Agilus

Agilus wird an­ge­wendet bei Erwachsenen und Kindern jeden Alters in Kombination mit geeigneten un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen zur Be­handlung der malignen Hyper­ther­mie.

Die Be­handlung mit Agilus sollte beginnen, sobald eine maligne Hyper­ther­mie-Krise vermutet wird, d. h. bei charakteristischer Muskelsteifigkeit, metabolischer Azidose und/oder schnell steigender Körpertemperatur.

Dosierung

Agilus soll mit­tels zügiger intravenöser Bo­lus­in­jektion in ei­ner anfänglichen Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten an­ge­wendet werden.

So­lange die klinischen Leitsymptome wie Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Hyperazidität (Überwachung von pH und Partialdruck des Koh­len­di­oxids (pCO₂) erforderlich) und Hyper­ther­mie be­stehen, sollte die Bo­lus­in­jektion von 2,5 mg/kg alle 10 Minuten wiederholt werden, bis sich die physiologischen und metabolischen Werte bessern (siehe Abschnitt 5.1). Wenn eine kumulative Dosis von 10 mg/kg oder darüber in Betracht gezogen wird, sollte die Di­a­gno­se ei­ner malignen Hyper­ther­mie erneut überprüft werden.

Die folgende Tabelle enthält Beispiele für eine Dosierung auf der Grundlage der Anzahl der Durchstechflaschen, die für die erste Dosis von 2,5 mg/kg benötigt werden, und die sofort durch Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden muss:

Tabelle 1: Dosierungsbeispiele

^aDas Gesamtvolumen ei­ner rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
^bFür alle Körpergewichte sollte die Initialdosis und alle wiederholten Dosen 300 mg, ent­sprechend 2,5 Durchstechflaschen, nicht überschreiten.

Be­handlung ei­nes Re­zi­divs (Wie­der­auf­tre­tens)

Es ist zu beachten, dass die hypermetabolischen Symptome der malignen Hyper­ther­mie innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem ursprünglichen Abklingen wieder auftreten kön­nen. Bei ei­nem Re­zi­div sollte Agilus in ei­ner Dosis von 2,5 mg/kg alle 10 Minuten erneut gegeben werden, bis sich die Symptome der malignen Hyper­ther­mie wieder zurückbilden. Für die Be­handlung ei­nes Re­zi­divs gelten die glei­chen Maßgaben wie für die Überwachung metabolischer Werte und für die Dosistitration bei ei­ner erstmalig auftretenden Episode.

Kinder und Jugendliche

Keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Jede Durchstechflasche muss durch Zugabe von 20 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke vorbereitet und so lange geschüttelt werden, bis sich das Pul­ver vollständig aufgelöst hat. Rekonstituiertes Agilus ist eine gelb-orangefarbene Lö­sung mit ei­nem Endvolumen von 22,6 ml.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Anwendung von Agilus zur Be­handlung ei­ner malignen Hyper­ther­mie-Krise stellt keinen Ersatz für andere unterstützende Maßnahmen dar. Diese müssen in ihren ver­schie­de­nen Formen individuell weitergeführt werden.

Vorsicht ist geboten bei Auftreten von Hyperkaliämie-Symptomen (Muskellähmung, Ver­än­de­run­gen des Elek­tro­kar­dio­gramms, bradykarde Arrhythmien) oder bei vorbe­ste­hen­der Hyperkaliämie (Niereninsuffizienz, Di­gi­ta­lis-Intoxikation etc.), da in Tierstudien aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Dan­tro­len mit Ve­ra­pa­mil eine Erhöhung des Serumkaliums nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Cal­ciumkanalblockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Agilus ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Aufgrund des hohen pH-Werts der Lö­sung (pH 9,5) muss eine extrava­sale In­jektion unbedingt vermieden werden, da es anderenfalls zu Gewebsnekrosen kommen kann. Wegen des Risikos ei­nes Gefäßverschlusses müssen intraar­te­ri­elle In­jektionen vermieden werden.

