Winrevair^® 45 mg/- 60mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Winrevair­ ist, in Kombination mit anderen Therapien ge­gen pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie (PAH), für die Be­handlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit der WHO-Funktionsklasse (FK) II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Winrevair­ sollte nur von ei­nem in der Di­a­gno­se und Be­handlung von PAH erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Winrevair­ wird einmal alle 3 Wochen als subkutane Einzelinjektion in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten gegeben.

Empfohlene Initialdosis
Hämoglobinwerte (Hb-Werte) und die Thrombozytenzahl sollten vor der ersten Dosis bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4). Es ist kon­tra­in­di­ziert, die Be­handlung zu beginnen, wenn die Thrombozytenzahl dauerhaft < 50 x 10⁹/l beträgt (siehe Abschnitt 4.3).

Die Be­handlung wird mit ei­ner Einzeldosis von 0,3 mg/kg (siehe Tabelle 1) initiiert.

Tabelle 1: In­jektionsvolumen für eine Dosis von 0,3 mg/kg

Empfohlene Zieldosis
Drei Wochen nach der Initial-Einzeldosis von 0,3 mg/kg sollte die Dosis nach Bestätigung ei­nes akzeptablen Hb-Wertes und ei­ner akzeptablen Thrombozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2 „Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund ei­nes Hämoglobinanstiegs oder ei­nes Abfalls der Thrombozytenzahl“) auf die empfohlene Zieldosis von 0,7 mg/kg erhöht werden. Die Be­handlung ist mit 0,7 mg/kg alle 3 Wochen fortzusetzen, sofern keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sind.

Tabelle 2: In­jektionsvolumen für eine Dosis von 0,7 mg/kg

Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund ei­nes Hämoglobinanstiegs oder ei­nes Abfalls der Thrombozytenzahl
Der Hb-Wert und die Thrombozytenzahl sind während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, zu überwachen. Danach sollten Hb-Wert und Thrombozytenzahl alle 3 bis 6 Monate überprüft und die Dosis bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Be­handlung ist um 3 Wochen zu verschieben (d. h. Verzögerung um eine Dosis), wenn ei­nes der folgenden Er­eignisse auftritt:

• Hb-Wert steigt um > 1,24 mmol/l (2 g/dl) ge­genüber der vorherigen Dosis und liegt über ULN.

• Hb-Wert steigt um > 2,48 mmol/l (4 g/dl) ge­genüber dem Ausgangswert.

• Hb-Wert steigt um > 1,24 mmol/l (2 g/dl) über ULN.

• Die Thrombozytenzahl fällt < 50 x 10⁹/l.

Vor Wiederaufnahme der Be­handlung müssen der Hb-Wert und die Thrombozytenzahl erneut bestimmt werden.

Bei Be­handlungsverzögerungen von > 9 Wochen sollte die Be­handlung erneut mit 0,3 mg/kg begonnen und die Dosis nach Bestätigung akzeptabler Hb-Werte und Thrombozytenzahlen auf 0,7 mg/kg erhöht werden.

Bei Be­handlungsverzögerungen von > 9 Wochen aufgrund von Thrombozytenzahlen, die konstant < 50 x 10⁹/l liegen, muss der Arzt vor Wiederaufnahme der Be­handlung eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten vornehmen.

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich nachzuholen. Wird die versäumte Dosis nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Termin an­ge­wendet, ist der Zeitplan anzupassen, um die 3-wöchigen Dosierungsintervalle einzuhalten.

Ältere Men­schen
Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei ei­ner Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sotatercept wurde bei PAH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
Bei ei­ner Le­berfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation A bis C) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Sotatercept wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Winrevair­ bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Winrevair­ ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es sollte vor der Anwendung rekonstituiert werden. Das rekonstituierte Arzneimit­tel ist eine klare bis opaleszierende und farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lö­sung.

Winrevair­ sollte mit­tels ei­ner subkutanen In­jektion in den Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), Oberarm oder Oberschenkel an­ge­wendet werden. Es sollte nicht an Stellen injiziert werden, die vernarbt, empfindlich oder verletzt sind. Bei zwei aufeinanderfolgenden In­jektionen sollte nicht dieselbe In­jektionsstelle verwendet werden.

