checkliste für Angehörige der Gesundheitsberufe enthalten. Diese Maßnahmen müssen vor der Verschreibung von Etrasimod an Patientinnen und während der Be­handlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Etrasimod bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Er­fahrung mit ei­nem anderen Sphingosin-1-Phos­phat-Rezeptor-Modulator deutet, verglichen mit der in der Allgemeinbevölkerung be­ob­ach­teten Häufigkeit, auf ein 2‑fach hö­he­res Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen hin, wenn das Medikament während der Schwangerschaft verabreicht wird. Basierend auf Er­fahrung beim Men­schen kann Etrasimod bei Anwendung im ersten Trimester der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen führen. Die zu Etrasimod begrenzt vorhandenen Humandaten deuten auf ein erhöhtes Risiko anomaler Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge hin. Daher ist Velsipity während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Etrasimod sollte mindestens 14 Tage vor ei­ner geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wird eine Patientin während der Be­handlung schwanger, muss Etrasimod sofort abgesetzt werden. Es sollte eine ärztliche Beratung über das im Zusammenhang mit der Be­handlung stehende Risiko schädlicher Auswirkungen auf den Fötus erfolgen und es sollten Nachuntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etrasimod beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Studie an lak­tie­ren­den Ratten hat die Ausscheidung von Etrasimod in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Etrasimod darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Etrasimod auf die Fertilität beim Men­schen wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Etrasimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen nach der Einnahme von Etrasimod Schwindelgefühl auftritt, sollten jedoch auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis das Schwindelgefühl abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Lymphopenie (11 %) und Kopf­schmerzen (7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei mit Etrasimod behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse (SOC) und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig ( ≥1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

^a Harn­wegs­in­fektion umfasst Harn­wegs­in­fektion und Zystitis.
^b Infektion der unteren Atemwege umfasst Bronchitis und Pneumonie.
^c Lymphopenie umfasst Lymphopenie, verringerte Lym­pho­zy­tenzahl und verringerten Lym­pho­zy­tenprozentsatz.
^d Hyper­cho­les­te­rin­ämie umfasst Hyper­cho­les­te­rin­ämie und erhöhten Cholesterinspiegel im Blut.
^e Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie. Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten.
^f Atrioven­trikulärer Block umfasst ersten oder zweiten Grad (Mobitz-Typ I). Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bradyarrhythmie
In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurde am Tag des Be­handlungsbeginns bei 1,5 % der mit Etrasimod behandelten Patienten eine Bradykardie berichtet. Am zweiten Tag wurde bei 0,4 % der mit Etrasimod behandelten Patienten eine Bradykardie als ein unerwünschtes Er­eignis (UE) berichtet. Durch die EKG-Überwachung wurde eine Bradykardie häufiger festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurden am Tag des Be­handlungsbeginns bei 0,6 % der mit Etrasimod behandelten Patienten ein AV-Block ersten oder zweiten Gra­des (Mobitz-Typ I) als ein unerwünschtes Er­eignis berichtet. Die AV-Blöcke waren meist vorübergehend und asymptomatisch. PR-Intervall-Verlängerungen wurden durch die EKG-Überwachung häufiger festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Infektionen
In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 war die Gesamthäufigkeit von Infektionen und die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei den mit Etrasimod behandelten Patienten vergleichbar mit den ent­sprechenden Häufigkeiten bei Patienten, die Placebo erhielten (18,8 % ge­genüber 17,7 % bzw. 0,6 % ge­genüber 1,9 %). Etrasimod erhöhte das Risiko für Infektionen der Harnwege und Infektionen der unteren Atemwege (siehe Tabelle 1).