Kontakt der Lö­sung mit der Haut ist zu vermeiden. Falls die Lö­sung auf die Haut gelangt, muss sie mit aus­reichend Was­ser entfernt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Während ei­ner Dan­tro­len-Therapie kann es zu Le­berschäden kommen. Dies wurde bei längerer, oraler Anwendung be­ob­ach­tet und kann tödlich verlaufen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex

Agilus enthält 3 530 mg Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex (ein Cyclodextrin) pro Durchstechflasche, dies ent­spricht 156,2 mg/ml in der rekonstituierten Lö­sung. Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex erhöht die Löslichkeit von Dan­tro­len und re­du­ziert dadurch die Zu­be­reitungsdauer und das Flüs­sig­keitsvolumen.

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex wurde in tierexperimentellen Studien mit Ototoxizität in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3), und Fälle von Hör­stö­rung­en wurden in Studien in anderen klinischen Bereichen be­ob­ach­tet. Bei Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex-Expositionswerten, die mit dem hö­he­ren Bereich der empfohlenen Agilus-Dosen vergleichbar sind, wurden Fälle von Hör­stö­rung­en be­ob­ach­tet. In den meisten Fällen war die Hör­störung vorübergehend und leicht bis mit­telschwer. Bei Patienten, die hohe Agilus-Dosen (über 10 mg/kg) benötigen, sollte die Di­a­gno­se noch einmal überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das po­ten­zielle Risiko ei­ner Hör­störung kann bei Patienten mit erhöhtem Hörverlustrisiko, z. B. wiederkehrenden/chronischen Ohrinfektionen, besonders bedenklich sein.

Es wird erwartet, dass die Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex-Exposition durch Agilus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher ist. Die po­ten­ziellen Risiken von Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex kön­nen bei diesen Patienten höher sein.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält 6,9 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,345 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Einzelne Fallberichte und tierexperimentelle Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Dan­tro­len und Cal­ciumkanalblockern wie Ve­ra­pa­mil und Dil­tia­zem in Form von Herzinsuffizienz hin. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Cal­ciumkanalblockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Agilus mit nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, wie Vecuronium, kann deren Wirkung verstärken.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Dan­tro­len bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Nach intravenöser Anwendung von Dan­tro­len wurde über eine postpartale uterine Atonie berichtet. Das Risiko ei­nes Floppy-Infant-Syn­droms bei Neugeborenen wurde auch beschrieben, wenn bei der Mutter während ei­nes Kaiserschnitts Dan­tro­len intravenös an­ge­wendet wurde. Dan­tro­len passiert die Plazenta und darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das mögliche Risiko für Mutter und Kind überwiegt.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Dan­tro­len während der Stillzeit vor. Auf Grundlage sei­nes Sicherheitsprofils kann ein Risiko für gestillte Kinder nicht ausgeschlossen werden, da Dan­tro­len in die Muttermilch abgegeben wird. Das Stillen soll daher während der Anwendung von Agilus unterbrochen werden. Auf Grundlage der Eliminationshalbwertszeit von Dan­tro­len kann 60 Stunden nach der letzten Dosis wieder mit dem Stillen begonnen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Dan­tro­len auf die Fertilität beim Men­schen vor. In Tierstudien wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Agilus hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Skelettmuskelschwäche, Schwindelgefühl und Be­nom­men­heit führen kann. Da einige dieser Symptome bis zu 48 Stunden andauern kön­nen, dürfen die Patienten kein Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Agilus ist ein Skelettmuskelrelaxans. Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Er­eignis in Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Dan­tro­len, die Skelettmuskelschwäche, hängt mit dessen Wirkmechanismus zusammen.

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit Dan­tro­len und seinen Formulierungen zur aku­ten, intravenösen und chronischen, oralen Anwendung. Einige der aufgeführten Nebenwirkungen kön­nen auch als Folge der zugrunde liegenden malignen Hyper­ther­mie-Krise be­ob­ach­tet werden. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit dargestellt.