Winrevair­ Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung ist für die Anwendung unter Anleitung von me­di­zinischem Fachpersonal bestimmt. Patienten und Pflegekräfte kön­nen das Arzneimit­tel anwenden, wenn dies für ange­mes­sen erachtet wird und wenn sie vom me­di­zi­ni­schen Fachpersonal hinsichtlich der Rekonstitution, der Zu­be­reitung, des Abmessens und der In­jektion von Winrevair­ Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung geschult werden.
Das me­di­zinische Fachpersonal sollte bei ei­nem Folgebesuch zeitnah nach ei­ner Schulung bestätigen, dass der Patient oder die Pflegekraft die Schritte korrekt durchführen kann. Das me­di­zinische Fachpersonal sollte außerdem eine erneute Bestätigung der Anwendungstechnik des Patienten oder der Pflegekraft in Betracht ziehen, wenn die Dosis angepasst wird oder der Patient ein anderes Set benötigt, wenn der Patient eine Erythrozytose entwickelt (siehe Abschnitt 4.4) oder zu jedem anderen Zeitpunkt nach Ermessen des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals.

Detaillierte Anweisungen zur ordnungsgemäßen Zu­be­reitung und Anwendung von Winrevair­ finden Sie in Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit ei­ner konstanten Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l vor Beginn der Be­handlung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Erythrozytose

Erhöhungen der Hb-Werte wurden bei Patienten während der Be­handlung mit Sotatercept be­ob­ach­tet. Eine schwere Erythrozytose kann das Risiko für thromboembolische Er­eignisse und ein Hyperviskositätssyndrom erhöhen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erythrozytose, bei denen ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse be­steht. Der Hb-Wert ist vor jeder der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen, um festzustellen, ob Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Wenn ein Patient eine Erythrozytose entwickelt, sollte der Arzt eine Neubewertung der Anwendungstechnik des Patienten oder der Pflegekraft in Betracht ziehen.

Schwere Throm­bo­zyto­pe­nie

Bei einigen Patienten, die Sotatercept anwendeten, wurde eine verringerte Thrombozytenzahl, einschließlich schwerer Throm­bo­zyto­pe­nie (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l), be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die zusätzlich eine Prostacyclin-Infusion erhielten, wurde häufiger über Throm­bo­zyto­pe­nie berichtet (21,5 %) als bei Patienten, die keine Prostacyclin-Infusion erhielten (3,1 %) (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere Throm­bo­zyto­pe­nie kann das Risiko von Blu­tungs­er­eig­nis­sen erhöhen. Die Thrombozytenzahl ist vor jeder der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen, um festzustellen, ob Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Blutungen

In klinischen Studien wurden bei 4,3 % der Patienten unter der Be­handlung mit Sotatercept schwerwiegende Blutungen (einschließlich gas­tro­in­tes­ti­naler, in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit schwerwiegenden Blu­tungs­er­eig­nis­sen war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie eine Prostazyklin-Hintergrundtherapie und/oder Antithrombotika erhielten, eine nied­rige Thrombozytenzahl hatten oder 65 Jahre oder älter waren. Patienten sollten über jegliche Anzeichen und Symptome ei­nes Blutverlusts informiert werden. Ein Arzt sollte Blu­tungs­er­eig­nis­se ent­sprechend bewerten und behandeln. Sotatercept ist nicht anzuwenden, wenn beim Patienten eine schwerwiegende Blutung auftritt.

Einschränkung der klinischen Daten

In den klinischen Studien waren keine Teilnehmer eingeschlossen, deren PAH mit dem hu­manen Immundefizienzvirus (HIV), portaler Hypertonie, Bilharziose oder pulmonaler venöser Verschlusskrankheit (PVOD) assoziiert war.

Anti-Doping-Test

Die Anwendung des Arzneimit­tels Winrevair­ kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,20 mg Poly­sor­bat 80 pro ml der rekonstituierten Lö­sung. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter wird ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Be­handlung empfohlen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis, wenn die Be­handlung abgesetzt wird, eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Sotatercept bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (Anstieg der Postimplantationsverluste, Verringerung des Körpergewichts des Fetus und eine Verzögerung bei der Ossifikation) (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Winrevair­ während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sotatercept/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung und für 4 Monate nach der letzten Be­handlungsdosis unterbrochen werden.

Fertilität

Basierend auf Tierversuchen kann Sotatercept die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Sotatercept hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen (24,5 %), Epistaxis (22,1 %), Teleangiektasie (16,6 %), Diarrhoe (15,3 %), Schwindelgefühl (14,7 %), Ausschlag (12,3 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (10,4 %).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Throm­bo­zyto­pe­nie (< 1 %) und Epistaxis (< 1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Epistaxis und Teleangiektasie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Sotatercept wurde in der Pivotalstudie STELLAR bewertet, ei­ner Placebo-kontrollierten Studie mit 163 Patienten mit PAH, die mit Sotatercept behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Sotatercept betrug 313 Tage.

