Piasky®

Piasky als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab 12 Jahren mit ei­nem Gewicht von mindestens 40 kg mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH):

• Bei Patienten mit Hämolyse mit klinischen Symptomen, die auf eine hohe Krankheitsaktivität hinweisen.

• Bei Patienten, die nach mindestens 6 Monaten Be­handlung mit ei­nem In­hi­bi­tor der Komplementkomponente 5 (C5) klinisch stabil sind.

Die Be­handlung ist unter der Aufsicht ei­nes Arztes einzuleiten, der in der Be­handlung von hämatologischen Er­krankungen erfahren ist.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema be­steht aus ei­ner Initialdosis, die als intravenöse Infusion (an Tag 1) verabreicht wird, gefolgt von vier wei­te­ren wöchentlichen Initialdosen, die (an den Tagen 2, 8, 15 und 22) als subkutane In­jektion verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis wird erstmals an Tag 29 und dann alle 4 Wochen als subkutane In­jektion verabreicht. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Bei Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit ei­nem anderen Komplementinhibitor umgestellt werden, ist die erste intravenöse Initialdosis von Piasky zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe des Komplementinhibitors zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4 bzgl. wei­te­rer Informationen zu ei­ner Umstellung bei der Be­handlung mit In­hi­bi­toren der Komplementkomponente C5). Die Ver­ab­rei­chung der nachfolgenden subkutanen Initial- und Erhaltungsdosen von Piasky erfolgt ent­sprechend dem in Tabelle 1 angegebenen Schema.

Tabelle 1: Dosierungsschema von Piasky basierend auf dem Körpergewicht

^a Q4W = alle 4 Wochen

Das Dosierungsschema darf in Ausnahmefällen innerhalb ei­nes 2-tägigen Zeitraums vom geplanten Anwendungstag abweichen (außer an Tag 1 und Tag 2). In ei­nem solchen Fall ist die wei­te­re Dosis gemäß dem normalen Be­handlungsplan zu verabreichen.

Dauer der Be­handlung

Piasky ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen, es sei denn, das Absetzen des Arzneimit­tels ist klinisch indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Verspätete oder versäumte Dosen

Falls eine geplante Dosis vollständig oder ein Teil ei­ner geplanten Dosis von Piasky versäumt wurde, sollte die fehlende Dosis oder der Rest der geplanten Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis verabreicht werden. Die nächste Dosis ist dann am regulär geplanten Ver­ab­rei­chungstag anzuwenden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen oder verabreichen Sie nicht mehr als die verschriebene Dosis am selben Tag, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Dosis­an­pas­sun­gen

Eine Anpassung der Erhaltungsdosis ist erforderlich, wenn sich das Körpergewicht des Patienten im Verlauf der Be­handlung um 10 % oder mehr verändert und dauerhaft über oder unter 100 kg liegt (für die empfohlene Dosis siehe Tabelle 1). Dement­sprechend ist das Körpergewicht des Patienten in regelmäßigen Abständen zu überwachen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Er­fahrungen mit Crovalimab in dieser Patientenpopulation sind jedoch begrenzt. (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Crovalimab wurde bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht und es kön­nen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 40 kg ist keine Dosis­an­pas­sung von Crovalimab erforderlich. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Crovalimab bei Kindern unter 12 Jahren und Kindern mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Piasky wird als intravenöse Infusion (erste Dosis) und als subkutane In­jektion (wei­te­re Dosen) verabreicht.

Intravenöse Ver­ab­rei­chung

Piasky ist für die intravenöse Ver­ab­rei­chung unter ange­mes­sener aseptischer Technik zuzubereiten. Piasky muss von me­di­zinischem Fachpersonal ver­dünnt und als intravenöse Infusion über 60 Minuten ± 10 Minuten (1 000 mg) oder 90 Minuten ± 10 Minuten (1 500 mg) verabreicht werden. Piasky darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusion von Crovalimab kann verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn der Patient eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion entwickelt. Die Infusion ist sofort abzubrechen, wenn bei dem Patienten eine schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Subkutane Ver­ab­rei­chung

Piasky muss unver­dünnt an­ge­wendet und mit ange­mes­sener aseptischer Technik zubereitet werden. Es wird empfohlen, Piasky in den Bauch zu injizieren. Bei jeder In­jektion in den Bauch ist die In­jektionsstelle zu wechseln. Die In­jektionen dürfen niemals in Le­berflecken, Narben, blaue Flecken oder Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, geschwollen, gerötet, verhärtet oder verletzt ist.

Anwendung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson

Nach ei­ner ent­sprechenden Einweisung in die subkutane In­jektionstechnik kann der Patient Piasky selbst verabreichen oder die Betreuungsperson kann Piasky ohne ärztliche Aufsicht verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen hält.

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung von Piasky befindet sich am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit nicht abgeklungener Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis-Infektion.

• Patienten, die derzeit nicht ge­gen Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis geimpft sind, es sei denn, sie erhalten bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Schwerwiegende Me­nin­go­kok­ken-Infektion

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann die Anwendung von Crovalimab die Anfälligkeit des Patienten für Me­nin­go­kok­ken-Infektionen (Sep­tik­ä­mie und/oder Meningitis) erhöhen. Bei Patienten, die mit ter­mi­na­len Komplementinhibitoren behandelt wurden, wurden Fälle von schwerwiegenden oder tödlichen Me­nin­go­kok­ken-Infektionen/-Sepsis berichtet, was eine bekannte Klassenwirkung ist.

Me­nin­go­kok­ken-Infektionen kön­nen schnell lebensbedrohlich oder tödlich werden, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Um das Infektionsrisiko zu reduzieren, müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Crovalimab-Dosis mit ei­nem tetravalenten Me­nin­go­kok­ken-Impfstoff geimpft werden. Wenn bei ei­nem ungeimpften Patienten eine sofortige Be­handlung mit Crovalimab angezeigt ist, sollte die erforderliche Impfung so schnell wie möglich verabreicht werden, und die Patienten sollten vom Zeitpunkt des Beginns der Crovalimab-Be­handlung bis 2 Wochen nach der Impfung eine Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung ge­gen die häufig pathogenen Me­nin­go­kok­ken-Se­ro­grup­pen werden, sofern verfügbar, Impf­stoffe ge­gen die Se­ro­grup­pen A, C, Y, W und B empfohlen. Die Patienten müssen ihren Impfstatus gemäß den geltenden lokalen Impfleitlinien auf dem aktuellen Stand halten. Wenn der Patient von ei­ner anderen Be­handlung mit ei­nem ter­mi­na­len Komplementinhibitor umgestellt wird, hat der Arzt zu überprüfen, ob die Me­nin­go­kok­ken-Impfung gemäß den lokalen Richtlinien für die Impfung aktuell ist. Die Impfung kann das Komplementsystem weiter aktivieren. Infolgedessen kann es bei Patienten mit komplementvermit­telten Er­krankungen, einschließlich PNH, zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der Anzeichen und Symptome der Grund­erkrankung, wie z. B. Hämolyse, kommen. Daher sind die Patienten nach der empfohlenen Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome zu überwachen.

