TUKYSA® 50 mg/ 150 mg Filmtabletten

TUKYSA wird an­ge­wendet in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mindestens 2 ge­gen HER2 gerichtete Be­handlungsschemata erhalten haben.

Die Be­handlung mit TUKYSA sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimit­teln ge­gen Krebs erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Tucatinib (zwei 150‑mg‑Ta­blet­ten), die kontinuierlich zweimal täglich in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin wie in der in Tabelle 1 beschriebenen Dosierung eingenommen werden. Weitere Informationen sind in den Fachinformationen der gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­tel Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin zu finden. Die Be­stand­tei­le der Be­handlung kön­nen in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung

Die Be­handlung mit TUKYSA sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner nicht vertretbaren Toxizität fortgesetzt werden.

Ausgelassene Dosen
Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die nächste Dosis zur regulär geplanten Zeit einnehmen.

Dosis­an­pas­sung
Die empfohlenen Anpassungen der Tucatinib-Dosis für Patienten mit Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Bezüglich Dosis­an­pas­sun­gen bei Toxizitäten, die mutmaßlich durch das gleichzeitig verabreichte Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin hervorgerufen wurden, sind die Fachinformationen dieser Arzneimit­tel zu konsultieren.

Tabelle 2: Empfohlene Reduktionen der Tucatinib-Dosis bei Nebenwirkungen

1. Bei Patienten, die 150 mg oral zweimal täglich nicht vertragen, sollte TUKYSA dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Tucatinib-Dosis bei Nebenwirkungen

1. Schweregrade basierend auf den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Er­eignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute, Version 4.03
2. Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal); ALT = Ala­nin­amino­trans­fer­ase; AST = As­par­tat­amino­trans­ferase

Gleichzeitige Gabe mit CYP2C8‑In­hi­bi­toren
Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8‑In­hi­bi­toren ist zu vermeiden. Lässt sich die Anwendung zusammen mit ei­nem starken CYP2C8‑In­hi­bi­tor nicht vermeiden, sollte die Anfangsdosis von Tucatinib auf 100 mg oral zweimal täglich verringert werden. Nach Absetzen des starken CYP2C8‑In­hi­bi­tors seit 3 Eliminationshalbwertszeiten sollte Tucatinib wieder in der Dosierung wie vor Beginn der Be­handlung mit dem In­hi­bi­tor eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Bei Anwendung zusammen mit moderaten CYP2C8‑In­hi­bi­toren sollte die Überwachung auf Nebenwirkungen von TUKYSA verstärkt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Patienten ab 65 Jahren erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten über 80 Jahren wurde Tucatinib nicht untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Funk­tions­störung der Le­ber (Child-Pugh C) wird eine re­du­zierte Anfangsdosis von 200 mg (zweimal täglich oral) empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TUKYSA bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

TUKYSA ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und sollten vorher nicht gekaut, zerklei­nert oder geteilt werden (siehe Abschnitt 5.2).

TUKYSA soll ungefähr im Abstand von 12 Stunden jeden Tag zur glei­chen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. TUKYSA kann gleichzeitig mit Ca­pe­cit­a­bin eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Laboruntersuchungen

ALT, AST und Bilirubin erhöht
Während der Be­handlung mit Tucatinib wurde über erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.8). ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten alle drei Wochen oder bei klinischer Indikation überwacht werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Tucatinib unterbrochen werden, anschließend sollte die Dosis verringert oder die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Krea­tinin ohne beeinträchtigte Nierenfunktion erhöht
Aufgrund der Hemmung des renalen tubulären Transports von Krea­tinin kam es zu ei­nem Anstieg des Serumkreatinins (durchschnittlicher Anstieg: 30 %) ohne Beeinflussung der glomerulären Funktion (siehe Abschnitt 4.8). Nicht auf Krea­tinin beruhende alterna­ti­ve Marker wie BUN, Cystatin C oder die berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kön­nen zur Ermittlung ei­ner möglicherweise beeinträchtigten Nierenfunktion herangezogen werden.