Die unter Sotatercept gemeldeten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Hämoglobin-Werte
In STELLAR wurden Nebenwirkungen zu erhöhten Hb-Werten („Hämoglobin erhöht“ und „Poly­zyt­hä­mie“) bei 8,6 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Basierend auf Labordaten traten moderate Anstiege des Hb-Werts (> 1,24 mmol/l [2 g/dl] über der oberen Normgrenze, ULN) bei 15,3 % der Patienten unter Sotatercept auf. Anstiege der Hb-Werte wurden durch Dosis­an­pas­sun­gen kontrolliert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Throm­bo­zyto­pe­nie
Throm­bo­zyto­pe­nie („Throm­bo­zyto­pe­nie“ und „verminderte Thrombozytenzahl“) wurde bei 10,4 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Bei 2,5 % der Patienten unter Sotatercept trat eine starke Verringerung der Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l auf. Bei Patienten, die zusätzlich eine Prostazyklin-Infusion erhielten, wurde häufiger über Throm­bo­zyto­pe­nie berichtet (21,5 %) als bei Patienten, die keine Prostazyklin-Infusion erhielten (3,1 %). Throm­bo­zyto­pe­nie konnte durch Dosis­an­pas­sun­gen kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Teleangiektasien
Teleangiektasien wurden bei 16,6 % der Patienten unter Sotatercept be­ob­ach­tet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 18,6 Wochen. Therapieabbrüche aufgrund von Teleangiektasien traten bei 1 % der Patienten in der Sotatercept-Grup­pe auf.

Erhöhter Blutdruck
Erhöhter Blutdruck wurde bei 4,3 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Bei Patienten unter Sotatercept stieg der mittlere systolische Blutdruck ge­genüber dem Ausgangswert um 2,2 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4,9 mmHg nach 24 Wochen.

Ältere Patienten

Mit Ausnahme von Blu­tungs­er­eig­nis­sen (eine kollektive Grup­pe von unerwünschten Er­eignissen mit klinischer Bedeutung) gab es keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen den Untergruppen der < 65-Jährigen und der ≥ 65-Jährigen. Blu­tungs­er­eig­nis­se traten häufiger in der älteren Sotatercept-Subgruppe auf (52 % versus 31,9 % bei Patienten < 65 Jahren); es gab jedoch kein nennenswertes Ungleichgewicht zwischen den Alterskategorien für ein spezifisches Blutungsereignis. Bei 3,6 % der Patienten < 65 Jahren und bei 8,0 % der Patienten ≥ 65 Jahre, die Sotatercept erhielten, kam es zu schwerwiegenden Blutungen.

Langzeitsicherheitsdaten

Langzeitsicherheitsdaten stehen aus gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien (n = 431) zur Verfügung. Die mediane Dauer der Exposition betrug 657 Tage. Das Sicherheitsprofil ähnelte im Allgemeinen dem in der pivotalen STELLAR-Studie be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei ei­ner Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen, kam es bei ei­nem Teilnehmer, der Sotatercept in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg erhielt, zu ei­nem Anstieg des Hb-Wertes in Verbindung mit symptomatischer Hypertonie; dies besserte sich mit Phlebotomie.

Im Falle ei­ner Überdosierung bei Patienten mit PAH müssen diese engmaschig auf Anstiege des Hb-Wertes und Blutdrucks überwacht und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Sotatercept ist während der Hämodialyse nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihypertensiva, Antihypertensiva zur Be­handlung der pulmonalen ar­te­ri­ellen Hypertonie. ATC-Code: C02KX06

Wirkmechanismus

Sotatercept ist ein In­hi­bi­tor des Aktivin-Signalwegs mit hoher Selektivität für Aktivin A, ein dimeres Glykoprotein, das zur Liganden-Superfamilie des Transforming-Wachstumsfak­tors-β (transforming growth factor, TGF-β) gehört. Aktivin A bindet an den Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA), der Schlüsselsignale bei Inflammation, Zellproliferation, Apoptose und Ge­we­behomöostase reguliert.

Bei PAH-Patienten sind die Aktivin-A-Spiegel erhöht. Die Bindung von Aktivin an ActRIIA fördert die proliferative Signalübertragung, während die Signalübertragung des antiproliferativen knochenmorphogenetischen Pro­te­inrezeptors Typ II (bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII) abnimmt. Das Ungleichgewicht der ActRIIA-BMPRII-Signalübertragung, die der PAH zugrunde liegt, führt zu ei­ner Hyperproliferation von vaskulären Zel­len, was zu ei­ner pathologischen Umgestaltung der Pulmonalarterienwand, ei­ner Verengung des Arterienlumens, ei­nem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und zu ei­nem erhöhten Lungenarteriendruck und rechtsven­trikulärer Dysfunktion führt.