Möglicherweise reicht die Impfung nicht aus, um eine Me­nin­go­kok­ken-Infektion zu verhindern. Die pro­phy­laktische Anwendung antibakterieller Wirkstoffe ist auf der Grundlage lokaler Empfehlungen abzuwägen. Alle Patienten sind auf frühe Anzeichen ei­ner Me­nin­go­kok­ken-Infektion zu überwachen, bei Verdacht auf eine Infektion sofort zu untersuchen und bei Bedarf mit geeigneten Antibiotika zu behandeln. Die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome aufzuklären sowie über die zu unternehmenden Schritte zu informieren, damit sie sofort ärztliche Hil­fe in Anspruch nehmen kön­nen. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken ei­ner Be­handlung mit Piasky mit den Patienten besprechen und ihnen einen Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen und einen Patientenpass aushändigen (siehe unten „Schulungsmaterialien“). Gemäß den jährlichen Erinnerungen hat das me­di­zinische Fachpersonal sicherzustellen, dass die Impfungen der Patienten auf dem neuesten Stand sind.

Andere systemische Infektionen

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus muss Crovalimab bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten kön­nen eine erhöhte Infektionsanfälligkeit aufweisen, insbesondere ge­genüber Neis­se­ria spp. und anderen verkapselten Bak­te­rien. Impfungen zur Prophylaxe von Infektionen mit Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae und Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae Typ b (Hib) müssen ent­sprechend den lokalen Richtlinien verabreicht werden.

Wenn lokale Richtlinien Impfungen zur Prävention von Infektionen mit Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae und Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae Typ b (Hib) vorschreiben, müssen diese mindestens 2 Wochen vor der ersten Gabe von Crovalimab erfolgen. Wenn bei ei­nem ungeimpften Patienten eine sofortige Be­handlung mit Crovalimab indiziert ist, ist die erforderliche Impfung so schnell wie möglich zu verabreichen, und der Patient sollte pro­phy­laktisch Antibiotika erhalten, und zwar ab dem Zeitpunkt, zu dem die Be­handlung mit Crovalimab beginnt, bis 2 Wochen nach der Impfung oder gemäß dem lokalen Be­handlungsstandard, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Wenn Piasky bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen verabreicht wird, müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Verschlechterung der Infektion überwacht werden. Patienten wurden von klinischen Studien mit Crovalimab ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Be­handlung eine aktive systemische bakterielle, virale oder Pilz­in­fektion hatten.

Patienten sollten Informationen aus der Pa­ckungs­bei­lage erhalten, um ihr Bewusstsein für die Anzeichen und Symptome po­ten­zieller schwerwiegender Infektionen zu schärfen.

Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen

Eine Bildung von Immunkomplexen tritt bei Patienten auf, die zwischen C5-In­hi­bi­toren wechseln, welche an verschiedene Epitope binden (siehe Abschnitt 4.5). Bei manchen Patienten kann die Bildung dieser Kom­plexe zu Immunkomplex-vermit­telten Reaktionen vom Typ III führen, die auch als Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen bezeichnet werden. Bei Patienten, die zuvor noch nie mit ei­nem C5-In­hi­bi­tor behandelt wurden, oder bei Patienten, bei denen der Wirkstoff ei­ner vorherigen C5-In­hi­bi­tor-Be­handlung vom Körper ausgeschieden wurde (d. h. seit der letzten Dosis sind mindestens 5,5 Halbwertszeiten der vorherigen Be­handlung vergangen), be­steht kein Risiko für Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen. In klinischen Studien mit Crovalimab wurde über Nebenwirkungen von Immunkomplex-vermit­telten Reaktionen des Typs III berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Anzeichen und Symptome von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen, die in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, waren Ar­thral­gie und andere Er­krankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes, Ausschlag und andere Er­krankungen der Haut und der Unterhaut, Fieber, Asthenie/Ermüdung (Fatigue), gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden, Kopf­schmerzen und axonale Neu­ropathie. Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen kön­nen sich auch als Nierenanomalien manifestieren, was jedoch in klinischen Studien mit Crovalimab nicht be­ob­ach­tet wurde.

Aufgrund der in klinischen Studien be­ob­ach­teten Zeit bis zum Auftreten von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen wird empfohlen, die Patienten nach der Umstellung von Ec­uli­zu­mab oder Ravulizumab auf Crovalimab (oder umgekehrt) während der ersten 30 Tage auf das Auftreten von Symptomen von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen zu überwachen. Bei leichten oder mäßigen Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen kann die Anwendung ei­ner symptomatischen Be­handlung (z. B. topische Cor­ti­co­ste­roide, Antihistaminika, Antipyretika und/oder An­alge­ti­ka) in Betracht gezogen werden. Bei schweren Reaktionen kann eine orale oder paren­te­ra­le Cor­ti­co­ste­roidtherapie eingeleitet und wie klinisch indiziert ausgeschlichen werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und injektionsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von Crovalimab kann je nach Art der Anwendung zu Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion oder systemischen injektionsbedingten Reaktionen führen. Hierzu kön­nen allergische Reaktionen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), aber auch eine Reihe anderer Symptome wie Kopf­schmerzen oder Muskelschmerzen zählen.

Im Falle ei­ner schweren Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Piasky ist die Be­handlung zu unterbrechen und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung ist einzuleiten. Im Falle ei­ner schwerwiegenden injektionsbedingten Reaktion nach subkutaner Ver­ab­rei­chung oder jeglicher Inzidenz ei­ner schweren allergischen Reaktion nach intravenöser oder subkutaner Ver­ab­rei­chung müssen Patienten/Betreuungspersonen sofort ärztlichen Rat einholen, eine geeignete me­di­zinische Be­handlung ist einzuleiten. Die Patienten sollten mit ihrem Arzt besprechen, ob die Be­handlung mit Piasky fortgesetzt werden kann.

Schwerwiegende Hämolyse nach Absetzen der Be­handlung bei PNH-Patienten

Im Falle ei­nes Absetzens von Piasky müssen Patienten, die nicht auf eine andere Be­handlung der PNH umgestellt werden, engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner schwerwiegenden intravaskulären Hämolyse überwacht werden, die anhand ei­nes erhöhten Laktatde­hy­dro­ge­nase (LDH)-Spiegels zusammen mit ei­ner plötzlichen Abnahme der PNH-Klongröße oder des Hämoglobins, oder dem Wiederauftreten von Symptomen wie Ermüdung (Fatigue), Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen, Atemnot (Dyspnoe), schweren unerwünschten vaskulären Er­eignissen (einschließlich Thrombose), Dys­pha­gie oder erektiler Dysfunktion identifiziert werden kön­nen. Treten nach dem Absetzen Anzeichen und Symptome ei­ner Hämolyse auf, einschließlich ei­nes erhöhten LDH-Wertes, ist die Wiederaufnahme ei­ner geeigneten Be­handlung zu erwägen.

Immunogenität mit da­raus resultierendem Verlust der Exposition und Wirk­samkeit

Patienten kön­nen Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) entwickeln, die die Crovalimab-Exposition beeinträchtigen kön­nen. Die Entwicklung von ADA kann einen Verlust der Crovalimab-Exposition bewirken, was in der Folge zu ei­nem Verlust der Wirk­samkeit von Crovalimab führen kann. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden, ein Wirk­samkeitsverlust und ein Expositionsverlust infolge der Entwicklung von ADA be­ob­ach­tet. Die Patienten sind routinemäßig auf klinische Anzeichen ei­nes Expositions- und ei­nes Wirk­samkeitsverlusts, einschließlich schwerwiegender intravaskulärer Hämolyse, zu überwachen. Im Falle ei­ner persistierenden schwerwiegenden intravaskulären Hämolyse trotz konformer Be­handlung mit Crovalimab sind die Patienten umgehend zu untersuchen, um die Ätiologie zu beurteilen und die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass die Entwicklung von ADA zu ei­nem Verlust der Exposition und Wirk­samkeit führt. Eine Nutzen-Risiko-Bewertung der Fortführung der Crovalimab-Therapie ist durchzuführen und ein Wechsel zu ei­ner anderen Therapie zu erwägen. Patienten/Betreuungspersonen sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn der Patient Anzeichen ei­ner Verschlechterung der PNH entwickelt. Siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.