Diarrhö

Während der Be­handlung mit Tucatinib wurde über Diarrhö, auch über schwere Fälle mit De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie, aku­ter Nierenschädigung und Tod berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sofern klinisch angezeigt, sollten bei Diarrhö Antidiarrhoika an­ge­wendet werden. Bei ei­ner Diarrhö mit Schweregrad ≥ 3 sollte die Be­handlung mit Tucatinib unterbrochen werden; anschließend sollte die Dosis verringert oder die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine persistierende Diarrhö mit Schweregrad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen mit Schweregrad ≥ 2 auftritt, sollte ebenfalls umgehend eine me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Je nach klinischer Indikation sollten dia­gnos­tische Tests durchgeführt werden, um bei Diarrhö mit Schweregrad 3 oder 4 bzw. bei ei­ner Diarrhö beliebigen Schweregrads mit erschwerenden Begleitumständen (De­hy­dra­ta­tion, Fieber, Neu­tro­pe­nie) infektiöse Ursachen auszuschließen.

Embryo-fe­tale Toxizität

Ausgehend von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien und sei­nem Wirkmechanismus kann Tucatinib bei Anwendung an Schwangeren schädliche Wirkungen auf den Fetus haben. In tierexperimentellen Repro­duktionsstudien führte die Ver­ab­rei­chung von Tucatinib an trächtige Ka­nin­chen während der Organogenese zu Anomalien bei den Feten. Die Exposition der Muttertiere war dabei ähnlich der klinischen Exposition bei empfohlener Dosierung.

Schwangere sollten über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind unterrichtet werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während und bis zu mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis der Be­handlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten ebenfalls angewiesen werden, im Zeitraum während und bis zu mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis der Be­handlung auf wirksame Weise zu verhüten.

Sensitive CYP3A‑Substrate

Tucatinib ist ein starker CYP3A‑In­hi­bi­tor. Folglich besitzt Tucatinib das Potenzial für Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu erhöhten Plasmakon­zentrationen des anderen Arzneimit­tels führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Wird Tucatinib gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln verabreicht, so ist bezüglich Empfehlungen für die gemeinsame Anwendung mit CYP3A‑In­hi­bi­toren die jeweilige Fachinformation des anderen Arzneimit­tels zu konsultieren. Eine gleichzeitige Be­handlung mit Tucatinib und CYP3A‑Substraten ist zu vermeiden, wenn minimale Kon­zen­tra­tionsänderungen zu schwerwiegenden oder le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen führen kön­nen. Ist eine solche gemeinsame Anwendung unvermeidlich, sollte die Dosis des CYP3A‑Substrats gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels verringert werden.

P‑gp‑Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit ei­nem P‑gp‑Substrat führte zu ei­ner Erhöhung der Plasmakon­zentrationen dieses Substrats, was die mit P‑gp‑Substraten assoziierte Toxizität verstärken könnte. Es sollte eine Dosisreduktion von P‑gp‑Substraten (einschließlich sensitiver in­tes­ti­naler Substrate wie Da­bi­ga­tran) gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels in Erwägung gezogen werden, und P‑gp‑Substrate sind mit Vorsicht zu verabreichen, wenn minimale Kon­zen­tra­tionsänderungen zu schwerwiegenden oder le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen führen kön­nen.

Starke CYP3A-/moderate CYP2C8‑Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Tucatinib mit ei­nem starken CYP3A- oder ei­nem moderaten CYP2C8‑Induktor führte zu ei­ner Verringerung der Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen, wodurch die Wirkung von Tucatinib vermindert sein könnte. Eine gleichzeitige Anwendung mit ei­nem starken CYP3A‑Induktor oder ei­nem moderaten CYP2C8‑Induktor sollte vermieden werden.

