Vaborem 1 g/1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vaborem ist zur Be­handlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Komplizierte Harn­wegs­in­fektion (cUTI) einschließlich Pyelonephritis

• Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektion (cIAI)

• Nosokomial erworbene Pneumonie (HAP: hospital-acquired pneumonia) einschließlich Beatmungspneumonie (VAP: ventilator associated pneumonia).

Be­handlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit ei­ner der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein ent­sprechender Zusammenhang vermutet wird.

Vaborem ist auch zur Be­handlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Organismen bei Erwachsenen mit eingeschränkten Be­handlungsmöglichkeiten indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antibakteriellen Wirk­stof­fen sind zu berücksichtigen.

Zur Be­handlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Organismen bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkten Be­handlungsmöglichkeiten sollte Vaborem nur nach Rücksprache mit ei­nem Arzt mit ent­sprechender Er­fahrung im Umgang mit Infektionskrankheiten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung

Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min¹

¹ Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel
² Be­handlung kann bis zu 14 Tage dauern

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für Patienten mit ei­ner CrCl ≤ 39 ml/min.

Me­ro­pe­nem und Vaborbactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2). Die auf eine eingeschränkte Nierenfunktion abgestimmten Dosen sollten nach ei­ner Dialysebehandlung an­ge­wendet werden.

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosen für Patienten mit ei­ner CrCl ≤ 39 ml/min¹

¹ Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel
² Empfohlene Be­hand­lungs­dauer siehe Tabelle 1

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Vaborem wird durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen jegliche Carbapenem-Antibiotika.

Schwere Über­emp­find­lich­keit (z. B. ana­phy­laktische Reaktion, schwere Hautreaktion) ge­gen andere Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Mo­nobactame).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Schwere und ge­le­gentlich tödlich verlaufende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden mit Me­ro­pe­nem und/oder Me­ro­pe­nem/Vaborbactam berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen Carbapeneme, Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte kön­nen ebenfalls überempfindlich auf Me­ro­pe­nem/Vaborbactam re­agieren. Vor Beginn der Therapie mit Vaborem sollte eine sorgfältige Prüfung hinsichtlich früherer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen Beta-Lactam-Antibiotika vorgenommen werden.

Bei Auftreten ei­ner schweren allergischen Reaktion muss die Be­handlung mit Vaborem unverzüglich abgebrochen werden, und ent­sprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Schwere kutane Arzneimit­telreaktionen (SCAR), wie Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Ery­thema multiforme (EM) und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), wurden für Patienten, die Me­ro­pe­nem erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Me­ro­pe­nem sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Me­ro­pe­nem, ei­nem Be­stand­teil von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam, wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner Rhabdomyolyse be­ob­ach­tet werden, sollte Me­ro­pe­nem/Vaborbactam abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Krampfanfälle

Während der Be­handlung mit Me­ro­pe­nem wurden Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollten eine antikonvulsive Therapie fortsetzen. Patienten, die fokale Tremores, Myoklonien oder Krampfanfälle entwickeln, sollten neurologisch untersucht werden und eine antikonvulsive Therapie erhalten, falls diese nicht bereits eingeleitet wurde. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam abhängig von der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Anderenfalls sollte Me­ro­pe­nem/Vaborbactam abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimit­telbedingter Le­berschaden (DILI)

Die Le­berfunktion sollte während der Be­handlung mit Me­ro­pe­nem/Vaborbactam wegen des Risikos ei­nes DILI (Drug-induced liver injury; siehe Abschnitt 4.8) engmaschig überwacht werden. Wenn ein schwerer DILI auftritt, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch ange­mes­sen erscheint. Me­ro­pe­nem/Vaborbactam sollte nur dann wieder an­ge­wendet werden, wenn dies für die Be­handlung als unbedingt notwendig erachtet wird.