Sotatercept be­steht aus ei­nem re­kom­bi­nanten homodimeren Aktivin-Rezeptor-Typ-IIA-Fc (ActRIIA-Fc)-Fu­si­ons­pro­tein, das als Ligandenfalle fungiert, die überschüssiges Aktivin A und andere Liganden für ActRIIA abfängt, um die Aktivin-Signalübertragung zu hemmen. Infolgedessen gleicht Sotatercept die pro-proliferative (ActRIIA/Smad2/3-vermit­telt) und anti-proliferative (BMPRII/Smad1/5/8-vermit­telt) Signalgebung aus, um die vaskuläre Proliferation zu modulieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner klinischen Phase-II-Studie (PULSAR) wurde der pulmonale Gefäßwiderstand (pulmonary vascular resistance, PVR) bei Patienten mit PAH nach 24-wöchiger Be­handlung mit Sotatercept untersucht. Die Abnahme des PVR ge­genüber dem Ausgangswert war in den Grup­pen unter Sotatercept mit 0,7 mg/kg und 0,3 mg/kg signifikant größer im Vergleich zur Placebo-Grup­pe. Die Placebo-bereinigte mittlere Differenz der kleinsten Quadrate (least squares, LS) ge­genüber dem Ausgangswert betrug −269,4 dyn*Sekunde/cm⁵ (95 % KI: −365,8; −173,0) unter Sotatercept mit 0,7 mg/kg und −151,1 dyn*Sekunde/cm⁵ (95 % KI: −249,6; −52,6) unter Sotatercept mit 0,3 mg/kg.

In Rattenmodellen von PAH re­du­zierte ein Sotatercept-Analogon die Expression entzündungsfördernder Markerproteine an der Lungenarterienwand, re­du­zierte die Rekrutierung von Leukozyten, hemmte die Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen und förderte die Apoptose der Zel­len in erkrankten Gefäßen. Diese zellulären Ver­än­de­run­gen waren mit dünneren Gefäßwänden, ei­nem umgekehrten ar­te­ri­ellen und rechtsven­trikulären Umbau und ei­ner verbesserten Hämodynamik verbunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Sotatercept wurde in der pivotalen STELLAR-Studie bei erwachsenen Patienten mit PAH untersucht. STELLAR war eine dop­pel­blinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studie mit parallelen Grup­pen, in der 323 Patienten mit PAH (WHO-Grup­pe 1, Funktionsklasse II oder III) zu Sotatercept (Initialdosis von 0,3 mg/kg, gesteigert auf eine Zieldosis von 0,7 mg/kg) (n = 163) oder Placebo (n = 160), einmal alle 3 Wochen subkutan an­ge­wendet, 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten setzten ihre jeweilige Be­handlung im langfristigen dop­pel­blinden Be­handlungszeitraum fort, bis alle Patienten Woche 24 abgeschlossen hatten.

Teilnehmer an dieser Studie waren Erwachsene mit ei­nem medianen Alter von 48,0 Jahren (Altersbereich: 18 bis 82 Jahre), von denen 16,7 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren. Das mediane Gewicht betrug 68,2 kg (Gewichtsbereich 38,0 bis 141,3 kg); 89,2 % der Teilnehmer hatten wei­ße Hautfarbe und 79,3 % waren keine Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; 79,3 % waren weiblich. Die häufigsten PAH-Ätiologien waren idiopathische PAH (58,5 %), vererbbare PAH (18,3 %) und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (14,9 %), PAH im Zusammenhang mit ei­ner einfachen angeborenen Herzerkrankung mit korrigierten systemisch-pulmonalen Shunts (5 %) oder Medikamenten- oder To­xin-induzierte PAH (3,4 %). Die mittlere Zeit zwischen der PAH-Di­a­gno­se bis zum Screening betrug 8,76 Jahre.