Starke/moderate CYP2C8‑In­hi­bi­toren

Die gemeinsame Anwendung von Tucatinib mit ei­nem starken CYP2C8‑In­hi­bi­tor führte zu ei­ner Erhöhung der Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen, was das Risiko ei­ner durch Tucatinib bedingten Toxizität erhöhen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8‑In­hi­bi­toren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine klinischen Daten vor zur Auswirkung der gemeinsamen Anwendung von moderaten CYP2C8‑In­hi­bi­toren auf die Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen. Bei moderaten CYP2C8‑In­hi­bi­toren sollte die Überwachung des Patienten auf Nebenwirkungen von Tucatinib verstärkt werden.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 55,3 mg Na­tri­um pro 300‑mg‑Dosis. Dies ent­spricht 2,75 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung.

Dieses Arzneimit­tel enthält 60,6 mg Ka­li­um pro 300‑mg‑Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder solchen, die eine kontrollierte Ka­li­um-Diät (Diät mit nied­rigem Ka­li­umgehalt) einhalten müssen.

Tucatinib wird vorwiegend über CYP2C8 metabolisiert. Es ist ein stoffwechselbasierter Inaktivator von CYP3A und hemmt die renalen Transporter von Met­for­min und Krea­tinin. Tucatinib ist ein Substrat von P‑gp.

Wirkungen von anderen Arzneimit­teln auf Tucatinib

CYP3A/CYP2C8‑Induktoren
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Rifampicin (ei­nem starken CYP3A- und moderaten CYP2C8‑Induktor) zu ei­ner Verringerung der Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen führte (0,6‑fache C_max [90 %‑KI: 0,5; 0,8] und 0,5‑fache AUC [90 %‑KI: 0,4; 0,6]). Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Tucatinib und starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8‑Induktoren wie Rifampicin, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut oder Car­bama­ze­pin ist zu vermeiden, da dies die Wirkung von Tucatinib vermindern könnte (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2C8‑In­hi­bi­toren
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Gem­fi­bro­zil (ei­nem starken CYP2C8‑In­hi­bi­tor) zu erhöhten Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen führte (1,6‑fache C_max [90 %‑KI: 1,5; 1,8] und 3,0‑fache AUC [90 %‑KI: 2,7; 3,5]). Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Tucatinib und starken CYP2C8‑In­hi­bi­toren wie Gem­fi­bro­zil ist zu vermeiden, da dies das Risiko ei­ner durch Tucatinib bedingten Toxizität erhöhen könnte (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A‑In­hi­bi­toren
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Itra­cona­zol (ei­nem starken CYP3A‑In­hi­bi­tor) zu erhöhten Tucatinib-Kon­zen­tra­tio­nen führte (1,3‑fache C_max [90 %‑KI: 1,2; 1,4] und 1,3‑fache AUC [90 %‑KI: 1,3; 1,4]). Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Protonenpumpenhemmer
Ausgehend von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen, die mit Tucatinib durchgeführt wurden, konnten bei der Kombination von Tucatinib und Ome­pra­zol (ei­nem Protonenpumpenhemmer) keine Arzneimit­telwechselwirkungen festgestellt werden. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Wirkungen von Tucatinib auf andere Arzneimit­tel

CYP3A‑Substrate
Tucatinib ist ein starker CYP3A‑In­hi­bi­tor. Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und Mi­da­zo­lam (ei­nem sensitiven CYP3A‑Substrat) zu erhöhten Mi­da­zo­lam-Kon­zen­tra­tio­nen führte (3,0‑fache C_max [90 %‑KI: 2,6; 3,4] und 5,7‑fache AUC [90 %‑KI: 5,0; 6,5]). Durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Tucatinib mit sensitiven CYP3A‑Substraten wie Al­fen­ta­nil, Avanafil, Bu­spi­ron, Da­ri­fe­na­cin, Da­ru­na­vir, Ebas­tin, Eve­ro­li­mus, Ibru­ti­nib, Lomitapid, Lo­va­sta­tin, Mi­da­zo­lam, Na­lo­xe­gol, Sa­qui­na­vir, Sim­va­sta­tin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus, Tip­ra­na­vir, Triazolam und Var­de­na­fil kön­nen sich die systemischen Expositionen dieser Substrate erhöhen, wodurch die mit dem CYP3A‑Substrat verbundene Toxizität zunehmen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und CYP3A‑Substraten sollte vermieden werden, wenn minimale Kon­zen­tra­tionsänderungen zu schwerwiegenden oder le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen führen kön­nen. Ist eine solche gemeinsame Anwendung unvermeidlich, sollte die Dosis des CYP3A‑Substrats gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels verringert werden.