Patienten mit be­ste­henden Le­bererkrankungen sollten die Le­berfunktion während der Be­handlung mit Me­ro­pe­nem/Vaborbactam überwachen lassen. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Serokonversion im Antiglobulintest (Coombs-Test)

Wie bei Me­ro­pe­nem kann während der Be­handlung mit Me­ro­pe­nem/Vaborbactam ein direkter oder indirekter Coombs-Test positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Es wurde bei Me­ro­pe­nem/Vaborbactam über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet. Der Schweregrad der Er­krankung kann von leichtem Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Er­krankung sollte daher bei Patienten mit Diarrhö während oder nach der Anwendung von Vaborem in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Therapie mit Vaborem und die Anwendung ei­ner spezifischen Be­handlung für Clostridioides difficile sollten in Betracht gezogen werden. Arzneimit­tel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht gegeben werden.

Anwendung zusammen mit Val­pro­in­säu­re/Na­tri­um­val­pro­at/Valpromid

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen einschließlich Me­ro­pe­nem an Patienten, die Val­pro­in­säu­re oder Divalproex-Na­tri­um erhalten, die Plasmaspiegel von Val­pro­in­säu­re infolge der Wechselwirkung auf Kon­zen­tra­tio­nen unterhalb des therapeutischen Bereichs reduzieren kann, wodurch das Risiko des Auftretens von Anfällen erhöht wird. Wenn eine Anwendung von Vaborem notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Einschränkung der klinischen Daten

Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen
Die Anwendung von Vaborem zur Be­handlung von Patienten mit komplizierten in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen basiert auf Er­fahrungen mit Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie und pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam.

Nosokomial erworbene Pneumonie, einschließlich Beatmungspneumonie
Die Anwendung von Vaborem zur Be­handlung von Patienten mit ei­ner nosokomial erworbenen Pneumonie einschließlich ei­ner Beatmungspneumonie basiert auf Er­fahrungen mit Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie und pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für Me­ro­pe­nem/Vaborbactam.

Patienten mit eingeschränkten Be­handlungsmöglichkeiten
Die Anwendung von Vaborem zur Be­handlung von Infektionen durch bakterielle Organismen bei Patienten mit eingeschränkten Be­handlungsmöglichkeiten basiert auf pharmakokinetischen/pharmako­dynamischen Analysen für Me­ro­pe­nem/Vaborbactam und auf begrenzten Daten aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie, in der 32 Patienten mit Vaborem und 15 Patienten mit der besten verfügbaren Therapie für Infektionen durch Carbapenem-resistente Organismen behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkspektrum von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam

Me­ro­pe­nem hat keine Wirkung auf Methicillin-resistente Sta­phylo­coc­cus au­reus (MRSA) und Sta­phylo­coc­cus epidermidis (MRSE) oder Van­co­my­cin-resistente Enterococci (VRE). Wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger zum Infektionsprozess beitragen, sollten alterna­ti­ve oder zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe an­ge­wendet werden.

Das Inhibitionsspektrum von Vaborbactam umfasst Carbapenemasen der Klasse A (wie KPC) und Beta-Lactamasen der Klasse C. Vaborbactam inhibiert keine Klasse-D-Carbapenemasen wie OXA-48 oder Klasse-B-Metallo-Beta-Lactamasen wie NDM und VIM (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht sensible Organismen

Die Anwendung von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam kann zu ei­ner Überbesiedelung mit nicht sensiblen Organismen führen, die eine Unterbrechung der Be­handlung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann.

Na­tri­um-kontrollierte Diät

Vaborem enthält 250 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 12,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

In vitro-Daten deuten auf ein Potenzial für eine Induktion von CYP1A2 (Me­ro­pe­nem), CYP3A4 (Me­ro­pe­nem und Vaborbactam) und möglicherweise anderer PXR-regulierter En­zy­me und Transporter (Me­ro­pe­nem und Vaborbactam) hin. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Vaborem mit Arzneimit­teln, die überwiegend metabolisiert werden durch CYP1A2 (z. B. Theo­phyl­lin), CYP3A4 (z. B. Al­pra­zo­lam, Mi­da­zo­lam, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Ci­clo­spo­rin, Sim­va­sta­tin, Ome­pra­zol, Ni­fe­di­pin, Chinidin und Ethinyl­es­tra­diol) und/oder CYP2C (z. B. War­farin, Phe­ny­toin), und/oder durch P-gp transportiert werden (z. B. Da­bi­ga­tran, Di­go­xin), könnte ein po­ten­zie­lles Risiko für Wechselwirkungen be­stehen, die zu verringerten Plasmakon­zentrationen und ei­ner geringeren Ak­ti­vi­tät des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels führen kön­nen. Daher sollten Patienten, die solche Arzneimit­tel einnehmen, auf mögliche klinische Anzeichen ei­ner veränderten therapeutischen Wirk­samkeit überwacht werden.