Die Häufigkeit ist wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Tabelle 2: Liste der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen

^aDiese Nebenwirkungen wurden in nicht-klinischen Studien be­ob­ach­tet.
^bDiese Nebenwirkungen wurden bei chronischer, oraler Be­handlung be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die glei­chen sind wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

Maligne Hyper­ther­mie ist eine Notfallsituation, in der eine schnelle In­jektion ei­ner hohen Dosis von Agilus erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Dan­tro­len wirkt als Muskelrelaxans. Es kann zu schwerer Muskelschwäche mit da­raus resultierender Atem­de­pression kommen. Daher sollten im Falle ei­ner versehentlichen Überdosierung symptomatische und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Der Nutzen der Dialyse bei Überdosierung von Dan­tro­len ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dan­tro­len.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Muskelrelaxanzien, direkt wirkende Mittel; ATC-Code: M03CA01.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Dan­tro­len ist ein Skelettmuskelrelaxans, das an den Ryanodin-Rezeptor-1 (RYR1) bindet und die Freisetzung von Cal­cium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) unterdrückt. Dan­tro­len hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Kontraktion des Herzmuskels, außer möglicherweise bei hö­he­ren Dosen. Bei hohen intravenösen Dosen wurde eine vorübergehende, inkonsistente depressive Wirkung auf die glatte Muskulatur des Gastroin­tes­ti­naltrakts be­ob­ach­tet.

RYR1 fungiert als Cal­cium­io­nenkanal (Ca²⁺), der sich im SR des Skelettmuskels befindet und bei Aktivierung zur Muskelkontraktion führt. Bei Personen, die für maligne Hyper­ther­mie anfällig sind, ist die RYR1-Funktion durch Auslöser wie Inhalationsanästhetika und/oder Succinylcho­lin gestört und wird nicht repolarisiert, was zu ei­ner unregulierten Freisetzung von Ca²⁺ aus dem SR führt. Der da­raus resultierende Anstieg des sarkoplasmatischen Ca²⁺ bewirkt eine anhaltende Muskelkontraktion und eine übermäßige Stimulierung des aeroben und anaeroben Stoffwechsels, was zu ei­nem erhöhten Verbrauch an Sauer­stoff und Ade­no­sintriphos­phat, ei­ner metabolischen Azidose und ei­ner Wärmeentwicklung führt, die zusammen einen hypermetabolischen Zustand und Hyper­ther­mie zur Folge haben. Dan­tro­len bindet an den RYR1 und stabilisiert dessen Ruhezustand, wodurch die Freisetzung von Ca²⁺ aus dem SR unterdrückt und die Stoffwechselkaskade gestoppt wird. Die Dan­tro­len-Therapie kann nur wirken, wenn Ca²⁺ noch nicht vollständig aus dem SR entleert ist, d. h. Dan­tro­len sollte so früh wie möglich an­ge­wendet werden, sofern die Muskeldurchblutung noch aus­reichend gewährleistet ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Dan­tro­len ist gut belegt. Die Bewertung der bekannten und po­ten­ziellen Risiken von intravenösem Dan­tro­len stützt sich auch auf Expositionsdaten nach dem Inverkehrbringen. Veröffentlichte Studien bei gesunden Probanden liefern unterstützende Sicherheitsdaten.

Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) stabilisierte sich der Spannungsrückgang der Muskelzuckung innerhalb von 2–3 Minuten nach wiederholter intravenöser Bo­lusdosen von 0,1 mg/kg Dan­tro­len alle 5 Minuten. Es gab keine Erholung vor der nächsten Dosis. Eine Dosis von 2,5 mg/kg führt nachweislich zu ei­ner maximalen Reaktion im Muskel.

Es wurden keine klinischen Studien zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Agilus durchgeführt. Es wurde eine 2-teilige, teilran­do­mi­sier­te, offene Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Agilus im Vergleich mit 20 mg intravenös an­ge­wendetem Dan­tro­len bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt (n = 21). Die in der Studie für beide Arzneimit­tel berichteten unerwünschten Er­eignisse ent­sprachen dem bekannten Wirkmechanismus von Dan­tro­len als Skelettmuskelrelaxans und der früheren Literatur.