P‑gp‑Substrate
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und Di­go­xin (ei­nem sensitiven P‑gp‑Substrat) zu erhöhten Di­go­xin-Kon­zen­tra­tio­nen führte (2,4‑fache C_max [90 %‑KI: 1,9; 2,9] und 1,5‑fache AUC [90 %‑KI: 1,3; 1,7]). Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit ei­nem P‑gp‑Substrat könnte zu ei­ner Erhöhung der Plasmakon­zentrationen dieses Substrats führen, was möglicherweise die mit dem P‑gp‑Substrat assoziierte Toxizität verstärkt. Es sollte eine Dosisreduktion von P‑gp‑Substraten (einschließlich sensitiver in­tes­ti­naler Substrate wie Da­bi­ga­tran) gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels in Erwägung gezogen werden, und P‑gp‑Substrate sind mit Vorsicht zu verabreichen, wenn minimale Kon­zen­tra­tionsänderungen zu schwerwiegenden oder le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2C8‑Substrate
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und Re­pa­gli­nid (ei­nem CYP2C8‑Substrat) zu erhöhten Re­pa­gli­nid-Kon­zen­tra­tio­nen führte (1,7‑fache C_max [90 %‑KI: 1,4; 2,1] und 1,7‑fache AUC [90 %‑KI: 1,5; 1,9]). Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

MATE1/2K‑Substrate
Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und Met­for­min (ei­nem MATE1/2‑K‑Substrat) zu erhöhten Met­for­min-Kon­zen­tra­tio­nen führte (1,1‑fache C_max [90 %‑KI: 1,0; 1,2] und 1,4‑fache AUC [90 %‑KI: 1,2; 1,5]). Durch Tucatinib verringerte sich die renale Clearance von Met­for­min ohne Auswirkungen auf die GFR, ge­mes­sen anhand der Io­hexol-Clearance und des Cystatin C im Serum. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

CYP2C9‑Substrate
Ausgehend von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen, die mit Tucatinib durchgeführt wurden, wurden bei der Kombination von Tucatinib und Tolbutamid (ei­nem sensitiven CYP2C9‑Substrat) keine Arzneimit­telwechselwirkungen festgestellt. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Er­fahrungen an Tieren zeigen, dass eine Anwendung von Tucatinib während der Schwangerschaft zu gesundheitsschädlichen pharmakologischen Wirkungen beim ungeborenen und/oder beim neugeborenen Kind führen könnte. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden sowie während und bis zu mindestens 1 Woche nach der Be­handlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten ebenfalls angewiesen werden, im Zeitraum während und bis zu mindestens 1 Woche nach der Be­handlung zuverlässig zu verhüten (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe auch Abschnitt 4.6 der Fachinformationen von Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Tucatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). TUKYSA darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Tucatinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte vor Beginn der Be­handlung mit Tucatinib der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Sollte die Patientin während der Be­handlung schwanger werden, so muss ihr die mögliche Gefahr für das ungeborene/neugeborene Kind erläutert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Tucatinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit TUKYSA unterbrochen werden. Eine Woche nach der Be­handlung kann das Stillen fortgesetzt werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Männern oder Frauen durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Tucatinib die Fertilität von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

TUKYSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Beurteilung, ob der Patient zur Durchführung von Aufgaben, bei denen Urteilungsvermögen sowie mo­to­ri­sche oder kognitive Fä­higkeiten erforderlich sind, in der Lage ist, sollte der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten (≥ 5 %) während der Be­handlung berichteten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 sind Diarrhö (13 %), erhöhter ALT-Wert (6 %) und erhöhter AST-Wert (5 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 29 % der mit Tucatinib behandelten Patienten auf und umfassten Diarrhö (4 %), Erbrechen (3 %) und Übelkeit (2 %).