Die meisten Teilnehmer erhielten entweder eine dreifache (61,3 %) oder eine doppelte (34,7 %) PAH-Hintergrundtherapie, und mehr als ein Drittel (39,9 %) erhielt Prostazyklin-Infusionen. Die An­teile der Teilnehmer in der WHO-FK II betrugen 48,6 % und in der WHO-FK III 51,4 %. Die STELLAR-Studie schloss Patienten aus, bei denen eine mit HIV assoziierte PAH, eine mit portaler Hypertonie assoziierte PAH, eine mit Bilharziose assoziierte PAH und eine PVOD diagnostiziert wurden.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-Minute Walk Distance, 6MWD) ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24. In der Sotatercept-Be­handlungsgruppe betrug die Placebo-bereinigte mediane Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 bei der 6MWD 40,8 Meter (95 % KI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Der Median der Placebo-bereinigten Ver­än­de­run­gen bei der 6MWD in Woche 24 wurde ebenfalls in Sub-Grup­pen ausgewertet. Der Be­handlungseffekt war in den ver­schie­de­nen Sub-Grup­pen konsistent, einschließlich Geschlecht, PAH-Di­a­gno­segruppe, Hintergrundtherapie zu Studienbeginn, Prostazyklin-Infusionstherapie zu Studienbeginn, WHO-FK und PVR zu Studienbeginn.

Zu den sekundären Endpunkten zählten Verbesserungen bei der klinischen Verbesserung mehre­rer Komponenten (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-ter­mi­na­lem natriuretischem Peptid vom Pro-B-Typ (NT-proBNP), WHO-FK, Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten von klinischen Verschlechterungen.

Die MCI war ein vordefinierter Endpunkt, ge­mes­sen als An­teil der Patienten, die alle drei der folgenden Kriterien in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert erreichten: Verbesserung der 6MWD (Anstieg ≥ 30 m), Verbesserung des NT-proBNP (Abnahme von NT-proBNP ≥ 30 % oder Aufrechterhaltung/Erreichen ei­nes NT-proBNP-Spiegels < 300 ng/l) und Verbesserung der WHO-FK oder Aufrechterhaltung der WHO-FK II.

Die Krankheitsprogression wurde anhand der Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten ei­ner klinischen Verschlechterung ge­mes­sen. Klinische Verschlechterungsereignisse umfassten eine verschlechterungsbedingte Aufnahme in eine Lungen- und/oder Herztransplantationsliste, die Notwendigkeit, eine Notfalltherapie mit ei­ner zugelassenen PAH-Hintergrundtherapie einzuleiten, oder die Notwendigkeit, die Dosis der Prostazyklin-Infusion um ≥ 10 % zu erhöhen, die Notwendigkeit ei­ner atrialen Septostomie, Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Verschlechterung der PAH (≥ 24 Stunden) oder Verschlechterung der PAH (Verschlechterung der WHO-FK und Abnahme der 6MWD um ≥ 15 %, wobei beide Er­eignisse gleichzeitig oder zu un­ter­schied­lichen Zeiten aufgetreten sein konnten). Klinische Verschlechterungsereignisse und Todesfälle wurden erfasst, bis der letzte Patient den Besuch in Woche 24 abgeschlossen hatte (Daten bis zum Datenschnitt; mediane Expositionsdauer 33,6 Wochen).

In Woche 24 zeigten 38,9 % der mit Sotatercept behandelten Patienten eine Verbesserung des MCI ge­genüber 10,1 % in der Placebo-Grup­pe (p < 0,001). Der mediane Be­handlungsunterschied hinsichtlich PVR zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Grup­pe betrug −234,6 dyn*Sekunde/cm⁵ (95 %-KI: −288,4; −180,8; p < 0,001). Der mediane Be­handlungsunterschied hinsichtlich NT-proBNP zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Grup­pe betrug −441,6 pg/ml (95 %-KI: −573,5; −309,6; p < 0,001). Eine Verbesserung der WHO-FK ge­genüber dem Ausgangswert trat bei 29 % der Patienten unter Sotatercept auf, ge­genüber 13,8 % unter Placebo (p < 0,001).

Die Be­handlung mit Sotatercept führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Reduktion des Auftretens von Todesfällen oder klinischen Verschlechterungsereignissen um 82 % (HR 0,182; 95 %-KI: 0,075; 0,441; p < 0,001) (siehe Tabelle 4). Der Be­handlungseffekt von Sotatercept ge­genüber Placebo begann in Woche 10 und hielt für die Dauer der Studie an.

Tabelle 4: Todesfälle oder klinische Verschlechterungsereignisse

Immunogenität

In Woche 24 der STELLAR-Studie wurden bei 44/163 (27 %) der Patienten, die Sotatercept anwendeten, Anti-Drug-Antikörper (ADA) nachgewiesen. Von diesen 44 Patienten wurden 12 positiv auf neu­tralisierende Antikörper ge­gen Sotatercept getestet. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Winrevair­ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der pulmonalen ar­te­ri­ellen Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit PAH betrugen das geometrische Mittel (%Variationskoeffizient, %VK) der Steady-State-AUC und die Steady-State-Spitzenkon­zentration (C_max) bei ei­ner Dosis von 0,7 mg/kg alle 3 Wochen 171,3 µg × Tag/ml (34,2 %) bzw. 9,7 µg/ml (30 %). Die AUC und C_max von Sotatercept steigen proportional zur Dosis. Der Steady State wird nach et­wa 15 Wochen Be­handlung erreicht. Das Akkumulationsverhältnis der AUC von Sotatercept betrug ungefähr 2,2.