Schulungsmaterialien

Alle Angehörigen der Gesundheitsberufe, von denen zu erwarten ist, dass sie Piasky verschreiben, anwenden oder die Ver­ab­rei­chung überwachen, müssen sicherstellen, dass sie den Leitfaden für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erhalten haben und mit ihm vertraut sind. Das me­di­zinische Fachpersonal erhält jährlich eine Erinnerung, um sicherzustellen, dass die Impfungen der Patienten auf dem neuesten Stand sind. Der verschreibende Arzt muss den Patienten und/oder ihren Betreuungspersonen den Nutzen und die Risiken der Therapie mit Piasky erklären und mit ihnen besprechen und sicherstellen, dass der Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen und der Patientenpass ausgehändigt werden.

Angehörige der Gesundheitsberufe müssen die Patienten und/oder ihre Betreuungspersonen anweisen, den Patientenpass mit Informationen über die wichtigsten Anzeichen und Symptome von Me­nin­go­kok­ken-Infektionen und schweren allergischen Reaktionen stets bei sich zu tragen und bei Auftreten von Symptomen ei­ner Me­nin­go­kok­ken-Infektion und/oder schweren allergischen Reaktionen einen Notarzt zu rufen.

Crovalimab und andere C5-In­hi­bi­toren binden verschiedene Epitope an C5, sodass sich Immunkomplexe aus den von C5 überbrückten Antikörpern bilden kön­nen, wenn beide im Blutkreislauf vorhanden sind. Diese Immunkomplexe, die auch als Drug-Target-Drug-Com­plexes (DTDCs) bezeichnet werden, kön­nen eine oder mehrere Ein­hei­ten von C5 enthalten, die sowohl an Crovalimab als auch an einen anderen C5-In­hi­bi­tor ge­bun­den sind, und es wird erwartet, dass sie innerhalb von et­wa 8 Wochen (im Fall von Ec­uli­zu­mab) ausgeschieden werden. Bei ei­nem Wechsel von C5-In­hi­bi­toren mit verlängerter Halbwertszeit wie Ravulizumab kön­nen die Immunkomplexe nach ei­nem längeren Zeitraum ausgeschieden werden. Bei einigen Patienten führt die Bildung dieser Kom­plexe zu Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patienten, die von ei­ner Therapie mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor umgestellt werden, wird aufgrund der Bildung von Immunkomplexen ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg der Clearance be­ob­ach­tet, was eine schnellere Elimination von Crovalimab bewirkt. Dieser transiente Anstieg der Clearance ist jedoch klinisch nicht relevant und erfordert keine Dosis­an­pas­sung bei Patienten, die von ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor umgestellt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es wird nicht erwartet, dass Crovalimab pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zeigt, die die Metabolisierung von Cytochrom-P450 (CYP)-En­zy­men beeinflussen, da sich die Clearance-Signalwege von Im­mun­glo­bu­li­nen G (IgGs) von denen klei­ner Moleküle unterscheiden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Crovalimab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass hu­manes IgG die Plazentaschranke nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft passiert. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Crovalimab potenziell eine ter­mi­na­le Komplementhemmung im fe­talen Kreislauf verursachen.

Daher kann die Anwendung von Piasky bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Zustand der Frau eine Be­handlung mit Crovalimab erfordert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Crovalimab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass hu­manes IgG1 in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Piasky zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für den Säugling und der Nutzen der Be­handlung für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Crovalimab auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten keine Auswirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane (siehe Abschnitt 5.3).

Piasky hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Immunkomplex-vermit­telte Reaktionen des Typs III (18,9 % bei Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden), Infektionen der oberen Atemwege (18,6 %), Fieber (13,5 %), Kopf­schmerzen (10,9 %) und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (10,2 %). Die am häufigsten be­ob­ach­teten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Immunkomplex-vermit­telte Reaktionen des Typs III (4,0 % bei Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden) und Pneumonie (1,5 %).

Die Sicherheitsergebnisse der 44 Patienten in der COMPOSER-Studie, bei denen die mediane Be­hand­lungs­dauer 4,69 Jahre betrug (Bereich: 0,4 – 6,3 Jahre), zeigten keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Crovalimab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Crovalimab bei Patienten mit PNH wurde in drei Phase-III-Studien, COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) und COMMODORE 1 (BO42161), sowie ei­ner Phase-I/II-Studie (COMPOSER, BP39144) untersucht.

Sofern nicht anders angegeben, sind in Tabelle 2 die Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Crovalimab in ei­ner gepoolten Auswertung von 393 Patienten, die an den Phase-III-Studien teilnahmen, berichtet wurden. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Crovalimab betrug basierend auf der gepoolten Analyse von 393 Patienten 64 Wochen (Bereich: 0,1 – 136,4 Wochen).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgelistet. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei mit Piasky behandelten Patienten auftraten

* Die Typ-III-Immunkomplex-vermit­telte Reaktion (auch als Typ-III-Immunkomplex-Reaktion bezeichnet) ist auf Patienten be­schränkt, die von ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor zu Crovalimab oder von Crovalimab zu ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor wechseln. Die Häufigkeit von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen wird für eine Untergruppe von n = 201 Patienten berichtet, die von der Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden, wobei die Inzidenzraten unter Verwendung dieser n = 201 Patienten als Nenner berechnet werden. Siehe unten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

In allen Phase-III-Studien kam es bei 19,4 % (39 von 201) der Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit Ec­uli­zu­mab oder Ravulizumab auf Crovalimab umgestellt wurden, zu ei­ner Typ-III-Immunkomplex-Reaktion (die als Typ-III-Immunkomplex-vermit­telte Reaktion berichtet wurde). Von diesen 39 Patienten erlitten 2 Patienten nach Absetzen von Crovalimab und Umstellung auf Ravulizumab eine zweite Typ-III-Immunkomplex-Reaktion. Die häufigsten gemeldeten Anzeichen und Symptome waren Ar­thral­gie und Ausschlag, und andere berichtete Symptome schlossen Fieber, Kopf­schmerzen, Myalgie, Abdominalschmerzen, Asthenie/Ermüdung (Fatigue) und axonale Neu­ropathie ein. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Typ-III-Immunkomplex-Reaktion bei Patienten, die von der Be­handlung mit Ec­uli­zu­mab oder Ravulizumab auf Crovalimab umgestellt wurden, betrug 1,6 Wochen (Bereich: 0,7 – 4,4 Wochen), wobei 5,1 % der Patienten (2 von 39) eine Typ-III-Immunkomplex-Reaktion mit ei­ner Zeit bis zum Einsetzen erlitten, die 4 Wochen überschritt. Die meisten Fälle von Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen waren vorübergehend und die mediane Dauer betrug 1,7 Wochen (Bereich 0,4 – 34,1 Wochen). Bei der Mehrzahl der Patienten kam es zu ei­nem Er­eignis von Grad 1 oder 2 (23 von 39 Patienten), wobei Er­eignisse von Grad 3 bei 8 % (16 von 39) der mit Crovalimab behandelten Patienten auftraten, die von Ec­uli­zu­mab oder Ravulizumab umgestellt worden waren. Die meisten Er­eignisse klangen ohne Veränderung der Studienbehandlung mit Crovalimab ab.