Verringerung der Lym­pho­zy­tenzahl und Neutrophilenzahl im Blut
Etrasimod blo­ckiert par­tiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lym­pho­zy­ten aus den lymphatischen Organen und verringert so die Anzahl der Lym­pho­zy­ten im peripheren Blut (siehe Abschnitt 5.1). Der An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten, die eine Lym­pho­zy­tenzahl von weni­ger als 0,2 x 10⁹/l aufwiesen, betrug in den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 3,5 %. Diese Er­eignisse führten nicht zum Abbruch der Be­handlung. Etrasimod verursachte eine reversible Verringerung der Neutrophilenzahl; der An­teil an mit Etrasimod behandelten Patienten, bei denen eine Verringerung der Neutrophilenzahl auf weni­ger als 0,5 x 10⁹/l be­ob­ach­tet wurde, lag in der ELEVATE UC 52 und in der ELEVATE UC 12 bei 0,2 %. Diese Er­eignisse führten nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Erhöhte Le­ber­enzyme
In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 traten bei 0,9 % bzw. 4,0 % der mit Etrasimod behandelten Patienten Erhöhungen der ALT auf das 5-Fache bzw. 3-Fache der ULN oder mehr auf.

Die Mehrheit der Patienten (75 %) mit ei­nem ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen der ULN setzte die Be­handlung mit Etrasimod fort, wobei die Werte während der Be­handlung auf weni­ger als das 3-Fache der ULN zurückgingen.

Insgesamt lag der Prozentsatz der Be­handlungsabbrüche aufgrund erhöhter Le­ber­enzyme bei 0,4 % der mit Etrasimod behandelten Patienten.

Erhöhte Le­ber­enzyme umfasst erhöhte Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se, erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase, erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase, erhöhtes Le­ber­enzym, anomale Le­berfunktion, Le­bererkrankung, anomaler Le­berfunktionstest und erhöhte Transaminasen (siehe Tabelle 1).

Erhöhter Blutdruck
In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 erfolgte bei den mit Etrasimod behandelten Patienten ein durchschnittlicher Anstieg des systolischen Blutdrucks um et­wa 1 bis 4 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um et­wa 1 bis 2 mmHg. Der Anstieg wurde zum ersten Mal nach 2 Wochen Be­handlung festgestellt und blieb während der gesamten Be­handlung innerhalb der angegebenen durchschnittlichen Spanne des Blutdruckanstiegs. Hypertonie wurde bei 2,1 % der mit Etrasimod behandelten Patienten als Nebenwirkung gemeldet. Alle Er­eignisse waren leicht bis mit­telschwer.

Ma­ku­la­ödem
In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurde bei 0,4 % der mit Etrasimod behandelten Patienten ein Ma­ku­la­ödem berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Patienten mit ei­ner Überdosierung von Etrasimod sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Bradykardie überwacht werden. Dies kann eine Überwachung über Nacht einschließen. Es sollten regelmäßige Messungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks und EKG durchgeführt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Etrasimod. Die durch Etrasimod verursachte Senkung der Herzfrequenz kann durch paren­te­ra­les Atro­pin rückgängig gemacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Sphingosin-1-Phos­phat(S1P)-Rezeptor-Modulatoren, Etrasimod ATC-Code: L04AE05

Wirkmechanismus

Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phos­phat(S1P)-Rezeptor-Modulator, der an die S1P-Re­zep­tor­en 1, 4 und 5 (S1P_1,4,5) bindet. Etrasimod ist ferner ein ausgewogener G-Pro­te­in- und Beta-Arrestin-Agonist an S1P₁. Etrasimod hat minimale Ak­ti­vi­tät an S1P₃ und keine Ak­ti­vi­tät an S1P₂. Etrasimod blo­ckiert par­tiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lym­pho­zy­ten aus den lymphatischen Organen und senkt so die Anzahl der Lym­pho­zy­ten im peripheren Blut und damit die Zahl der ak­ti­vierten Lym­pho­zy­ten im Ge­we­be.