Bei 6 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen von TUKYSA führten; die häufigsten dieser zum Be­handlungsabbruch führenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (1 %) und erhöhte ALT-Werte (1 %). Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion von TUKYSA führten, traten bei 23 % der Patienten auf; die häufigsten zu ei­ner Dosisreduktion führenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (6 %), erhöhte ALT-Werte (5 %) und erhöhte AST-Werte (4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten stammen aus der Anwendung von TUKYSA bei 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem HER‑2-positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin im Rahmen zweier Studien – HER2CLIMB und ONT‑380‑005 – erhalten hatten (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Dauer der Exposition ge­genüber TUKYSA betrug in diesen Studien 7,4 Monate (Streubreite: < 0,1; 43,6).

In diesem Abschnitt sind die unter der Be­handlung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

1. Stomatitis umfasst Stomatitis, oropharyngeale Schmerzen, Ulzeration im Mund, Schmerzen im Mund, Ulzeration an den Lippen, Glossodynie, Blasenbildung an der Zunge, Lippenbläschen, orale Dysästhesie, Ulzeration an der Zunge, aph­thö­se Ulzera

2. Ausschlag umfasst makulopapulöses Exanthem, Exanthem, akneiforme Dermatitis, Ery­them, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pustulöses Exanthem, pruritisches Exanthem, erythematösen Ausschlag, Exfoliation der Haut, Urtikaria, allergische Dermatitis, Pal­mar­ery­them, Plan­tarerythem und Hauttoxizität

3. Eine Erhöhung des Bilirubinwerts im Blut umfasste auch Hyper­bili­rubin­ämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

ALT, AST oder Bilirubin erhöht
Im Rahmen der Studie HER2CLIMB traten bei 41 % der Patienten, die mit Tucatinib in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin behandelt wurden, erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte auf. Bei 9 % der Patienten traten Er­eignisse mit Schweregrad 3 und höher auf. Erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte führten bei 9 % der Patienten zu ei­ner Dosisreduktion und bei 1,5 % zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Der Median der Zeit bis zum erstmaligen Auftreten erhöhter ALT-, AST- oder Bilirubinwerte beliebigen Schwe­re­gra­des betrug 37 Tage; in 84 % der Fälle nor­ma­li­sierten sich die Werte wieder, was im Median 22 Tage dauerte. Eine Überwachung und Dosis­an­pas­sung (einschließlich Absetzen der Be­handlung) sind zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö
Im Rahmen der Studie HER2CLIMB trat bei 82 % der Patienten, die mit Tucatinib in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin behandelt wurden, eine Diarrhö auf. Bei 13 % der Patienten war der Schweregrad der Diarrhö 3 oder höher. Zwei Patienten, die eine Grad‑4-Diarrhö entwickelten, verstarben anschließend, wobei die Diarrhö zum Tod beitrug. Diarrhö führte bei 6 % der Patienten zu ei­ner Dosisreduktion und bei 1 % zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Im Median betrug die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten ei­ner Diarrhö beliebigen Schwe­re­gra­des 12 Tage; 81 % der Diarrhö-Er­eignisse klangen wieder ab, was im Median 8 Tage dauerte. Eine pro­phy­laktische Anwendung von Antidiarrhoika war nicht erforderlich. Bei weni­ger als der Hälfte der Be­handlungszyklen, in denen über Diarrhöfälle berichtet wurde, kamen Antidiarrhoika zum Einsatz. Im Median wurden die Antidiarrhoika über 3 Tage pro Zyklus an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Krea­tininwerte ohne beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei Patienten, die mit Tucatinib behandelt wurden, kam es aufgrund der Hemmung des renalen tubulären Transports von Krea­tinin zu ei­nem Anstieg des Serumkreatinins ohne Beeinflussung der glomerulären Funktion. In klinischen Studien traten die Serumkreatininerhöhungen (durchschnittlicher Anstieg: 30 %) innerhalb des ersten Zyklus mit Tucatinib auf; während der Be­handlung blieben die Werte erhöht, aber stabil und nor­ma­li­sierten sich nach dem Absetzen der Be­handlung wieder.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In der Studie HER2CLIMB waren 82 Patienten, die Tucatinib erhielten, ≥ 65 Jahre alt und 8 davon ≥ 75 Jahre. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 34 % der Patienten ≥ 65 Jahren auf, im Vergleich zu 28 % bei < 65‑jährigen Patienten. Die Anzahl der Patienten ≥ 75 Jahren war zu gering, um Unterschiede bezüglich der Sicherheit beurteilen zu kön­nen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 
 
Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: https://www.bfarm.de 
 
Österreich 
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen 
Traisengasse 5 
1200 WIEN 
ÖSTERREICH 
Fax: +43 (0) 50 555 36207 
Website: https://www.basg.gv.at/ 

Es gibt kein spezifisches Antidot und es ist nicht bekannt, ob bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Tucatinib eine Hämodialyse von Nutzen ist. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte die Be­handlung mit Tucatinib unterbrochen und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EH03.

Wirkmechanismus

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­tor von HER2. In Tests zur zellulären Signalübertragung erwies sich Tucatinib als > 1 000‑fach selektiver für HER2 im Vergleich zum epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, was zu ei­ner Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragung und Zellproliferation und infolgedessen zum Absterben von Tumorzellen, deren Wachstum durch HER2 gesteuert wird, führt. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum der durch HER2 beeinflussten Tumore und die Kombination aus Tucatinib und Tras­tu­zu­mab zeigte im Vergleich zur alleinigen Anwendung jedes der Arzneimit­tel sowohl in vitro als auch in vivo eine verstärkte Antitumorwirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Elek­tro­phy­sio­lo­gie des Herzens
In ei­ner TQT-Studie an gesunden Probanden wirkte sich die zweimal tägliche Gabe mehre­rer Dosen von 300 mg Tucatinib nicht auf das QTc-Intervall aus.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Tucatinib in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin wurde im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, weltweiten Studie mit ei­nem aktiven Vergleichspräparat beurteilt (HER2CLIMB). Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und hatten zuvor im Rahmen ei­ner neoadjuvanten, adjuvanten oder ge­gen die Metastasen gerichteten Be­handlung Tras­tu­zu­mab, Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin (T‑DM1) als Mo­notherapie oder in Kombination erhalten. Die HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde durch eine zen­tra­le Laboranalyse bestätigt.

Patienten mit Hirnmetastasen, einschließlich solche mit unbehandelten oder progredienten Läsionen, kamen für eine Studienaufnahme infrage, vorausgesetzt sie waren neurologisch stabil und benötigten keine sofortige Bestrahlung oder Operation des Gehirns. Patienten, die eine sofortige lokale Intervention benötigten, konnten eine lokale Therapie erhalten und anschließend aufgenommen werden. Die Studie umfasste Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die seit der letzten Bestrahlung oder Operation des Gehirns entweder stabil oder progredient waren. Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie weni­ger als 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (Tagesgesamtdosis von ≥ 2 mg Dexa­me­tha­son oder Äquivalent) zur Kontrolle der Symptome von ZNS-Metastasen erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren auch Patienten mit leptomeningealer Er­krankung. Mit HER2-Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren vorbehandelte Patienten waren ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten, die Lapatinib über höchstens 21 Tage erhalten hatten und dieses Arzneimit­tel aus anderen Gründen als ei­ner Krankheitsprogression oder ei­ner schweren Toxizität abgesetzt hatten. Bei Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren war eine endokrine Therapie als Begleittherapie nicht erlaubt, mit Ausnahme von Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon-Agonisten, die bei prämenopausalen Frauen zur Unterdrückung der Ei­erstockfunktion an­ge­wendet wurden.