In der COMPOSER-Studie berichteten 2 von 26 Patienten, die von Ec­uli­zu­mab auf Crovalimab umgestellt wurden, über eine Nebenwirkung in Form ei­ner Typ-III-Immunkomplex-Reaktion. Diese Er­eignisse waren leicht/mäßig und nicht schwerwiegend. Ein wei­te­rer Patient entwickelte eine leichte Typ-III-Immunkomplex-Reaktion, nachdem er Crovalimab abgesetzt hatte und auf einen anderen C5‑In­hi­bi­tor umgestellt wurde.

Immunogenität

In zwei ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studien (COMMODORE 1 und COMMODORE 2) und ei­ner einarmigen Phase-III-Studie (COMMODORE 3) war der ADA-Status bei 392 Patienten evaluierbar. Von diesen 392 Patienten waren 118 (30,1 %) ADA-positiv. Zwischen ADA-positiven und ADA-negativen Patienten wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, die typischerweise mit Immunogenität assoziiert sind (z. B. Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, Reaktionen an der In­jektionsstelle oder Über­emp­find­lich­keit) (siehe Abschnitt 5.1).

Immunogenität mit da­raus resultierendem Verlust der Exposition und Wirk­samkeit

Bei Patienten, die ADA entwickeln, kann infolgedessen die Crovalimab-Exposition beeinträchtigt sein bzw. werden. Bei 23 von 392 Patienten (5,9 %), die hinsichtlich des ADA-Status untersucht wurden, wurde ein teil­weiser oder vollständiger Verlust der Exposition im Zusammenhang mit dem Auftreten von ADA be­ob­ach­tet; bei 17 (4,3 %) von ihnen trat ein Verlust der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät auf, der mit ei­nem Verlust der Exposition zusammenfiel und einen Verlust der Wirk­samkeit, der sich bei 7 Patienten (1,8 %) als erlittener Verlust der Hämolysekontrolle manifestierte.

Im Falle klinischer Anzeichen ei­nes Wirk­samkeitsverlusts hat eine sofortige Beurteilung durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und injektionsbedingte Reaktionen

In allen Phase-III-Studien kam es bei 10,2 % der Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden, zu ei­ner Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion. Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, waren Kopf­schmerzen (7,1 %), Ausschlag (0,8 %), Schwindelgefühl (0,8 %), Abdominalschmerzen (0,5 %), Ery­them (0,5 %), Übelkeit (0,5 %), Fieber (0,5 %) und Par­äs­the­sie (0,3 %). Alle berichteten Er­eignisse waren von Grad 1 bis 2.

In allen Phase-III-Studien traten bei 8,4 % der Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden, injektionsbedingte Reaktionen auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, waren Kopf­schmerzen (2,5 %), Ery­them an der In­jektionstelle (1,0 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (1,0 %), und Ausschlag an der In­jektionsstelle (1,0 %). Die Mehrzahl der Er­eignisse war von Grad 1 bis 2.

Infektionen mit verkapselten Bak­te­rien

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann die Anwendung von Crovalimab möglicherweise das Risiko von Infektionen erhöhen, insbesondere Infektionen, die durch verkapselte Bak­te­rien verursacht werden, einschließlich Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae, Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis der Typen A, C, W, Y und B sowie Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae (siehe Abschnitt 4.4).

In allen Phase-III-Studien wurden Infektionen mit verkapselten Bak­te­rien Kleb­si­el­la pneu­mo­niae, Kleb­si­el­la (nicht anderweitig spezifiziert), Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae und Neis­se­ria subfla­va berichtet, wobei letztere bei ei­nem Patienten ein unerwünschtes Er­eignis ei­ner Bakteriämie verursachte.

Kinder und Jugendliche

Bei 12 pä­di­atrischen PNH-Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 40 kg (im Alter von 13 bis 17 Jahren), die an den Studien COMMODORE 1, COMMODORE 2 und COMMODORE 3 teilnahmen, zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei erwachsenen PNH-Patienten. Die mit Crovalimab assoziierten Nebenwirkungen, die bei pä­di­atrischen PNH-Patienten berichtet wurden, sind Infektionen der oberen Atemwege (16,7 %), Harn­wegs­in­fek­tio­nen (16,7 %), Ermüdung (Fatigue) (16,7 %), Fieber (16,7 %), Kopf­schmerzen (8,3 %), Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (8,3 %) und injektionsbedingte Reaktionen (8,3 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
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Fax: +49 6103 77 1234
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anzuzeigen.

Im Fall ei­ner Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Be­handlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ07

Wirkmechanismus

Crovalimab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler Antikörper auf der Ba­sis von Im­mun­glo­bu­lin G1 (IgG1), der mit hoher Affinität spezifisch an das Komplementprotein C5 des Komplementsystems bindet, dessen Spaltung in C5a und C5b hemmt und so die Bildung des Mem­branangriffskomplexes (MAC, membrane attack complex) verhindert. Crovalimab verursacht eine Hemmung der ter­mi­na­len Komplementaktivität. Bei Patienten mit PNH hemmt Crovalimab die ter­mi­na­le komplementvermit­telte intravaskuläre Hämolyse.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit PNH-Patienten wurde nach der Be­handlung mit Crovalimab eine kon­zentrationsabhängige Hemmung der ter­mi­na­len Komplementaktivität be­ob­ach­tet. Die Inhibition der ter­mi­na­len Komplementaktivität (CH50, ge­mes­sen mit­tels Liposomen-Immunoassay [LIA]) wurde unmit­telbar nach Ende der initialen Crovalimab-Infusion erreicht und blieb im Allgemeinen über die Dauer der Crovalimab-Be­handlung erhalten. Ebenso sanken die mittleren freien C5-Kon­zen­tra­tio­nen im Vergleich zum Ausgangswert auf nied­rige Werte (< 0,0001 g/l) und blieben während der gesamten Be­handlungsphase nied­rig.

Die Spiegel von freiem C5 und CH50 waren bei pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten, die mit Crovalimab behandelt wurden, ähnlich.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Crovalimab bei Patienten mit PNH wurden in ei­ner Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase III (COMMODORE 2, BO42162) untersucht und durch klinische Nachweise aus zwei wei­te­ren Phase-III-Studien (COMMODORE 3, YO42311 und COMMODORE 1, BO42161) gestützt.

In allen Phase-III-Studien mussten die Patienten entweder innerhalb von 3 Jahren vor Be­handlungsbeginn oder innerhalb von 7 Tagen nach Be­handlungsbeginn mit Crovalimab ge­gen Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis geimpft werden. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Crovalimab-Therapie oder nach Beginn der Prüfbehandlung geimpft wurden, erhielten pro­phy­laktisch geeignete Antibiotika ab dem Zeitpunkt der ersten Anwendung von Piasky bis mindestens 2 Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt 4.4 zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit ei­ner schwerwiegenden Me­nin­go­kok­ken-Infektion). Patienten mit ei­ner Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis-Infektion in der Vorgeschichte in den 6 Monaten vor dem Screening und bis zur ersten Anwendung des Prüfpräparats wurden ausgeschlossen.

Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn eine allogene Kno­chen­mark­trans­plan­tation in der Vorgeschichte vorlag.