Resorption

Die s.c.(subkutane)-Darreichung hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 66 % basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse. Die maximale Sotatercept-Kon­zen­tra­tion wird nach ei­ner medianen Zeit bis zur maximalen Wirk­stoff­konzentration (T_max) von et­wa 7 Tagen (Bereich von 2 bis 8 Tagen) nach mehr­facher Dosierung alle 4 Wochen erreicht.

Verteilung

Das zen­tra­le Verteilungsvolumen (%VK) von Sotatercept beträgt ungefähr 3,6 l (24,7 %). Das periphere Verteilungsvolumen (%VK) beträgt et­wa 1,7 l (73,3 %).

Biotransformation

Sotatercept wird durch allgemeine Pro­te­inabbauprozesse katabolisiert.

Elimination

Die Clearance von Sotatercept beträgt et­wa 0,18 l/Tag. Das geometrische Mittel der ter­mi­na­len Halbwertszeit (%VK) beträgt et­wa 21 Tage (33,8 %).

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) von Sotatercept aufgrund von Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (82,9 % Kaukasier, 3,1 % Schwar­ze, 7,1 % Asiaten und 6,9 % andere) be­ob­ach­tet.

Körpergewicht
Die Clearance und das zen­tra­le Verteilungsvolumen von Sotatercept nehmen mit zunehmendem Körpergewicht zu. Das empfohlene gewichtsbasierte Dosierungsschema führt zu ei­ner konsistenten Sotatercept-Exposition.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Die Sotatercept-Pharmakokinetik war bei PAH-Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR im Bereich von 30 bis 89 ml/min/1,73 m²) vergleichbar mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Darüber hinaus ist die Sotatercept-PK bei Nicht-PAH Patienten mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (end-stage renal disease; ESRD) und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Sotatercept ist während der Hämodialyse nicht dialysierbar. Sotatercept wurde bei PAH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
Sotatercept wurde bei PAH-Patienten mit Le­berfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation A bis C) nicht untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Le­ber den Metabolismus von Sotatercept beeinflusst, da Sotatercept über einen zellulären Katabolismus metabolisiert wird.

Mit Sotatercept wurden keine Karzinogenitäts- oder Mutagenitätsstudien durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Ratten dauerten die längsten subkutanen Toxizitätsstudien 3 Monate und bei Affen 9 Monate. Bei Ratten umfassten die unerwünschten Befunde eine Degeneration der ableitenden Gänge/Hoden, Nebennierenkongestion/-nekrose und membranproliferative Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren. Die Ver­än­de­run­gen der Niere waren nach ei­ner 1-monatigen Erholungsphase nicht reversibel. Zu den unerwünschten Ver­än­de­run­gen bei Affen gehörten eine erhöhte interstitielle Matrix an der kortikomedulären Verbindung, eine verringerte Größe der glomerulären Büschel, Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren. Nierenveränderungen bei Affen bildeten sich nach ei­ner 3-monatigen Erholungsphase teil­weise zurück. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei Ratten und Affen betrug die Sotatercept-Exposition ≤ 2-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD). Weitere Befunde, die an den Grenzen der klinischen Exposition bei Affen auftraten, waren entzündliche Infiltrate in der Le­ber, lymphoide Depletion in der Milz und entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus.

Repro­duktionstoxizität

In ei­ner Fertilitätsstudie bei weib­li­chen Ratten wurde die Dauer des Östruszyklus verlängert, die Schwangerschaftsrate verringert und es kam zu ei­nem Anstieg der Prä- und Postimplanationsverluste und zu ei­ner Verringerung der Wurfgröße. Beim NOAEL für weibliche Fertilitätsendpunkte betrug die Sotatercept-Exposition das 2-Fache der klinischen AUC bei der MRHD.

Bei männlichen Ratten gab es nicht reversible histologische Ver­än­de­run­gen in den efferenten Gängen, Hoden und Nebenhoden. Histomorphologische Ver­än­de­run­gen in Rattenhoden korrelierten mit ei­nem verminderten Fertilitätsindex, der sich während der 13-wöchigen behandlungsfreien Periode umkehrte. Ein NOAEL für testikuläre histologische Ver­än­de­run­gen wurde nicht ermit­telt und der NOAEL für funktionelle Ver­än­de­run­gen der männlichen Fertilität liefert eine systemische Exposition, die das 2-Fache der klinischen Exposition bei der MRHD beträgt.