Sowohl Me­ro­pe­nem als auch Vaborbactam sind Substrate von OAT3; von daher konkurriert Pro­be­ne­cid mit Me­ro­pe­nem um die aktive tubuläre Se­kre­tion und hemmt so die renale Ausscheidung von Me­ro­pe­nem und der gleiche Mechanismus könnte für Vaborbactam gelten. Die gleichzeitige Anwendung von Pro­be­ne­cid und Vaborem wird nicht empfohlen, da dies zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Me­ro­pe­nem und Val­pro­in­säu­re war mit ei­ner Verringerung der Val­pro­in­säu­rekon­zentrationen und ei­nem darauf folgenden Verlust der Anfallskontrolle verbunden. Daten aus in-vitro-Studien und tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Carbapeneme die Hy­drolyse des Glucuronidmetaboliten der Val­pro­in­säu­re (VPA g) zurück zu Val­pro­in­säu­re hemmen kön­nen und damit die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Val­pro­in­säu­re verringern. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Val­pro­in­säu­re und Me­ro­pe­nem/Vaborbactam nicht vermieden werden kann, sollte daher ein zusätzliches antikonvulsives Mittel gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulantien

Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika mit War­farin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oral an­ge­wendeter Antikoagulantien einschließlich War­farin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg des INR-Werts (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Es wird empfohlen, den INR-Wert während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Vaborem und ei­nem oralen Antikoagulans häufig zu überwachen.

Kon­tra­zep­ti­va

Vaborem kann die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va, die Östrogen und/oder Pro­ges­te­ron enthalten, verringern. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Vaborem und für einen Zeitraum von 28 Tagen nach Absetzen der Be­handlung alterna­ti­ve wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Vaborem während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Me­ro­pe­nem in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vaborbactam beim Men­schen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor Einleitung der Be­handlung unterbrochen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Me­ro­pe­nem und Vaborbactam weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Vaborem hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Insbesondere bei Patienten, die mit Antikonvulsiva behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4), wurden Krampfanfälle während der Be­handlung mit Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie berichtet. Me­ro­pe­nem/Vaborbactam kann Kopf­schmerz, Par­äs­the­sie, Lethargie und Schwindelgefühl verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei den 322 Patienten aus den zusammengefassten Phase-3-Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerz (8,1 %), Diarrhö (4,7 %), Phlebitis an der Infusionsstelle (2,2 %) und Übelkeit (2,2 %).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei zwei Patienten be­ob­ach­tet (0,6 %): eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und ein Fall erhöhter alkalischer Phos­phatasewerte im Blut. Bei ei­nem wei­te­ren Patienten wurde eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form ei­ner Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion berichtet (0,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie berichtet und/oder während der Phase-3-Studien mit Vaborem festgestellt. Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit des Auftretens und Systemor­ganklasse klassifiziert. Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden nicht bei den Patienten be­ob­ach­tet, die an Studien mit Vaborem oder Me­ro­pe­nem teilnahmen, sondern für Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie nach Markteinführung berichtet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse

¹ Drug-induced liver injury/DILI umfasst He­pa­ti­tis und Le­berversagen
² Nach der Markteinführung be­ob­ach­tet bei Me­ro­pe­nem, ei­nem Be­stand­teil von Vaborem

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Er­fahrung mit ei­ner Überdosierung von Vaborem.