Crovalimab wurde in den Phase-III-Studien in der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierung an­ge­wendet. Notfalldosen von 340 mg intravenös verabreichtem Crovalimab waren nach Einschätzung der Prüfärzte zulässig, wenn bei ei­nem Patienten Anzeichen und Symptome ei­ner PNH auftraten. Diese Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen ei­ner Notfalldosierung auf die Wirk­samkeit von Crovalimab zu untersuchen. Ec­uli­zu­mab wurde gemäß lokaler Verschreibungsinformation verabreicht bzw. wurden in ei­nem Land ohne Zugang zu kommerziell erhältlichem Ec­uli­zu­mab (COMMODORE 2) in den ersten 4 Wochen 600 mg Ec­uli­zu­mab einmal wöchentlich intravenös verabreicht, gefolgt von alle 2 Wochen 900 mg. Notfalldosen von Ec­uli­zu­mab waren in der Studie nicht erlaubt.

Die Phase-III-Studien bestanden aus ei­ner primären Be­handlungsphase von 24 Wochen, nach der die Patienten die Option hatten, mit ei­ner Verlängerungsphase fortzufahren/ auf Crovalimab zu wechseln.

Studie bei Komplementinhibitor-naiven Patienten mit PNH

COMMODORE 2 (Studie BO42162)

COMMODORE 2 war eine ran­do­mi­sier­te, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Crovalimab im Vergleich zu Ec­uli­zu­mab bei Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit ei­nem C5-In­hi­bi­tor behandelt worden waren. 204 Patienten (Körpergewicht ≥ 40 kg) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Crovalimab (n = 135) oder Ec­uli­zu­mab (n = 69). In die Studie wurden zusätzlich 6 pä­di­atrische Patienten (im Alter von < 18 Jahren und mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 40 kg) in einen deskriptiven Studienarm zur Be­handlung mit Crovalimab eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Geeignete Patienten hatten beim Screening eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch einen LDH-Wert von ≥ 2 x des oberen Normalwertes (ULN, upper limit of normal) und durch das Vorliegen ei­nes oder mehre­rer Anzeichen oder Symptome in Zusammenhang mit PNH in den letzten 3 Monaten: Ermüdung (Fatigue), Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), An­ämie (Hämoglobin < 10 g/dl), schwe­res unerwünschtes vaskuläres Er­eignis (einschließlich Thrombose) in der Vorgeschichte, Dys­pha­gie oder erektile Dysfunktion; oder Ery­thro­zy­tenkon­zentrat (packed red blood cells, pRBC)-Transfusion aufgrund von PNH in der Vorgeschichte.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem jüngsten LDH-Wert (≥ 2 bis ≤ 4 x ULN oder > 4 x ULN) und nach der Transfusionsanamnese (0, > 0 bis ≤ 6 oder > 6 Ein­hei­ten (pRBC), die innerhalb von 6 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung verabreicht wurden) stratifiziert; die jeweiligen Stratifizierungskategorien waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen.

Die demographischen Daten und Charakteristika der ran­do­mi­sier­ten Studienpopulation zu Studienbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen und werden in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Demographische Merkmale und Ausgangscharakteristika für COMMODORE 2 (ran­do­mi­sier­te Population)

Hinweis: IQR = Interquartilbereich (interquartile range).
* Zwei jugendliche Patienten (beide 17 Jahre alt) wurden vor der Eröffnung des separaten deskriptiven pä­di­atrischen Arms in den Ec­uli­zu­mab-Arm randomisiert. Beide Patienten wechselten in der Verlängerungsphase nach Abschluss der Primärbehandlungsphase zu Crovalimab; ein Patient war noch < 18 Jahre alt, während der andere Patient zum Zeitpunkt der ersten Crovalimab-Be­handlung 18 Jahre alt geworden war. Siehe unten „Kinder und Jugendliche“.
** Umfasst Arzneimit­tel, die vor Beginn der Studienbehandlung begonnen wurden und entweder vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt wurden oder zum Zeitpunkt der Einleitung der Studienbehandlung noch im Einsatz waren.

Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirk­samkeit von Crovalimab im Vergleich zu Ec­uli­zu­mab, basierend auf der Beurteilung der Nicht-Unterlegenheit (NI) der folgenden co-primären Endpunkte: Hämolyse-Kontrolle, ge­mes­sen anhand des mittleren An­teils von Patienten mit LDH ≤ 1,5 x oberer Normalwert (ULN) von Woche 5 bis Woche 25; und der An­teil von Patienten, bei denen eine Transfusion vermieden werden konnte, definiert als Patienten, die von Baseline bis Woche 25 frei von pRBC-Transfusionen waren. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren der An­teil an Patienten mit Durchbruchhämolyse, der An­teil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobin und die Veränderung der Ermüdung (Fatigue) (ge­mes­sen anhand der FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy]-Fatigue-Skala ) von Baseline bis Woche 25.

Crovalimab war im Vergleich zu Ec­uli­zu­mab hinsichtlich der beiden co-primären Endpunkte Hämolysekontrolle und Vermeidung ei­ner Transfusion sowie hinsichtlich der sekundären Endpunkte Hämoglobinstabilisierung und Durchbruchhämolyse nicht unterlegen (Abbildung 1). Abbildung 2 zeigt den An­teil der Patienten mit ei­nem LDH-Wert ≤ 1,5 × ULN von Studienbeginn (Baseline) bis Woche 25.

Abbildung 1: Ergebnisse für co-primäre und sekundäre Endpunkte in (COMMODORE 2, Population der Primäranalyse)

Hinweis: Die Dreiecke zeigen die Nicht-Unterlegenheitsgrenzen an, die Kreise zeigen Punktschätzungen an. KI = Konfidenzintervall.
¹ Ein in die Crovalimab-Grup­pe ran­do­mi­sier­ter Patient hatte keine Post-Baseline-LDH und wurde nicht in die primäre Wirk­samkeitsanalyse eingeschlossen
² Für die Vermeidung von Transfusionen und die Hämoglobinstabilisierung wird die Differenz als gewichtete Differenz von Crovalimab minus Ec­uli­zu­mab berechnet. Für die Durchbruchhämolyse wird die Differenz als gewichtete Differenz von Ec­uli­zu­mab minus Crovalimab berechnet.
³ Odds-Ratio berechnet als Odds für Crovalimab dividiert durch Odds für Ec­uli­zu­mab

Abbildung 2: An­teil der Patienten mit LDH ≤ 1,5 x ULN von Baseline bis Woche 25, mit 95‑%‑KI (COMMODORE 2, Population der Primäranalyse)

Studie bei PNH-Patienten, die zuvor mit ei­nem C5-Komplementinhibitor behandelt wurden

COMMODORE 1 (Studie BO42161) ran­do­mi­sier­te Ec­uli­zu­mab-Wechsel-Patienten

COMMODORE 1 war eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische Phase-III-Studie mit aktiver Kontrolle zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und explorativen Wirk­samkeit von Crovalimab bei Patienten, die von ei­ner Therapie mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor umgestellt wurden. Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit (siehe Abschnitt 4.8). Neunundachtzig Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Crovalimab (n = 45) oder Ec­uli­zu­mab (n = 44). Die Patienten waren für die Aufnahme in die ran­do­mi­sier­ten Studienarme geeignet, wenn sie von den zugelassenen Ec­uli­zu­mab-Dosen umgestellt wurden und beim Screening eine Hämolysekontrolle aufwiesen, definiert durch einen LDH-Wert ≤ 1,5 x ULN. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn bei ihnen innerhalb der 6 Monate vor der ersten Ver­ab­rei­chung des Prüfpräparats ein schwe­res unerwünschtes vaskuläres Er­eignis (Major Adverse Vascular Event, MAVE) aufgetreten war. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Transfusionshistorie des Patienten (ob ein Patient innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung eine Transfusion von pRBCs erhalten hatte).