In publizierten Fallserien korreliert eine schnellere Anwendung von Dan­tro­len mit besseren Ergebnissen. In der Studie zur relativen Bioverfügbarkeit betrug die mittlere Dauer der Rekonstitution von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös an­ge­wendetem Dan­tro­len 50 Sekunden bzw. 90 Sekunden.

In ei­ner Laborsimulationsstudie zum gesamten Prozess der Vorbereitung/Anwendung der Durchstechflaschen betrug die mittlere Zeitspanne für die Vorbereitung und Anwendung von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös an­ge­wendetem Dan­tro­len wie folgt:

• Kanüle für Erwachsene: 1 Minute und 53 Sekunden bzw. 3 Minuten

• Pädiatrische Kanüle: 1 Minute und 57 Sekunden bzw. 4 Minuten und 2 Sekunden

Zu ei­nem erneuten Auftreten kommt es schätzungsweise bei 10–15 % der Patienten mit maligner Hyper­ther­mie und eher in schweren Fällen, in denen hö­he­re Dosen Dan­tro­len erforderlich sind, um die anfängliche Reaktion zu kontrollieren.

In ei­nem retrospektiven Review und ei­ner Analyse von Fallstudien, die adäquate Daten aus dem Zeitraum von 1979 bis 2020 enthielten, erhielten 116 erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) Dan­tro­len zur Be­handlung der malignen Hyper­ther­mie. Von diesen überlebten 112 Patienten (97 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis betrug 2,4 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von maligner Hyper­ther­mie (MH) abklingen zu lassen. Bei 87 % der Patienten betrugen die therapeutischen Dosen maximal 5 mg/kg und bei 95 % der Patienten maximal 10 mg/kg.

Kinder und Jugendliche

In ei­nem retrospektiven Review und ei­ner Analyse von Fallstudien, die adäquate Daten aus dem Zeitraum von 1979 bis 2020 enthielten, erhielten 91 pä­di­atrische Patienten (zwischen < 1 Monat bis zu 18 Jahren) Dan­tro­len zur Be­handlung der malignen Hyper­ther­mie. Von diesen überlebten 87 Patienten (96 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis war für alle pä­di­atrischen Altersgruppen ähnlich und reichte von 2 bis 3 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (59 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von maligner Hyper­ther­mie abklingen zu lassen. Bei 89 % der Patienten betrugen die therapeutischen Dosen maximal 5 mg/kg und bei 98 % der Patienten maximal 10 mg/kg.

Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) wurde eine maximale Plasmakon­zentration (C_max) von 4,2 Mi­kro­gramm/ml nach intravenöser Anwendung von Dan­tro­len 2,4 mg/kg beschrieben, bei der es zu ei­ner Blockade der Skelettmuskelkontraktion von bis zu 75 % kommt. Bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener maligner Hyper­ther­mie (n = 6), die pro­phy­laktisch mit Dan­tro­len 2,5 mg/kg intravenös behandelt wurden, lagen die C_max-Werte zwischen 4,3 und 6,5 Mi­kro­gramm/ml.

Verteilung

Dan­tro­len bindet reversibel an Plasmaal­bumin. In hu­manem Plasma war Dan­tro­len in vitro bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von 6 Mi­kro­gramm/ml Agilus zu 94,9 % proteinge­bun­den. Nach ei­ner intravenösen Einzeldosis von 120 mg Agilus bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen 49,2 l.

Biotransformation

Die Metabolisierung in der Le­ber erfolgt durch mikrosomale En­zy­me sowohl durch 5-Hy­dro­xylierung am Hydantoinring als auch durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin mit an­schlie­ßen­der Ace­tylierung. 5-Hy­dro­xydantrolen hat eine ähnliche Wirkung wie der Ausgangsstoff, während das Acetaminodantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung hat.