Begrenzte Er­fahrungen mit Me­ro­pe­nem als Mo­notherapie seit Markteinführung deuten darauf hin, dass Nebenwirkungen, die nach ei­ner Überdosierung auftreten, mit dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil übereinstimmen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder ei­ner Dosisreduktion wieder ab.

Im Fall ei­ner Überdosis ist Vaborem abzusetzen und eine allgemeine unterstützende Be­handlung einzuleiten. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell.

Me­ro­pe­nem und Vaborbactam kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden. Bei Studienteilnehmern mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD), die 1 g Me­ro­pe­nem und 1 g Vaborbactam erhielten, wurden nach der Dialyse durchschnittlich insgesamt 38 % (Me­ro­pe­nem) und 53 % (Vaborbactam) im Dialy­sat wiedergefunden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH52

Wirkmechanismus

Me­ro­pe­nem wirkt bakterizid, indem es an essentielle Penicillin-bindende Pro­te­ine (PBPs) bindet und deren Ak­ti­vi­tät hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt.

Vaborbactam ist ein Nicht-Beta-Lactam-In­hi­bi­tor der Se­rin-Beta-Lactamasen der Klassen A und C, einschließlich Kleb­si­el­la pneu­mo­niae Carbapenemase, KPC. Seine Wirkung basiert auf der Bildung ei­nes kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es ge­genüber der durch Beta-Lactamase vermit­telten Hy­drolyse stabil ist. Vaborbactam hemmt weder En­zy­me der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) noch Carbapenemasen der Klasse D. Vaborbactam hat keine antibakterielle Wirkung.

Resistenz

Zu den Resistenzmechanismen bei gramnegativen Bak­te­rien, die bekanntermaßen Me­ro­pe­nem/Vaborbactam beeinträchtigen, gehören Organismen, die Metallo-Beta-Lactamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemase-Ak­ti­vi­tät produzieren.

Zu den Resistenzmechanismen, die die antibakterielle Wirkung von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam verringern könnten, gehören Porin-Mutationen, die die Permeabilität der äu­ßeren Mem­bran beeinflussen kön­nen sowie die Überexpression von Effluxpumpen.

Antibakterielle Ak­ti­vi­tät in Kombination mit anderen Antibiotika

In vitro-Studien zeigten keinen Antagonismus zwischen Me­ro­pe­nem/Vaborbactam und Le­vo­flo­xa­cin, Ti­ge­cy­clin, Poly­my­xin, Ami­ka­cin, Van­co­my­cin, Azi­thro­mycin, Dap­to­my­cin oder Li­ne­zo­lid.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Me­ro­pe­nem/Vaborbactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die antimikrobielle Wirkung von Me­ro­pe­nem korreliert nachweislich am besten mit dem Prozentsatz des Dosierintervalls, in dem die Plasmakon­zentrationen des freien Me­ro­pe­nems die minimale Hemmkon­zentration von Me­ro­pe­nem überschreiten. Für Vaborbactam ist der PK-PD-Index für die antimikrobielle Ak­ti­vi­tät das Verhältnis der Plasma-AUC des freien Vaborbactams zur MHK von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam.

Klinische Wirk­samkeit ge­gen spezifische pathogene Erreger

In klinischen Studien wurde eine Wirk­samkeit ge­gen die folgenden pathogenen Erreger nachgewiesen, die in vitro ge­genüber Me­ro­pe­nem/Vaborbactam sensibel waren.

Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen (cUTI) einschließlich Pyelonephritis
Gramnegative Mikroor­ganismen:

• Esche­ri­chia coli

• Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• Enterobacter cloacae species Kom­plex

Gegen die folgenden für die zugelassenen Indikationen relevanten pathogenen Erreger wurde keine klinische Wirk­samkeit nachgewiesen, obwohl die in vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie ohne erworbene Resistenzmechanismen ge­genüber Me­ro­pe­nem und/oder Me­ro­pe­nem/Vaborbactam sensibel wären.

Gramnegative Mikroor­ganismen:

• Citrobacter freundii

• Citrobacter koseri

• Kleb­si­el­la aerogenes

• Kleb­si­el­la oxytoca

• Mor­ga­nella mor­ga­nii

• Pro­te­us mi­ra­bi­lis

• Providencia spp.

• Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

• Serratia marcescens

Grampositive Mikroor­ganismen:

• Sta­phylo­coc­cus sa­pro­phy­ti­cus

• Sta­phylo­coc­cus au­reus (nur Methicillin-sensible Isolate)

• Sta­phylo­coc­cus epidermidis (nur Methicillin-sensible Isolate)

• Strep­to­coc­cus agalactiae

Anaerobe Mikroor­ganismen:

• Bacteroides fragilis

• Bacteroides the­taiotaomicron

• Clos­tri­di­um perfringens

• Pep­toniphilus asaccharolyticus

• Peptostreptococcus species (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

• Bacteroides caccae

• Prevotella bivia

• Prevotella disiens

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Vaborem eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von gramnegativen bakteriellen Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Me­ro­pe­nem beträgt et­wa 2 %. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Vaborbactam beträgt et­wa 33 %.

Die Steady-State-Verteilungsvolumina von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam betrugen 20,2 l bzw. 18,6 l bei Patienten, die alle 8 Stunden Dosen von 2 g Me­ro­pe­nem/2 g Vaborbactam als 3-stündige Infusion erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass beide Komponenten sich in ei­nem Verteilungsvolumen ent­sprechend der Extrazellularflüs­sigkeit verteilen.

Sowohl Me­ro­pe­nem als auch Vaborbactam dringen beim Men­schen mit Kon­zen­tra­tio­nen von et­wa 65 % bzw. 79 % der unge­bun­denen Plasmakon­zentrationen von Me­ro­pe­nem bzw. Vaborbactam in die Bronchialepithelflüs­sigkeit (ELF) ein. Die Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profile sind für ELF und Plasma ähnlich.

Biotransformation

Me­ro­pe­nem wird haupt­säch­lich in unveränderter Form eliminiert. Etwa 25 % der an­ge­wendeten Dosis werden als inaktive offene Ringform ausgeschieden.

Vaborbactam wird nicht verstoffwechselt.

Elimination

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_½) für Me­ro­pe­nem und Vaborbactam beträgt 2,30 Stunden bzw. 2,25 Stunden.

Sowohl Me­ro­pe­nem als auch Vaborbactam werden haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 40 – 60 % ei­ner Me­ro­pe­nem-Dosis werden innerhalb von 24 ‑ 48 Stunden unverändert ausgeschieden. Weitere 25 % werden als mikrobiologisch inaktives Hy­drolyseprodukt wiedergefunden. Die Ausscheidung von Me­ro­pe­nem über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Me­ro­pe­nem betrug 7,7 l/h. Die mittlere nicht-renale Clearance für Me­ro­pe­nem betrug 4,8 l/h. Dies umfasst sowohl die Ausscheidung über die Faeces (~2 % der Dosis) als auch den Abbau durch Hy­drolyse.

Vaborbactam wird zu et­wa 75 % bis 95 % über einen Zeitraum von 24 ‑ 48 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Vaborbactam über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Vaborbactam betrug 10,5 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

C_max und AUC von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam sind über den gesamten geprüften Dosisbereich (1 g bis 2 g für Me­ro­pe­nem und 0,25 g bis 2 g für Vaborbactam) linear, wenn die Gabe als eine einzige 3‑stündige intravenöse Infusion erfolgte. Nach mehreren intravenösen Infusionen, die 7 Tage lang alle 8 Stunden an Patienten mit normaler Nierenfunktion gegeben wurden, zeigte sich keine Akkumulation von Me­ro­pe­nem oder Vaborbactam.

Wirkung von Vaborbactam/Me­ro­pe­nem auf En­zy­me und Transporter

Weder Me­ro­pe­nem noch Vaborbactam hemmen CYP450-En­zy­me in vitro bei pharmakologisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Sowohl Me­ro­pe­nem als auch Vaborbactam hemmen nicht die renalen oder hepatischen Transporter bei pharmakologisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien mit Me­ro­pe­nem und Vaborbactam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Plasma-Clearance von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam mit der Krea­tinin-Clearance korreliert.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Me­ro­pe­nem/Vaborbactam wird nicht über die Le­ber metabolisiert. Daher ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam durch eine eingeschränkte Le­berfunktion beeinträchtigt wird.