Die demographischen Merkmale und Ausgangscharakteristika der ran­do­mi­sier­ten Studienpopulation waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Der mediane LDH-Wert bei Baseline betrug 1,01 x ULN (Bereich: 0,6 – 1,7) für Crovalimab und 0,96 x ULN (Bereich: 0,7 – 1,9) für Ec­uli­zu­mab. Der An­teil an Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Transfusionen in den 12 Monaten vor dem Screening betrug 22,7 % im Crovalimab-Arm und 25 % im Ec­uli­zu­mab-Arm, mit ei­nem Mittelwert (SD) von 1,6 (3,7) bzw. 2,3 (5,4) Ein­hei­ten transfundierter pRBC im Crovalimab- bzw. Ec­uli­zu­mab‑Arm. Der Baseline-Mittelwert (Bereich) der PNH-Klongrößen für die Gesamtzahl der Ery­thro­zy­ten, Mo­nozyten und Granulozyten im Crovalimab-Arm ist im Vergleich zum Ec­uli­zu­mab je­weils wie folgt: 44,6 % (2,6 – 100) ge­genüber 54,2 % (1,3 – 100), 88,6 % (13,8 – 100) ge­genüber 96,4 % (7,6 – 99,9) und 88,1 % (5,2 – 100) ge­genüber 95,7 % (7,9 – 99.9).

Bei 76 von 89 ran­do­mi­sier­ten Patienten (n = 39 für Crovalimab und n = 37 für Ec­uli­zu­mab), die mindestens 24 Wochen vor dem Cut-Off-Datum der Primäranalyse in die Studie aufgenommen wurden, wurde die Wirk­samkeit exploratorisch untersucht. Insgesamt zeigten die Ergebnisse der explorativen Wirk­samkeitsendpunkte, dass bei Patienten, die von Ec­uli­zu­mab auf Crovalimab umgestellt wurden, die Krankheitskontrolle aufrechterhalten wurde. Der mittlere An­teil der Patienten, die von Studienbeginn bis Woche 25 eine Kontrolle der Hämolyse beibehielten, betrug 92,9 % [95‑%‑KI: 86,6; 96,4] bei Patienten, die in die Crovalimab-Grup­pe randomisiert wurden, und 93,7 % [95‑%‑KI: 87,3; 97,0] bei Patienten, die in die Ec­uli­zu­mab-Grup­pe randomisiert wurden. Eine Vermeidung der Transfusion wurde bei 79,5 % [95‑%‑KI: 63,1; 90,1] der Patienten, die zu Crovalimab randomisiert wurden, und bei 78,4 % [95‑%‑KI: 61,3; 89,6] der Patienten, die zu Ec­uli­zu­mab randomisiert wurden, be­ob­ach­tet.

COMMODORE 1 (Studie BO42161) und COMMODORE 2 (Studie BO42162) - klinisch stabile Wechsel-Patienten

Unterstützende Daten bei klinisch stabilen Patienten, die auf Ec­uli­zu­mab umgestellt wurden, wurden von Patienten in COMMODORE 1 (25 Patienten, deren Wirk­samkeit ausgewertet werden konnte) und COMMODORE 2 (29 Patienten, deren Wirk­samkeit ausgewertet werden konnte) berichtet, die in der Primärbehandlung mindestens 24 Wochen lang mit Ec­uli­zu­mab behandelt wurden und bei der Umstellung auf Crovalimab einen LDH-Wert ≤ 1,5 x ULN aufwiesen.

Die Wirk­samkeit wurde bei den Patienten bewertet, die mindestens 24 Wochen lang mit Crovalimab behandelt worden waren (oder die Be­handlung vor Ablauf der 24 Wochen abgebrochen hatten). Der mittlere An­teil der klinisch stabilen Wechsel-Patienten, bei denen die Hämolyse vom Beginn der Wechsel-Be­handlung bis zum Wechsel in Woche 25 unter Kontrolle blieb, betrug bei COMMODORE 1 und COMMODORE 2 98,7 % [95-%-KI: 96,2; 99,5] bzw. 95,3 % [95-%-KI: 89,5; 97,9]. Bei 80,0 % [95-%-KI: 58,70; 92,39] bzw. 86,2 % [95-%-KI: 67,43; 95,49] der klinisch stabilen Wechsel-Patienten wurde eine Transfusionsvermeidung be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse bei klinisch stabilen Ec­uli­zu­mab-Wechsel-Patienten stimmten mit den Ergebnissen bei den ran­do­mi­sier­ten Ec­uli­zu­mab-Wechsel- Patienten während des primären Be­handlungszeitraums von COMMODORE 1 überein.

Des Weiteren konnte im nicht-ran­do­mi­sier­ten Arm von COMMODORE 1, von den 19 klinisch stabilen Patienten, die von Ravulizumab umgestellt wurden, bei 95,8% [95-%-KI: 89,11; 98,43] die Hämolyse unter Kontrolle gehalten werden. Bei 57,9% [95-%-KI: 33,97; 78,88] der Patienten konnten von Studienbeginn bis Woche 25 Transfusionen vermieden werden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Im­mun­ant­wort auf Crovalimab.

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests hängen stark von mehreren Faktoren ab, darunter Assay-Sensitivität und -Spezifität, Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikationen und Grund­erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern ge­gen Crovalimab mit der Inzidenz von Antikörpern ge­gen andere Produkte irreführend sein.

In der Phase-III-Studie COMMODORE 2 wurden bei 35,0 % (49/140) der behandlungsnaiven Patienten, die Crovalimab erhielten, und bei 38,2 % (26/68) der Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor zu Crovalimab wechselten, behandlungsbedingte Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADAs) be­ob­ach­tet. Die mediane Zeit bis zur Entwicklung der ersten ADA nach Baseline betrug bei den nicht vorbehandelten Patienten 16,1 Wochen (Bereich: 1,1 bis 72,3 Wochen) bzw. 16,6 Wochen (Bereich: 2,1 bis 36,3 Wochen) bei den Patienten, die zuvor mit ei­nem anderen C5‑In­hi­bi­tor behandelt worden waren. In allen Phase-III-Studien betrug die Inzidenz behandlungsbedingter ADA bei nicht vorbehandelten Patienten 35,1 % (67 von 191 Patienten) bzw. 25,4 % (51 von 201 Patienten) bei Patienten, die von ei­ner Be­handlung mit ei­nem anderen C5‑In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden.

In allen Phase-III-Studien waren die medianen Kon­zen­tra­tions-Zeit-Verläufe bei ADA-positiven Patienten et­was geringer als bei ADA-negativen Patienten. Trotz dieser Wirkung blieben die Kon­zen­tra­tio­nen bei mehr als 80 % der ADA-positiven Patienten über 100 µg/ml (dem Grenzwert für die vollständige ter­mi­na­le Komplementinhibition). Das Vorhandensein von ADA war bei den meisten Patienten nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirk­samkeit verbunden. Bei 23 von 392 auf den ADA-Status untersuchten Patienten (5,9 %) wurde jedoch ein teil­weiser oder vollständiger Verlust der mit dem Auftreten von ADA verbundenen Exposition be­ob­ach­tet; von diesen zeigten 17 (4,3 %) Patienten mit ADA-positivem Ansprechen einen Verlust der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät (basierend auf CH50 oder freiem C5), der mit ei­nem Verlust der Exposition und ei­nem Verlust der Wirk­samkeit zusammenfiel, der sich bei 7 Patienten (1,8 %) als erlittener Verlust der Hämolysekontrolle manifestierte. Es gab keine Hinweise auf klinische Auswirkungen des ADA-Status auf das Sicherheitsprofil von Piasky (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Zehn pä­di­atrische Patienten (mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 40 kg), die in COMMODORE 2 (n = 7; 13 – 17 Jahre alt) und COMMODORE 3 (n = 3; 15 – 17 Jahre alt) mit Crovalimab behandelt wurden, waren hinsichtlich der Wirk­samkeit auswertbar.