Elimination

In ei­ner klinischen Studie zu Agilus bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Dan­tro­len nach intravenösen Einzeldosen von 60 und 120 mg zwischen 9 und 11 Stunden.

Die Exkretion erfolgt haupt­säch­lich über die Nieren und die Gallenwege, wobei die renale Exkretion auch bei Langzeitanwendung in ei­nem Verhältnis von 79 % 5‑Hy­dro­xydantrolen, 17 % Acetaminodantrolen und 1–4 % unverändertem Dan­tro­len erfolgt. Die renale Clearance (5‑OH‑Dan­tro­len) beträgt 1,8 bis 7,8 l/Std.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner klinischen Studie wurde bei ei­ner Dosierung von 2,4 mg/kg Dan­tro­len ein ähnliches pharmakokinetisches Profil bei Kindern wie bei Erwachsenen be­ob­ach­tet. Die t_1/2 betrug bei Kindern (n = 10) zwischen 2 und 7 Jahren, bei denen ein klei­ner elektiver Eingriff durchgeführt wurde, et­wa 10 Stunden. Im Vergleich mit der erwachsenen Population wurden keine pä­di­atriespezifischen (alle Altersgruppen) Sicherheitsprobleme festgestellt.

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex, ein Be­stand­teil von Agilus, wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion unverändert durch renale Filtration mit ei­ner kurzen Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden ausgeschieden.

Subaku­te und chronische Toxizität

Eine 14-tägige intravenöse Mehrfachdosisstudie zu Agilus wurde bei Ratten in Dosen von 2,5 mg/kg/Tag (73,5 mg/kg/Tag Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex und 8,3 mg/kg/Tag PEG 3350) und 10 mg/kg/Tag (294,2 mg/kg/Tag Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex und 33 mg/kg/Tag PEG 3350) durchgeführt. Die NOAEL-Dosis (No Observed Adverse Effect Level) von Agilus betrug 2,5 mg/kg/Tag (hu­mane Äquivalenzdosis von Dan­tro­len 0,4 mg/kg/Tag). Bei wiederholter Anwendung wurden sowohl in der Be­handlungsgruppe mit 10 mg/kg/Tag (hu­mane Äquivalenzdosis für Dan­tro­len 1,6 mg/kg/Tag) als auch in der Kontrollgruppe, welche die gleiche Men­ge an Hilfsstoffen erhielt, Auswirkungen auf die Nieren be­ob­ach­tet. Daher wurden die Auswirkungen auf die Nieren mit der bekannten Toxizität vakuolisierter renaler tubulärer Epithelzellen bei männlichen und weib­li­chen Ratten durch Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex und mit ei­ner erhöhten Inzidenz an vakuolisierten alveolären Makrophagen bei männlichen Ratten in Verbindung gebracht; die Effekte waren jedoch von geringem Ausmaß. Diese Wirkungen stehen im Einklang mit ei­nem allgemein bekannten reversiblen Klasseneffekt, der mit dem Einsatz des sonstigen Be­stand­teils Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex unter Langzeitanwendung bei Nagern verbunden ist. Die auditorische Funktion/Ototoxizität wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten, Hunden und Affen führte die orale Gabe von Dan­tro­len in ei­ner Dosierung von mehr als 30 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis 4,8, 16,7 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) über 12 Monate zu ei­ner Verringerung des Wachstums oder der Gewichtszunahme. Es wurden hepatotoxische Wirkungen und möglicherweise eine Nierenobstruktion be­ob­ach­tet, die reversibel waren. Die Relevanz dieser Befunde für die aku­te intravenöse Anwendung von Dan­tro­len bei der Be­handlung der malignen Hyper­ther­mie beim Men­schen wurde nicht untersucht.

Mutagenität

Dan­tro­len erbrachte positive Ergebnisse im Ames-Test mit S. typhimurium, sowohl bei vorhandenem als auch bei fehlendem Le­bermetabolisierungssystem.