Ältere Patienten
Pharmakokinetische Daten aus ei­ner Populations-PK-Analyse zeigten eine Reduktion der Plasma-Clearance von Me­ro­pe­nem/Vaborbactam, die mit ei­ner altersbedingten Reduktion der Krea­tinin-Clearance korreliert.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Eine Populations-PK-Analyse ergab kei­nerlei Einfluss des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam.

Me­ro­pe­nem

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Karzinogenität wurden mit Me­ro­pe­nem nicht durchgeführt.

Vaborbactam

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Karzinogenität wurden mit Vaborbactam nicht durchgeführt.

In den an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde nach 14-tägiger Exposition ge­genüber Vaborbactam als Mo­notherapie bzw. nach 28-tägiger kombinierter Me­ro­pe­nem/Vaborbactam-Exposition eine minimale Le­berentzündung be­ob­ach­tet.

Na­tri­um­car­bo­nat

Vaborem ist chemisch nicht mit glucosehaltigen Lö­sungen kompatibel. Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre

Nach der Rekonstitution

Der rekonstituierte Inhalt ei­ner Durchstechflasche muss unverzüglich weiter ver­dünnt werden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung ist für einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C bzw. für 22 Stunden bei 2 ‑ 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel nach der Rekonstitution und der Verdünnung sofort verwendet werden.

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

50 ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-1-Glas, die mit ei­nem Gum­mistopfen aus Bro­mobu­tyl und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit Flip-Off-Kappe verschlossen ist.

Das Arzneimit­tel wird in Packungen mit 6 Durchstechflaschen angeboten.

Bei der Zu­be­reitung und Anwendung der Lö­sung sind die üblichen aseptischen Techniken anzuwenden.

Das Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiter ver­dünnt werden.

Rekonstitution

Für jede Durchstechflasche werden 20 ml 0,9%ige Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (9 mg/ml) (physiologische Infusionslösung) aus ei­nem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung entnommen und mit der richtigen Anzahl Durchstechflaschen Me­ro­pe­nem/Vaborbactam für die ent­sprechende Vaborem-Dosierung rekonstituiert:

• Rekonstitution von 2 Durchstechflaschen für die Vaborem-Dosis 2 g/2 g

• Rekonstitution von 1 Durchstechflasche für die Vaborem-Dosis 1 g/1 g und für die Vaborem-Dosis 0,5 g/0,5 g

Die rekonstituierte Me­ro­pe­nem/Vaborbactam-Lö­sung hat nach dem vorsichtigen Mischen eine Me­ro­pe­nem-Kon­zen­tra­tion von et­wa 0,05 g/ml und eine Vaborbactam-Kon­zen­tra­tion von et­wa 0,05 g/ml. Das Endvolumen beträgt et­wa 21,3 ml. Die rekonstituierte Lö­sung ist nicht für die direkte In­jektion bestimmt. Die rekonstituierte Lö­sung muss vor der intravenösen Infusion ver­dünnt werden.

Verdünnung

Zur Vorbereitung der Vaborem 2 g/2 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution von zwei Durchstechflaschen muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus jeder der beiden Durchstechflaschen entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskon­zentration von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam beträgt je­weils et­wa 8 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 1 g/1 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution ei­ner Durchstechflasche muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskon­zentration von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam beträgt je­weils 4 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 0,5 g/0,5 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution ei­ner Durchstechflasche müssen 10,5 ml des rekonstituierten Inhalts aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskon­zentration von Me­ro­pe­nem und Vaborbactam beträgt je­weils et­wa 2 mg/ml.

Die ver­dünnte Lö­sung muss optisch auf Feststoffteilchen überprüft werden. Die Far­be der ver­dünnten Lö­sung ist klar bis hellgelb.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.