Neun Patienten waren behandlungsnaiv und ein Patient wechselte in der Verlängerungsphase von Ec­uli­zu­mab zu Crovalimab. Alle pä­di­atrischen Patienten erhielten, basierend auf dem Körpergewicht, die gleiche Dosierung wie erwachsene Patienten. Alle 9 behandlungsnaiven Patienten erreichten bis Woche 4 eine Hämolysekontrolle (definiert als LDH ≤ 1,5 x oberer Normalwert), und diese wurde bei 7 Patienten bei jedem Besuch von Baseline bis Woche 25 aufrechterhalten; der Patient, der von Ec­uli­zu­mab zu Crovalimab wechselte, behielt die Hämolysekontrolle über 24 Be­handlungswochen in der Verlängerungsphase bei. Bei sieben der zehn pä­di­atrischen Patienten wurde eine Vermeidung der Transfusion und eine Hämoglobinstabilisierung erreicht, und kein Patient erlitt während der 24-wöchigen Be­handlungsphase eine Durchbruchhämolyse.

Insgesamt war der Be­handlungseffekt von Crovalimab bei pä­di­atrischen PNH-Patienten vergleichbar mit dem, der bei erwachsenen PNH-Patienten be­ob­ach­tet wurde.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Piasky eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen mit PNH gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Crovalimab wurde sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit PNH untersucht. Die Pharmakokinetik wurde anhand von nichtlinearen gemischten pharmakokinetischen Analysemethoden bestimmt, die auf ei­ner gepoolten Datenbasis von 9 gesunden Probanden sowie 210 bzw. 211 behandlungsnaiven Patienten und Patienten, die von ei­ner vorherigen Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden, basieren.

Der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Verlauf von Crovalimab lässt sich am besten anhand ei­nes offenen Zwei-Kompartimentmodells mit Elimination erster Ordnung und ei­ner subkutanen Resorptionskonstante erster Ordnung beschreiben. Zur Beschreibung des vorübergehenden Anstiegs der Clearance aufgrund der Bildung von Immunkomplexen, der bei Patienten be­ob­ach­tet wurde, die von der Be­handlung mit ei­nem anderen C5-In­hi­bi­tor auf Crovalimab umgestellt wurden, wurde ein zusätzlicher zeitvariabler Clearance-Parameter hinzugefügt, der mit der Zeit exponentiell abnimmt. Im Steady-State ist zu erwarten, dass die Exposition zwischen nicht vorbehandelten Patienten und Patienten, die auf eine andere Be­handlung umgestellt werden, vergleichbar ist.

Resorption

Die Resorptionsratenkonstante wurde auf 0,126 Tag^-1 [CV %: 38,3] geschätzt. Nach subkutaner Anwendung wurde die Bioverfügbarkeit auf 83,0 % [CV %: 116] geschätzt.

Verteilung

Das zen­tra­le Verteilungsvolumen wurde auf 3,23 l [CV %: 22,4] und das periphere Verteilungsvolumen auf 2,32 l [CV %: 70,6] geschätzt.

Das geringe Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Crovalimab wahrscheinlich haupt­säch­lich im Serum und/oder in gefäßreichem Ge­we­be verteilt wird.

Biotransformation

Der Metabolismus von Crovalimab wurde nicht direkt untersucht. IgG-Antikörper werden haupt­säch­lich durch lysosomale Proteolyse katabolisiert und dann vom Körper ausgeschieden oder wiederverwendet.

Elimination

Die Clearance wurde auf 0,0791 l/Tag [CV %: 20,6] geschätzt. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Crovalimab wurde auf 53,1 Tage [CV %: 39,9] geschätzt, was im Vergleich zu anderen hu­manisierten IgG-Antikörpern länger ist. Diese lange Halbwertszeit wird durch die Recycling-Eigenschaften von Crovalimab erreicht.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Crovalimab bei besonderen Patientengruppen durchgeführt. Das Körpergewicht ergab sich als signifikante Kovariante, wobei die Clearance und das Verteilungsvolumen zunahmen und die Crovalimab-Exposition mit zunehmendem Körpergewicht abnahm. Daher basiert die Dosierung von Crovalimab auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Einbeziehung des Körpergewichts in das Modell zeigten populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit PNH, dass Alter (13 – 85 Jahre) und Geschlecht die Pharmakokinetik von Crovalimab nicht wesentlich beeinflussten. Eine wei­te­re Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Es konnte auch gezeigt werden, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crovalimab hat; die Daten für Patienten mit dunkler Hautfarbe sind jedoch begrenzt und werden daher für diese Population nicht als aus­reichend erachtet.

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Crovalimab bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren durchgeführt, jedoch wurden 46 (10,9 %) ältere PNH-Patienten in klinische Studien eingeschlossen, darunter 35 Patienten im Alter von 65 – 74 Jahren, 10 Patienten im Alter von 75 – 84 Jahren und 1 Patient im Alter von ≥ 85 Jahren. Die in klinischen Studien zu PNH erhaltenen Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit der von jüngeren Patienten in anderen Altersgruppen vergleichbar ist. Aufgrund der begrenzten Daten bei Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren ist die Pharmakokinetik von Crovalimab bei diesen Patienten jedoch nicht bekannt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Crovalimab bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Die in klinischen PNH-Studien erhobenen Daten (62 [14,7 %] Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, 38 [9 %] Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und 4 [1 %] Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung) weisen jedoch darauf hin, dass die Exposition bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vergleichbar ist mit der von Patienten ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden in klinischen Studien zu PNH jedoch nur begrenzte Daten erhoben.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt, jedoch deuten Daten aus klinischen Studien zu PNH darauf hin, dass die Exposition bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (46 [11 %]), gestaffelt nach dem Ala­nin-Amino­trans­ferase-Spiegel, vergleichbar ist mit der von Patienten ohne Le­berfunktionsstörung. Es lagen nur begrenzte pharmakokinetische Daten bei PNH-Patienten mit mä­ßi­ger (0 [0 %]) bis schwerer (1 [0,23 %]) Le­berfunktionsstörung vor, daher sind die Auswirkungen ei­ner mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Crovalimab nicht bekannt, und es kann keine Dosis­emp­fehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Daten, die bei 12 pä­di­atrischen Patienten (13 – 17 Jahre) in den klinischen PNH-Studien gewonnen wurde, zeigen, dass die Exposition bei pä­di­atrischen Patienten ab 12 Jahren mit ei­nem Gewicht von 40 kg und mehr mit der von erwachsenen Patienten vergleichbar war.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, sowie Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren im Zusammenhang mit ei­ner Crovalimab-Be­handlung für den Men­schen erkennen.

Genotoxizität

Es wurden keine spezifischen Studien zum Nachweis des genotoxischen Potenzials von Crovalimab durchgeführt.
Es wird nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper direkt mit DNA oder anderem Chromosomenmaterial interagieren.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zum Nachweis des kanzerogenen Potenzials von Crovalimab durchgeführt. Die Bewertung der verfügbaren Evidenz in Bezug auf pharmakodynamische Wirkungen und toxikologische Daten bei Tieren deutet nicht auf ein kanzerogenes Potenzial von Crovalimab hin.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Die wiederholte Gabe von Crovalimab an trächtige Cynomolgus-Affen während der Trächtigkeit verursachte keine maternale Toxizität und hatte keinen Einfluss auf den Ausgang der Schwangerschaft. Während der 6-monatigen postnatalen Phase wurden keine Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit, das Wachstum und die Entwicklung der Jungen be­ob­ach­tet.