Karzinogenität

Die Anwendung von Dan­tro­len-Na­tri­um bei Ratten in ei­ner Dosierung von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis 2,4, 4,8 und 9,7 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten führte zu ei­ner Zunahme benigner hepatischer lymphatischer Neo­pla­sien bei der höchsten Dosierung sowie – nur bei weib­li­chen Tieren – zu ei­ner Zunahme von Mammatumoren.

In ei­ner 30-monatigen Studie mit Sprague-Dawley-Ratten, die Dan­tro­len erhielten, führte die höchste Dosierung zu ei­ner Verminderung der Zeit des Auftretens Mammaneoplasmen. Weibliche Ratten zeigten unter der höchsten Dosierung eine erhöhte Inzidenz an hepatischen Lymphangiomen und hepatischen Angiosarkomen.
In ei­ner 30-monatigen Studie an Fischer-344-Ratten wurde eine dosis­ab­hängige Verkürzung der Zeit des Auftretens von Mamma- und testikulären Tumoren be­ob­ach­tet.

Die Relevanz dieser Daten für die kurzzeitige intravenöse Anwendung von Dan­tro­len bei der Be­handlung der malignen Hyper­ther­mie beim Men­schen ist nicht bekannt.

Repro­duktionstoxizität

Bei männlichen und weib­li­chen adulten Ratten und weib­li­chen trächtigen Ka­nin­chen hatten orale Formulierungen von Dan­tro­len bis zu ei­ner erreichten oralen Dosis von 45 mg/kg/Tag (hu­mane Äquivalenzdosis 7,3 und 14,5 mg/kg/Tag) keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit; bei trächtigen Ka­nin­chen führten 45 mg/kg/Tag jedoch an den Tagen 6–18 der Trächtigkeit zu ei­ner ver­mehrten Bildung von ein- oder beidseitigen überzähligen Rippen bei den Jungtieren.

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex

Es gibt Hinweise auf eine Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex-induzierte Ototoxizität bei mehreren nicht klinischen Spezies nach einmaliger und wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung. Bei Ratten (die empfindlichste Spezies für eine Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex-Ototoxizität) liegt eine Dosis von 2 000 mg/kg nahe der kritischen Dosis zur Induktion ei­nes relevanten Hörverlustes und ei­ner Cochlea‑Schädigung nach subkutaner Ver­ab­rei­chung. Dosen von mehr als 2 000 mg/kg verursachen erhebliche Haarzellschäden und heben distorsionsproduzierte otoakustische Emissionen vollumfänglich auf, während nied­ri­gere Dosen relativ wenig Einfluss auf funktionelle und strukturelle Parameter haben. In Literaturstudien wurde bei Ratten keine Ototoxizität bei Dosen von 500 bis 1 000 mg/kg berichtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Exposition des Men­schen ge­genüber Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex ist nicht klar.

Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex
Ma­cro­gol (E1521)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die rekonstituierte Lö­sung ist innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.

Die rekonstituierte Lö­sung vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht über 25 °C und nicht im Kühlschrank lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lö­sung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen in der Ve­rantwortung des Anwenders und dürfen 24 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten.

Für die unge­öff­nete Durchstechflasche sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Gum­mistopfen und Verschluss.

Packungsgrößen von 6 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche ist durch Zugabe von 20 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke und ca. 1-minütiges Schütteln zu rekonstituieren und anschließend auf Partikel zu prüfen. Weiteres Schütteln kann erforderlich sein. Die rekonstituierte Lö­sung sollte eine gelb-orange Far­be haben und frei von Partikeln sein. Das Volumen der Lö­sung in ei­ner rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.

Die rekonstituierte Agilus-Lö­sung darf nicht mit anderen Lö­sungen gemischt oder über denselben venösen Zugang injiziert werden (siehe Abschnitt 6.2).

Kontakt der Lö­sung mit der Haut ist zu vermeiden. Falls die Lö­sung auf die Haut gelangt, muss sie mit aus­reichend Was­ser entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und Reste der rekonstituierten Lö­sung sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.