Der Mechanismus, durch den Etrasimod therapeutische Wirkungen bei CU erzielt, ist nicht bekannt, könnte aber mit der verringerten Migration von Lym­pho­zy­ten in Entzündungsherde zusammenhängen. Die Etrasimod-induzierte Verringerung der Lym­pho­zy­ten im peripheren Kreislauf hat unterschiedliche Auswirkungen auf die Leukozyten-Subpopulationen. Dabei fällt der Rückgang bei solchen Zel­len stärker aus, die an der adaptiven Im­mun­ant­wort beteiligt sind. Von diesen Zel­len ist bekannt, dass sie an der Entstehung der CU beteiligt sind. Etrasimod hat nur minimale Auswirkungen auf Zel­len, die an der angeborenen Immunreaktion beteiligt sind und zur Immunüberwachung beitragen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Herzfrequenz und Herzrhythmus
Etrasimod kann bei Be­handlungsbeginn zu ei­ner vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und ei­ner Verzögerung der AV-Überleitung führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). An Tag 1 wurde bei 33 % der CU-Patienten von ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 eine Bradykardie (nied­rigste HF klei­ner als 60 bpm in den ersten 4 Stunden) und bei 2,5 % eine erhebliche Bradykardie (nied­rigste HF klei­ner als 50 bpm) be­ob­ach­tet. Eine Herzfrequenz von < 40 bpm nach der ersten Dosis trat bei kei­nem Patienten auf. Die größte durchschnittliche Abnahme der Herzfrequenz wurde in Stunde 2 oder 3 nach der Einnahme be­ob­ach­tet. An Tag 1 betrug die mittlere (SA) Veränderung des PR-Intervalls von vor der Dosisgabe bis 4 Stunden nach der Einnahme von Etrasimod 5,5 ms (18,84). Eine Verlängerung des PR-Intervalls > 200 ms wurde mit­tels EKG bei 5,1 % der Patienten und Verlängerungen hö­he­ren Gra­des (> 230 ms) bei 1,8 % der Patienten erfasst.

Verringerung der Lym­pho­zy­tenzahl und Neutrophilenzahl im Blut
In kontrollierten klinischen Studien sank die mittlere Lym­pho­zy­tenzahl nach 2 Wochen auf et­wa 50 % des Ausgangswertes (mittlere Lym­pho­zy­tenzahl im Blut ungefähr 0,9 x 10⁹/l), was mit dem Wirkmechanismus übereinstimmt, und die verringerte Lym­pho­zy­tenzahl wurde während der einmal täglichen Be­handlung mit Etrasimod beibehalten. Eine Verringerung der Neutrophilenzahl wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Etrasimod be­ob­ach­tet. Die mittlere Neutrophilenzahl lag im Allgemeinen während der Be­handlung mit Etrasimod im Normalbereich. Die verringerte Neutrophilenzahl wurde während der Be­handlung mit Etrasimod beibehalten und war nach Beendigung der Be­handlung reversibel.

B-Zel­len [CD19⁺] und T-Zel­len [CD3⁺], T-Helferzellen [CD3⁺CD4⁺] und zytotoxische T-Zel­len [CD3⁺CD8⁺] waren im peripheren Blut alle re­du­ziert, die na­tür­li­chen Killerzellen und die Mo­nozyten hinge­gen nicht. T-Helferzellen re­agierten auf Etrasimod empfindlicher als zytotoxische T-Zel­len.

Entsprechend ei­nes pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Populationsmodells kehrten die absoluten Lym­pho­zy­tenzahlen im peripheren Blut bei 90 % der Patienten innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Etrasimod wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) an Patienten im Alter von 16 bis 80 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht.

Beide Studien schlossen Patienten ein, die auf eine oder mehrere der folgenden Be­handlungsoptionen unzureichend oder gar nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen: orale Ami­nosa­li­cy­late, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Thiopurine, Januskinase(JAK)-In­hi­bi­toren oder ein Biologikum (z. B. TNF-Blocker, Integrin-Antagonisten, IL-12/23-In­hi­bi­toren). Die teilnehmenden Patienten wiesen eine endoskopisch und histopathologisch bestätigte CU mit ei­ner Ausdehnung der Er­krankung von mindestens 10 cm ab der Linea anocutanea auf. Patienten mit isolierter Proktitis wurden ebenfalls in die Studie aufgenommen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.