In Studien zur em­bryo-fe­talen Entwicklungstoxizität führten die Auswirkungen bei Ratten und Ka­nin­chen zu ei­ner Verringerung der Anzahl le­ben­der Feten und des Körpergewichts der Feten, zu Verzögerungen bei der Ossifikation sowie zu ver­mehrten Resorptionen und Postimplantationsverlusten. Nur bei Ratten gab es auch Skelettvariationen (erhöhte Anzahl überzähliger Rippen und Ver­än­de­run­gen in der Anzahl der Brust- oder Lendenwirbel). Beim NOAEL betrugen die Sotatercept-Expositionen bei Ratten und Ka­nin­chen das 2-Fache bzw. das 0,4-Fache der klinischen Exposition bei der MRHD.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Sotatercept bei Jungtieren der ersten Tochtergeneration (F1) von Muttertieren, die während der Trächtigkeit mit geschätzten Expositionen bis zum 2-Fachen der MRHD behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Bei F1-Jungtieren von Muttertieren, denen während der Laktation eine Dosis verabreicht wurde, korrelierte eine Abnahme des Jungtiergewichts mit Verzögerungen bei der Geschlechtsreife. Der NOAEL für Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Jungtiere ergibt eine systemische Exposition, die dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition bei der MRHD ent­spricht.

Pul­ver:

Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat (E 330)
Na­tri­um­ci­trat (E 331)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se

Lö­sungs­mit­tel:

Was­ser für In­jektionszwe­cke

Dieses Arzneimit­tel darf zur Anwendung, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Rekonstitution

Die biochemische und biophysikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 4 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort oder nicht später als 4 Stunden nach der Rekonstitution an­ge­wendet werden.

Wenn es nicht sofort an­ge­wendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Winrevair­ 45 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 2 ml Fassungsvermögen, verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Gum­mistopfen mit Poly­mer-Beschichtung und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit hellgrü­nem Flip-off-Verschluss aus Polypropylen, die 45 mg Sotatercept enthält.

Fertigspritze (Typ-I-Glaskartusche, verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Gum­mistopfen) mit 1 ml Lö­sungs­mit­tel.

Winrevair­ 60 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 2 ml Fassungsvermögen, verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Gum­mistopfen mit Poly­mer-Beschichtung und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit weinro­tem Flip-off-Verschluss aus Polypropylen, die 60 mg Sotatercept enthält.

Fertigspritze (Typ-I-Glaskartusche, verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Gum­mistopfen) mit 1,3 ml Lö­sungs­mit­tel.

Winrevair­ Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung ist erhältlich als:

• Sets mit 1 Durchstechflasche mit 45 mg Pul­ver, 1 Fertigspritze mit 1,0 ml Lö­sungs­mit­tel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und 4 Al­ko­holtupfern.

• Sets mit 2 Durchstechflaschen mit 45 mg Pul­ver, 2 Fertigspritzen mit 1,0 ml Lö­sungs­mit­tel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und 8 Al­ko­holtupfern.

• Sets mit 1 Durchstechflasche mit 60 mg Pul­ver, 1 Fertigspritze mit 1,3 ml Lö­sungs­mit­tel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und 4 Al­ko­holtupfern.

• Sets mit 2 Durchstechflaschen mit 60 mg Pul­ver, 2 Fertigspritzen mit 1,3 ml Lö­sungs­mit­tel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und 8 Al­ko­holtupfern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Auswahl des passenden Produktsets

Wenn das Gewicht ei­nes Patienten die Verwendung von zwei 45-mg- oder zwei 60-mg-Durchstechflaschen erfordert, sollte ein 2-Durchstechflaschen-Set anstelle von zwei 1-Durchstechflaschen-Sets verwendet werden, um die Notwendigkeit mehre­rer In­jektionen zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.5).

Anleitungen zur Rekonstitution und Anwendung

Winrevair­ Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung sollte vor der Verwendung rekonstituiert und je nach Gewicht des Patienten als einzelne In­jektion an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Zu­be­reitung und Anwendung des Arzneimit­tels finden Sie in der separaten Gebrauchsanweisungsbroschüre, die dem Set beiliegt. Nachfolgend finden Sie einen Überblick der Re­kon­sti­tu­ti­ons- und Anwendungsanleitungen.