Fertilität

Bei Cynomolgus-Affen wurden nach wiederholter Gabe von Crovalimab über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten keine Auswirkungen auf die weib­li­chen oder männlichen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet. Separate tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden mit Crovalimab nicht durchgeführt.

His­ti­din
Aspartinsäure
Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Vor der Ver­ab­rei­chung kön­nen unge­öff­nete Durchstechflaschen von Piasky bei Bedarf außerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur gelagert und dann wieder gekühlt werden. Bei Temperaturabweichungen außerhalb von 2 °C bis 8 °C, kann die unge­öff­nete Durchstechflasche im Umkarton für einen kumulativen Zeitraum bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur (bei bis zu 30 °C) aufbewahrt werden. Entsorgen Sie sie, wenn sie länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde.

Ver­dün­nte Lö­sung zur intravenösen Infusion

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss die ver­dünnte Lö­sung zur intravenösen Infusion sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Ve­rantwortung für die Aufbewahrungszeit und die La­ge­rungs­be­din­gun­gen beim Anwender.

Wenn die ver­dünnte Lö­sung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet wird, kann das Arzneimit­tel im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Detaillierte La­ge­rungs­be­din­gun­gen der zubereiteten Infusionslösung, abhängig von der Art des verwendeten Infusionsbeutels, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Aufbewahrungsbedingungen für die unter aseptischen Bedingungen zubereitete Infusionslösung

Poly­olefine (PO), Poly­ethy­len (PE), Polypropylen (PP), Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC)

Unver­dünnte Lö­sung zur subkutanen In­jektion

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Zu­be­reitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Wenn Piasky unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen wird, kann das Arzneimit­tel in der verschlossenen Spritze im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C für bis zu 14 Tage lichtgeschützt und bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für bis zu 24 Stunden bei Umgebungslicht aufbewahrt werden.

Die Lö­sung von Piasky muss vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen der ver­dünnten Lö­sung zur intravenösen Infusion und der unver­dünnten Lö­sung zur subkutanen In­jektion, siehe Abschnitt 6.3.

In­jektionslösung in ei­ner 2-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) zum einmaligen Gebrauch mit ei­nem Stopfen (Gum­mi) und ei­ner Versiegelung (Alu­mi­ni­um).

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Die Durchstechflasche mit Piasky ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Piasky wird ver­dünnt zur intravenösen Infusion oder unver­dünnt zur subkutanen In­jektion an­ge­wendet.

Piasky muss vor der Anwendung visuell überprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Piasky ist eine klare bis stark opaleszente und nahezu farblose bis bräunlich-gelbe Lö­sung. Piasky muss entsorgt werden, wenn das Arzneimit­tel trüb oder verfärbt aussieht oder Partikel enthält.

Intravenöse Ver­ab­rei­chung

Piasky muss von me­di­zinischem Fachpersonal unter aseptischer Technik zubereitet werden. Die Lö­sung von Piasky muss vor der Anwendung mit Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) ver­dünnt werden. Während der Anwendung muss ein 0,2-μm-Inline-Filter mit dem Infusionsset verwendet werden.

Während der intravenösen Anwendung muss ein dafür vorgesehener Infusionsschlauch verwendet werden.

Verdünnung
1. Mit ei­ner ste­rilen Spritze das erforderliche Volumen von Piasky aus der Durchstechflasche entnehmen (siehe Tabelle 5) und im Infusionsbeutel verdünnen. Es müssen mehrere Durchstechflaschen verwendet werden, um die erforderliche Men­ge an Piasky zu erhalten, die dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden muss. Verwerfen Sie in der Durchstechflasche übrig gebliebene rekonstituierte Lö­sung.

Die Verdünnung von Piasky in Infusionsbeuteln, die Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) enthalten, muss im Bereich von 4 – 15 mg/ml (Endkon­zentration nach Verdünnung) liegen.

Intravenöse Infusionsbeutel mit ei­nem Volumen von 100 ml oder 250 ml kön­nen verwendet werden.

Tabelle 5: Dosisbeispiel Volumenbestimmung

* Jede 340 mg-Durchstechflasche enthält ein nominales Füllvolumen von 2,0 ml.

1. Den Infusionsbeutel durch langsames Umdrehen vorsichtig mischen. Nicht schüt­teln.

2. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen.

3. Das Spülen des Infusionsschlauchs ist erforderlich, um die vollständige Gabe der Gesamtdosis sicherzustellen.

Zwischen Piasky und intravenösen Infusionsbeuteln mit pro­duktberührenden Materialien aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) oder Poly­olefinen (PO) wie Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen (PP) wurden keine Inkompatibilitäten festgestellt. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfsmit­teln mit pro­duktberührenden Materialien aus PVC, PE, Poly­ur­ethan (PU), Poly­bu­ta­dien (PBD), Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (ABS), Polycar­bo­nat (PC) oder Polytetraflu­orethy­len (PTFE) be­ob­ach­tet.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen der Infusionsbeutel, siehe Abschnitt 6.3.

Subkutane Ver­ab­rei­chung

Piasky ist unver­dünnt anzuwenden und muss mit aseptischer Technik zubereitet werden. Es werden eine Spritze, eine Transfernadel und eine In­jektionsnadel benötigt, um die Piasky Lö­sung aus der Durchstechflasche aufzuziehen und subkutan zu injizieren.

Jede In­jektion hat ein Volumen von 2 ml, ent­sprechend 340 mg. Für jede In­jektion ist eine 2-ml- oder 3-ml-Spritze zu verwenden. Eine Dosis von 680 mg wird durch zwei aufeinanderfolgende subkutane In­jektionen von 340 mg erreicht. Eine Dosis von 1 020 mg wird durch drei aufeinanderfolgende subkutane In­jektionen von 340 mg erreicht.

2-ml- oder 3-ml-Spritze

Kriterien: durchsichtige Spritze aus Polypropylen oder Polycar­bo­nat mit Luer-Lock™-Spitze (falls nicht lokal verfügbar, kann eine Spritze mit Luer-Slip™-Spitze verwendet werden), ste­ril, zum einmaligen Gebrauch, latexfrei und pyro­gen­frei.

Transfernadel

Kriterien: Edelstahl, ste­ril, vorzugsweise Gauge 18 G mit einfacher Abschrägung bei ca. 45 Grad, um das Risiko ei­ner Nadelstichverletzung zu reduzieren, oder Gauge 21 G Standard-Nadel als alterna­ti­ve Einwegnadel, latexfrei und pyro­gen­frei. Eine Transfernadel ohne Filter wird empfohlen.

In­jektionsnadel

Kriterien: Subkutannadel, Edelstahl, ste­ril, Stär­ke 25 G, 26 G oder 27 G, Länge 9 bis 13 mm, zum einmaligen Gebrauch, latexfrei und pyro­gen­frei, vorzugsweise einschließlich Nadelschutzsystem.

Weitere Informationen zur Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die folgenden Punkte müssen beim Umgang mit Spritzen und anderen spitzen oder scharfen Medizinutensilien sowie deren Entsorgung strikte Beachtung finden:

• Nadeln und Spritzen dürfen niemals erneut oder gleichzeitig bei anderen Personen verwendet werden.

• Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in ei­nem Entsorgungsbehälter für scharfe und spitze Gegenstände entsorgen.