Die teilnehmenden Patienten wiesen einen mo­di­fi­zierten Mayo-Score (mMS) von 4 bis 9 auf mit ei­nem endoskopischen Subscore (ES) ≥ 2 und ei­nem Rektalblutungs-Subscore (RB) ≥ 1. Die primäre Auswertung basierte auf der Population mit ei­nem mMS von 5 bis 9. Das Durchschnittsalter der in die beiden Studien aufgenommenen Patienten lag bei 40 Jahren, wobei 3 (0,4 %) Patienten jünger als 18 Jahre und 45 (6 %) Patienten 65 Jahre oder älter waren; 57 % waren männlich, 82 % waren weiß und 13 % asi­atisch.

Die an diesen Studien teilnehmenden Patienten durften folgende be­glei­ten­de CU-Therapien erhalten haben: stabile Tagesdosen oraler Ami­nosa­li­cy­late und/oder orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (≤ 20 mg Pred­ni­son, ≤ 9 mg Bu­de­so­nid oder ein gleichwer­tiges Steroid). Eine Begleittherapie mit Immunmodulatoren, Biologika, rektalen 5‑ASA oder rektalen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den war nicht zulässig.

ELEVATE UC 52
Bei der Studie ELEVATE UC 52 handelte es sich um eine „Treat-through-Studie“, bei der insgesamt 433 Patienten nach dem Zufallsprinzip in ei­nem Verhältnis von 2:1 der Ver­ab­rei­chung von Etrasimod 2 mg bzw. Placebo einmal täglich oral zugewiesen wurden. Die Patienten erhielten über die gesamte Studiendauer die ihnen zugewiesene Be­handlung.

Zu Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen mittleren mMS-Wert von 7 und 8 % der teilnehmenden Patienten wiesen eine isolierte Proktitis auf. Insgesamt 30 % der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-In­hi­bi­toren behandelt worden, insgesamt 14 % der Patienten waren mit mehr als ei­nem Biologikum/JAK-In­hi­bi­tor behandelt worden und 11 % der Patienten hatten zuvor Antikörper ge­gen Integrin erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 77 % der Patienten orale Ami­nosa­li­cy­late und 31 % der Patienten orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

Die co‑primären Endpunkte umfassten den An­teil an Patienten, die in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission erreichten. Eine klinische Remission wurde definiert als Stuhlfrequenz-Subscore (SF) von 0 (oder 1 mit ei­nem Rückgang von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert), ei­nem Rektalblutungs-Subscore (RB) von 0 und ei­nem endoskopischen Subscore (ES) ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“). Die sekundären Endpunkte umfassten den An­teil an Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, Mukosaheilung, ein klinisches Ansprechen, eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission erreichten. Die primäre Analyse wurde in Woche 12 und in Woche 52 bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Er­krankung durchgeführt, definiert als mMS 5 bis 9 (siehe Tabelle 2).

Von den 433 ran­do­mi­sier­ten Patienten schlossen 91,7 % bzw. 86,1 % Patienten in der Etrasimod- bzw. Placebogruppe Woche 12 ab. Ab Woche 12 konnten Patienten ohne Verbesserung ge­genüber dem Ausgangswert oder Patienten, bei denen die Kriterien für eine Verschlechterung der Er­krankung erfüllt waren, die Studie nach Ermessen des Prüfarztes abbrechen und weiter an der offenen Verlängerungsstudie teilnehmen. In dieser „Treat-through-Studie“ schlossen 55,7 % bzw. 31,9 % in der Etrasimod- bzw. Placebogruppe die Be­handlung in Woche 52 ab.

Gegenüber Placebo erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission, eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission und eine Mukosaheilung sowie eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: An­teil an Patienten, die in Woche 12 und Woche 52 in der Studie ELEVATE UC 52 die Wirk­samkeitsendpunkte erreichten