Rekonstitution

• Entnehmen Sie das Set aus dem Kühlschrank und warten Sie 15 Minuten, damit die Fertigspritze(n) und das Arzneimit­tel vor der Zu­be­reitung Raumtemperatur annehmen kön­nen.

• Überprüfen Sie die Durchstechflasche, um sicherzustellen, dass das Arzneimit­tel das Verfalldatum nicht überschritten hat. Das Pul­ver sollte weiß bis cremefarben sein und kann in Form ei­nes unversehrten Pul­verkuchens oder in Bruchstücken vorliegen.

• Entfernen Sie den Deckel von der Durchstechflasche mit dem Pul­ver und wischen Sie den Gum­mistopfen mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab.

• Setzen Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche.

• Untersuchen Sie die Fertigspritze visuell auf Schäden oder Unversehrtheit. Überprüfen Sie visuell das ste­rile Was­ser in der Fertigspritze, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikel vorhanden sind.

• Brechen Sie die Schutzkappe der Fertigspritze ab und verbinden Sie die Spritze mit dem Durchstechflaschen-Adapter.

• Injizieren Sie das gesamte ste­rile Was­ser aus der verbundenen Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem Pul­ver.

  • Die mit der 45-mg-Durchstechflasche gelieferte Fertigspritze enthält 1,0 ml ste­ri­les Was­ser.

  • Die mit der 60-mg-Durchstechflasche gelieferte Fertigspritze enthält 1,3 ml ste­ri­les Was­ser.

  Nach der Rekonstitution kann die 45-mg-Durchstechflasche höchstens eine Dosis von 0,9 ml des Arzneimit­tels liefern und die 60-mg-Durchstechflasche höchstens eine Dosis von 1,2 ml des Arzneimit­tels liefern. Die Endkon­zentration nach der Rekonstitution ist 50 mg/ml.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Arzneimit­tel zu rekonstituieren. Bitte nicht schüt­teln oder kräftig bewegen.

• Lassen Sie die Durchstechflasche bis zu 3 Minuten stehen, damit sich mögliche Luftblasen auflösen.

• Überprüfen Sie visuell die rekonstituierte Lö­sung. Bei aus­rei­chen­der Auflösung sollte die rekonstituierte Lö­sung klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein und keine Klumpen oder Pul­ver aufweisen.

• Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab und entsorgen Sie die entleerte Spritze.

• Wenn ein Set mit 2 Durchstechflaschen verschrieben wurde, wiederholen Sie die Schritte aus diesem Abschnitt zur Vorbereitung der zweiten Durchstechflasche.

• Verwenden Sie die rekonstituierte Lö­sung so schnell wie möglich, jedoch nicht später als 4 Stunden nach der Rekonstitution.

Vorbereitung der Dosierspritze

• Bevor Sie die Dosierspritze vorbereiten, überprüfen Sie die rekonstituierte Lö­sung visuell. Die rekonstituierte Lö­sung sollte klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein und keine Klumpen oder Pul­ver aufweisen.

• Wischen Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab.

• Entnehmen Sie die Dosierspritze aus ihrer Verpackung und setzen Sie die Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter.

• Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie das ent­sprechende Volumen für die In­jektion, basierend auf dem Gewicht des Patienten.

  • Wenn die Dosismenge die Verwendung von zwei Durchstechflaschen erfordert, entnehmen Sie den gesamten Inhalt der ersten Durchstechflasche und überführen Sie den gesamten Inhalt langsam in die zweite Durchstechflasche, um die Dosisgenauigkeit sicherzustellen.

  • Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie die erforderliche Men­ge an Arzneimit­tel.

• Drücken Sie bei Bedarf den Kolben hinein, um überschüssiges Arzneimit­tel oder Luft aus der Spritze zu entfernen.

• Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab und befestigen Sie die Kanüle an der Dosierspritze.

Anwendung
Winrevair­ ist als subkutane Einzelinjektion anzuwenden.

• Wählen Sie die In­jektionsstelle am Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), Oberschenkel oder Oberarm und wischen Sie sie mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab. Wählen Sie für jede In­jektion eine neue Stelle aus, die nicht vernarbt, empfindlich oder verletzt ist.

  • Bei der Anwendung durch den Patienten oder die Pflegekraft sind diese dahingehend zu instruieren, nur den Bauch oder den Oberschenkel als Einstichstelle zu verwenden (siehe „Gebrauchsanweisungsbroschüre“).

• Führen Sie eine subkutane In­jektion durch.

• Entsorgen Sie die entleerte Spritze. Verwenden Sie die Spritze nicht erneut.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anweisungen zur Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel finden Sie in Abschnitt 4.4.