Insgesamt 612 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert ei­ner Be­handlung mit Tucatinib in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin (n = 410) oder Placebo in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin (n = 202) zugeteilt. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem aktuellen oder früheren Vorhandensein von Hirnmetastasen (ja vs. nein), dem Leistungsstatus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 vs. 1) und der Region (USA, Kanada oder restliche Welt) stratifiziert.

Die demographischen Merkmale der Patienten waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Der Median des Alters lag bei 54 Jahren (Streubreite: 25 bis 82); 116 (19 %) der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. 444 der Patienten waren weiß (73 %) und 607 waren weiblich (99 %). Der ECOG-Leistungsstatus der Patienten in der Studie hatte bei 314 (51 %) einen Wert von 1 und bei 298 (49 %) betrug dieser Wert 0. Eine Östrogen- und/oder Pro­ges­te­ronrezeptor-positive Er­krankung lag bei 60 % vor. Bei 48 % der Patienten waren Hirnmetastasen aktuell vorhanden oder anamnestisch bekannt; 23 % dieser Patienten hatten unbehandelte Hirnmetastasen, bei 40 % waren die Hirnmetastasen behandelt, aber stabil und 37 % wiesen behandelte, aber radiographisch progrediente Hirnmetastasen auf. Darüber hinaus zeigten 49 % der Patienten Lungenmetastasen, 35 % hatten Le­bermetastasen und 14 % Hautmetastasen. Im Median hatten die Patienten zuvor 4 (Streubreite: 2 bis 17) Linien ei­ner systemischen Therapie sowie 3 (Streubreite: 1 bis 14) Linien zur systemischen Therapie der metastasierten Er­krankung erhalten. Alle Patienten hatten zuvor Tras­tu­zu­mab enthaltende Therapien und Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin erhalten, während alle bis auf zwei Patienten zuvor eine Per­tu­zu­mab enthaltende Therapie erhalten hatten.

Tucatinib (300 mg) oder Placebo wurde zweimal täglich eingenommen, und zwar bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner nicht vertretbaren Toxizität. An Tag 1 von Zyklus 1 wurde Tras­tu­zu­mab als Aufsättigungsdosis zu 8 mg/kg intravenös verabreicht, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes nachfolgenden 21‑tägigen Zyklus. Eine andere Dosierungsmöglichkeit für Tras­tu­zu­mab war eine Fixdosis von 600 mg, die subkutan an Tag 1 jedes 21‑Tage-Zyklus verabreicht wurde. Ca­pe­cit­a­bin (1 000 mg/m² oral zweimal täglich) wurde an den Tagen 1 bis 14 jedes 21‑tägigen Zyklus gegeben.

Der primäre Endpunkt war das durch eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le Auswertung (blinded independent central review, BICR) ermit­telte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) bei den ersten 480 ran­do­mi­sier­ten Patienten. In dieser Population betrug die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Tucatinib 7,3 Monate (Streubreite: < 0,1; 35,1) für Patienten in der Grup­pe mit Tucatinib + Tras­tu­zu­mab + Ca­pe­cit­a­bin im Vergleich zu 4,4 Monaten (Streubreite: < 0,1; 24,0) unter Placebo für Patienten in der Grup­pe mit Placebo + Tras­tu­zu­mab + Ca­pe­cit­a­bin. Es wurden ähnliche Unterschiede in der Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab und Ca­pe­cit­a­bin be­ob­ach­tet.
Die sekundären Endpunkte wurden für alle ran­do­mi­sier­ten Patienten (n = 612) ausgewertet und umfassten das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das PFS bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder aktuell vorliegenden Hirnmetastasen (PFS_HirnMets) sowie die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR).

Die Ergebnisse bezüglich des primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte stimmten über die vorab festgelegten Subgruppen hinweg überein: Hormonrezeptorstatus, aktuelles oder früheres Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Region. Das durch den Prüfarzt ermit­telte PFS ent­sprach dem PFS, das durch BICR beurteilt wurde.