^a Be­handlungsunterschied (bereinigt um die Stratifizierungsfak­toren vorherige Be­handlung mit Biologika/JAK-In­hi­bi­toren, Kor­ti­ko­ste­roidanwendung zu Studienbeginn und mMS-Grup­pe zu Studienbeginn).
^b Klinische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei ei­nem Rückgang von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤  1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“).
^c Endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“).
^d Symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei ei­nem Rückgang von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
^e Mukosaheilung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score < 2,0, d. h. keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der Lamina propria, keine Zunahme der Eosinophilen und kein€ Zerstörung der Krypten, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
^f Klinisches Ansprechen war definiert als ein Rückgang des mMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert und ein Rückgang des RB-Subscore um ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert oder ein absoluter RB-Subscore ≤ 1.
^g Eine anhaltende klinische Remission war definiert als klinische Remission sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52.
^h Eine kortikosteroidfreie klinische Remission war definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Kor­ti­ko­ste­ro­i­de für mindestens 12 Wochen unmit­telbar vor Woche 52.
ⁱ Eine kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten, die zu Beginn der Studie mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt wurden, war definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Kor­ti­ko­ste­ro­i­de für mindestens 12 Wochen unmit­telbar vor Woche 52.
^j Eine kortikosteroidfreie symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei ei­nem Rückgang von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0 für mindestens 12 Wochen unmit­telbar vor Woche 52.
^k Eine kortikosteroidfreie endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“) für mindestens 12 Wochen unmit­telbar vor Woche 52.
^l p < 0,001.

Ergänzende Analyse des mMS 4
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit bei Patienten mit ei­nem mMS von 4 (einschließlich ES ≥ 2 und RB-Subscore ≥ 1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis
Unter den Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte mit Etrasimod ein größerer An­teil in Woche 12 (46 % ge­genüber 29 %) und Woche 52 (42 % ge­genüber 14 %) eine klinische Remission als mit Placebo.

Frühzeitiges Einsetzen der symptomatischen Verbesserung
In Woche 2 (erster Studientermin) erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine symptomatische Remission (16 % ge­genüber 11 %). In Woche 4 erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine vollständige symptomatische Remission (11 % ge­genüber 4 %), definiert als ein SF-Subscore von 0 und ein RB-Subscore von 0.

Endoskopische und histologische Beurteilung
Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ein ES von „0“ definiert. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine endoskopische Remission in Woche 12 (15 % ge­genüber 4 %), Woche 52 (26 % ge­genüber 6 %) und sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 (11 % ge­genüber 2 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine endoskopische Remission und einen histologischen Geboes-Score < 2,0 (das heißt, dass keine Neutrophilen in den Krypten oder der Lamina propria und keine Zunahme der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe vorhanden sind) in Woche 12 (11 % ge­genüber 2 %) und in Woche 52 (18 % ge­genüber 5 %).

Schmerzen im Unterbauch und Stuhldrang
In Woche 12 war im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (27 % ge­genüber 13 %) und Stuhldrang (19 % ge­genüber 7 %). In Woche 52 war im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (22 % ge­genüber 7 %) und Stuhldrang (19 % ge­genüber 8 %).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
Mit Etrasimod behandelte Patienten erreichten im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des IBDQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert. Die Ver­än­de­run­gen des IBDQ-Gesamtscores in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo 42,8 bzw. 27,4, und die Ver­än­de­run­gen des IBDQ-Gesamtscores betrugen unter Etrasimod in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo 55,8 bzw. 38,1.

ELEVATE UC 12
Bei der Studie ELEVATE UC 12 wurden insgesamt 354 Patienten nach dem Zufallsprinzip in ei­nem Verhältnis von 2:1 der Ver­ab­rei­chung von Etrasimod 2 mg bzw. Placebo einmal täglich oral zugewiesen.

Zu Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen mittleren mMS-Wert von 7, wobei 5,6 % der Patienten einen mMS-Wert von 4, 67 % einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mit­tel­schwe­re aktive Er­krankung) und 27,4 % einen mMS-Wert > 7 (schwere aktive Er­krankung) aufwiesen. Acht Prozent der teilnehmenden Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 33 % der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-In­hi­bi­toren behandelt worden; insgesamt 18 % der Patienten waren mit mehr als ei­nem Biologikum/JAK-In­hi­bi­tor behandelt worden und 12 % der Patienten hatten zuvor einen Integrin-Antagonisten erhalten. Zu Studienbeginn erhielten 83 % der Patienten orale Ami­nosa­li­cy­late und 28 % der Patienten orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

Von den 354 ran­do­mi­sier­ten Patienten schlossen 89,5 % bzw. 88,8 % der Patienten in der Etrasimod- bzw. Placebogruppe Woche 12 ab.

Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten, die in Woche 12 eine klinische Remission erreichten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der An­teil an Patienten, die in Woche 12 eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Mukosaheilung und ein klinisches Ansprechen erreichten. Die primäre Analyse wurde in Woche 12 bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Er­krankung durchgeführt, definiert als mMS 5 bis 9 (siehe Tabelle 3).

Gegenüber Placebo erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission, eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission und eine Mukosaheilung (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: An­teil an Patienten, die in der Studie ELEVATE UC 12 in Woche 12 die Wirk­samkeitsendpunkte erreichten

^a Be­handlungsunterschied (bereinigt um die Stratifizierungsfak­toren vorherige Be­handlung mit Biologika/JAK-In­hi­bi­toren, Kor­ti­ko­ste­roidanwendung zu Studienbeginn und mMS-Grup­pe zu Studienbeginn).
^b Klinische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei ei­nem Rückgang von ≥ 1-Punkt ge­genüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“).
^c Endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“).
^d Symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei ei­nem Rückgang von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
^e Mukosaheilung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. „Kontaktvulnerabilität“) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score < 2,0, d. h. keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der Lamina propria, keine Zunahme der Eosinophilen und keine Zerstörung der Krypten, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
^f Klinisches Ansprechen war definiert als ein Rückgang des mMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert und ein Rückgang des RB-Subscore um ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert oder ein absoluter RB-Subscore ≤ 1.
^g p < 0,05.
^h p < 0,001.

Ergänzende Analyse des mMS 4
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit bei Patienten mit ei­nem mMS von 4 (einschließlich ES ≥ 2 und RB-Subscore ≥ 1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis
Unter den Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte mit Etrasimod ein größerer An­teil in Woche 12 eine klinische Remission als mit Placebo (39 % ge­genüber 8 %).

Frühzeitiges Einsetzen der symptomatischen Verbesserung
In Woche 4 erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine symptomatische Remission (28 % ge­genüber 16 %) und eine vollständige symptomatische Remission (12 % ge­genüber 4 %), definiert als ein SF-Subscore von 0 und ein RB-Subscore von 0.

Endoskopische und histologische Beurteilung
Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ein ES von „0“ definiert. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine endoskopische Remission (17 % ge­genüber 8 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine endoskopische Remission und einen histologischen Geboes-Score < 2,0 das heißt, dass keine Neutrophilen in den Krypten oder der Lamina propria und keine Zunahme der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und kein(e) Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe vorhanden sind) in Woche 12 (10 % ge­genüber 5 %).

Schmerzen im Unterbauch und Stuhldrang
In Woche 12 war im Vergleich zu Placebo ein größerer An­teil der mit Etrasimod behandelten Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (32 % ge­genüber 18 %) und Stuhldrang (21 % ge­genüber 12 %).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
Mit Etrasimod behandelte Patienten erreichten im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des IBDQ-Gesamtscore ge­genüber dem Ausgangswert. Die Ver­än­de­run­gen im IBDQ-Gesamtscore in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo 47,5 bzw. 30,2.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Etrasimod eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von CU gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einmaliger oraler Ver­ab­rei­chung von Etrasimod stiegen die C_max und die AUC im untersuchten Dosisbereich (0,1 mg bis 5 mg) ungefähr dosisproportional an. Nach mehr­facher Ver­ab­rei­chung stiegen die mittlere C_max und AUC et­was stärker als dosisproportional von 0,7 mg auf 2 mg an. Steady-State-Plasmakon­zentrationen werden nach einmal täglicher Gabe von 2 mg innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit ei­ner mittleren C_max von 113 ng/ml und ei­ner AUC_tau von 2163 h*ng/ml. Das geschätzte Etrasimod-Akkumulationsverhältnis im Steady-State liegt zwischen dem 2- bis 3-Fachen. Die Pharmakokinetik von Etrasimod ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit CU ähnlich.

Resorption

Die Zeit (T_max) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) nach oraler Ver­ab­rei­chung von Etrasimod über orale Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung beträgt et­wa 4 Stunden (Bereich 2 bis 8 Stunden). Die Resorption von Etrasimod ist hoch, basierend auf ei­ner hohen Permeabilität und der Beobachtung, dass relativ wenig intaktes Etrasimod mit den Fäzes ausgeschieden wird (11,2 % der verabreichten radioaktiven Dosis).

Wirkung von Nahrung
Nahrungsaufnahme kann zu ei­ner leicht verzögerten Resorption führen (die mittlere T_max ist um 2 Stunden erhöht). Nahrung hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte von Etrasimod (C_max und AUC); daher kann Etrasimod unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Verteilung

Etrasimod verteilt sich in den Körpergeweben mit ei­nem mittleren oralen Verteilungsvolumen (Vz/F) von 66 l. Etrasimod ist stark an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (97,9 %), haupt­säch­lich an Al­bu­min, und verteilt sich haupt­säch­lich in der Plasmafraktion des Vollbluts mit ei­nem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,7.

Biotransformation

Etrasimod wird weitgehend über CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) und CYP3A4 (22 %) metabolisiert, mit geringen An­tei­len über CYP2C19 und CYP2J2. Die haupt­säch­lich zirkulierende Komponente im Plasma ist unverändertes Etrasimod und die Hauptmetaboliten M3 und M6. Etrasimod trägt am meisten zur S1P-Pharmakologie bei (> 90 %). Etrasimod wird weitgehend durch Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert.

Etrasimod ist kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 oder OCT1/2. Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimit­tel, die In­hi­bi­toren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von Etrasimod beeinflussen.

Elimination

Nach oraler Ver­ab­rei­chung betrug die scheinbare orale Clearance im Steady-State (CL/F) et­wa 1 l/h. Die mittlere effektive Eliminationshalbwertszeit im Plasma (t_1/2) von Etrasimod beträgt et­wa 30 Stunden.

Ausscheidung
Etrasimod wird haupt­säch­lich über die Le­ber ausgeschieden, wobei 82 % ei­ner radioaktiven Dosis mit den Fäzes und 4,89 % mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Etrasimod wurde nur in den Fäzes, nicht aber im Urin nachgewiesen.

Wirkung von Etrasimod auf andere Arzneimit­tel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Etrasimod in der empfohlenen Dosis von 2 mg einmal täglich wahrscheinlich kein klinisch relevantes Wechselwirkungspotenzial für CYP oder Mem­brantransporter aufweist.

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich, da die C_max und AUC bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung und Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar waren (siehe Abschnitt 4.2). Die Kohorte mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung umfasste 2 Probanden mit ei­ner eGFR ≤ 29 mL/min (nicht hämodialysepflichtig) und 6 Probanden mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, welche eine Hämodialyse vor der Ver­ab­rei­chung von Etrasimod erhalten hatten. Die Auswirkungen ei­ner nach der Ver­ab­rei­chung von Etrasimod durchgeführten Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Etrasimod ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionseinschränkung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Gesamt-AUC-Parameter von Etrasimod sind bei Probanden mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Le­berfunktionseinschränkung für die untersuchte Einzeldosis von 2 mg um 13 %, 29 % bzw. 57 % höher als bei Probanden mit normaler Le­berfunktion.

Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahren hat (n = 40 [3,7 %] der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt). Es gibt keinen bedeutenden Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Körpergewicht
Die systemische Exposition von Etrasimod 2 mg wird bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 40 kg durch Unterschiede im Körpergewicht nicht in klinisch bedeutsamem Ausmaß verändert. Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg wird eine et­wa 1,5-Fache Erhöhung der Exposition vorhergesagt (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht, ethnische Herkunft/Zugehörigkeit
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Geschlecht, ethnische Herkunft oder Zugehörigkeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod haben.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurden bei erwachsenen und älteren jugendlichen Patienten (16 bis < 18 Jahre alt) mit CU ähnliche Etrasimod-Expositionen vorhergesagt.

Es liegen keine Daten über die Ver­ab­rei­chung von Etrasimod an pä­di­atrische oder jugendliche Patienten im Alter von unter 16 Jahren vor.

Nichtklinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für Etrasimod beim Men­schen erkennen, mit fol­gen­der Ausnahme: In 3- und 9-Monatsstudien zur Toxizität mit wiederholter Gabe an Hunden wurden Ver­än­de­run­gen der Arterien des linken Ventrikels (Hypertrophie/Hyperplasie der Tunica media) bei Expositionen ≥ 24-Fachen der für Men­schen empfohlenen Dosis (recommended hu­man dose, RHD) auf der Grundlage der AUC be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieses Befundes für den Men­schen ist unklar. Darüber hinaus wurde die Exposition ge­genüber den Hauptmetaboliten beim Men­schen (M3 und M6) ausschließlich an Ratten untersucht. Die Relevanz für den Men­schen ist unklar.

Fertilität und Repro­duktionstoxizität

Etrasimod hatte bei Ratten bis zur höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität. Diese Dosis ent­sprach bei männlichen Ratten ei­ner Expositionsspanne von ungefähr dem 467-Fachen der systemischen Exposition beim Men­schen bei der RHD und bei weib­li­chen Ratten dem 21-Fachen.

Die tägliche Gabe von Etrasimod an trächtige Ratten und Ka­nin­chen während der Organogenese führte zu Postimplantationsverlust mit ei­ner ent­sprechend geringeren Anzahl le­bens­fä­hi­ger Föten und fötalen äu­ßeren, viszeralen und/oder skelettalen Missbildungen und Variationen, ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Fehlbildungen wurden bei der nied­rigsten bei Ratten untersuchten Dosis be­ob­ach­tet, bei der die maternale Plasma-AUC et­wa dem 5-Fachen der menschlichen Plasma-AUC bei der RHD ent­sprach. Die Exposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkungen (2 mg/kg/Tag) beim Ka­nin­chen war et­wa 0,8-mal so hoch wie die Exposition beim Men­schen bei der RHD von 2 mg/Tag.

Nach täglicher oraler Gabe von Etrasimod während der Trächtigkeit und Laktation an Ratten wurden bei F1-Jungtieren ein geringeres durchschnittliches Gewicht, eine geringere Lebensfähigkeit der Jungtiere sowie eine verminderte Fruchtbarkeit und Repro­duktionsleistung (Abnahme der Implantationen und erhöhter Präimplantationsverlust) be­ob­ach­tet. Die Plasmaexposition (AUC) bei Muttertieren bei der nied­rigsten getesteten Dosis ent­sprach (1,1‑fach) derjenigen beim Men­schen bei der RHD. Etrasimod wurde im Plasma von F1-Jungtieren nachgewiesen, was auf eine Exposition durch die Milch des säugenden Muttertieres hinweist.

Ta­blet­tenkern

Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)
Man­ni­tol (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460i)
Na­tri­um­stär­ke­gly­ko­lat (Typ A)

Filmüberzug

Bril­lant­blau-FCF-Alu­mi­ni­um­salz (E133)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Tartrazin-Alu­mi­ni­um­salz (E102)
Ma­cro­gol 4000 (E1521)
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Tal­kum (E553b)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen in Bezug auf die Temperatur erforderlich. Zum Schutz vor Feuch­tigkeit in der Originalverpackung aufbewahren.

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE), verschlossen mit ei­ner Polypropylenkappe, Trockenmit­tel direkt in die Kappe integriert. Packungsgröße: 30 Film­ta­blet­ten.

Blisterstreifen aus Alu­mi­ni­um, be­schich­tet mit ei­ner Fo­lie aus orientiertem Polyamin (oPA) und integrierter Trockenmit­telschicht (HDPE/LDPE), mit ei­ner Pa­pier/Alu­mi­ni­um/LDPE-Unterlage. Jede Packung enthält 28 oder 98 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.