Die Wirk­samkeitsergebnisse aus der primären Analyse sind in Tabelle 5 sowie in den Abbildungen 1 und 2 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse aus der Studie HER2CLIMB (primäre Analyse)

BICR = verblindete, unabhängige zen­tra­le Auswertung (blinded independent central review); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); OS = Gesamtüberleben (overall survival); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); CR = Vollremission (complete response); PR = Teilremission (partial response); DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response).

1. Die primäre PFS-Analyse wurde bei den ersten 480 ran­do­mi­sier­ten Patienten durchgeführt. PFS basierend auf Kaplan-Meier-Analysen.

2. Hazard Ratio und 95%-Konfidenzintervalle basieren auf dem stratifizierten proportionalen Hazard-Regressionsmodell nach Cox zur Kontrolle von Stratifizierungsfak­toren (aktuelles oder früheres Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion).

3. Zweiseitiger p‑Wert beruhend auf dem Neurandomisierungsverfahren zur Kontrolle von Stratifizierungsfak­toren

4. Die Analyse umfasst Patienten mit anamnestisch bekannten oder aktuell vorliegenden parenchymalen Hirnmetastasen zu Studienbeginn, einschließlich Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen. Umfasst keine Patienten, die nur Duraläsionen aufweisen.

5. Zweiseitiges exaktes 95%‑Konfidenzintervall, berechnet mit­tels der Clopper-Pearson-Methode

6. Cochran-Mantel-Haenszel-Test zur Kontrolle der Stratifizierungsfak­toren (aktuelles oder früheres Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion)

7. Berechnet mit­tels der komplementären Loglog-Transformationsmethode

Abbildung 1. Kaplan‑Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (gemäß BICR)

Abbildung 2. Kaplan Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (gemäß BICR) bei Patienten mit Hirnmetastasen

Wie im Prüfplan vorgesehen, wurde et­wa zwei Jahre nach der Ran­do­mi­sie­rung des letzten Patienten die finale OS-Analyse auf der Grundlage von 370 Er­eignissen durchgeführt, was ei­nem medianen Follow-up von 29,6 Monaten ent­sprach. Das mediane OS betrug 24,7 Monate (95%‑KI: 21,6; 28,9) für Patienten im Tucatinib + Tras­tu­zu­mab + Ca­pe­cit­a­bin-Arm im Vergleich zu 19,2 Monaten (95%‑KI: 16,4; 21,4) für Patienten im Placebo + Tras­tu­zu­mab + Ca­pe­cit­a­bin-Arm (HR = 0,725; 95%‑KI: 0,585; 0,898). Die finale OS-Analyse ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3. Kaplan Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (finale Analyse)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für TUKYSA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei malignen Neoplasmen der Brust gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmaexposition von Tucatinib (AUC_inf und C_max) stieg bei oralen Dosen von 50 bis 300 mg (dem 0,17‑ bis 1‑Fachen der empfohlenen Dosis) dosisproportional an. Nach zweimal täglicher Gabe von 300 mg Tucatinib über 14 Tage zeigte sich bezüglich der AUC eine 1,7‑fache Anreicherung von Tucatinib und eine 1,5‑fache Anreicherung für die C_max. Die Zeit bis zum Erreichen des Steady-state betrug ca. 4 Tage.

Resorption

Nach ei­ner oralen Einzeldosis von 300 mg Tucatinib dauerte es im Median et­wa 2,0 Stunden, bis die Plasmaspitzenkon­zentration erreicht war (Streubreite: 1,0 bis 4,0 Stunden).

Auswirkungen der Nahrungsaufnahme
Bei Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Tucatinib an 11 Probanden nach ei­ner fettreichen Mahlzeit (ca. 58 % Fett, 26 % Koh­len­hy­drate und 16 % Pro­te­in) stieg die mittlere AUC_inf um das 1,5‑Fache, die t_max änderte sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden und die C_max blieb unbeeinflusst. Da die Auswirkungen der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Tucatinib klinisch nicht relevant waren, kann das Arzneimit­tel unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen von Tucatinib nach ei­ner Einzeldosis von 300 mg bei ca. 1670 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen betrug 97,1 %.

Biotransformation

Tucatinib wird vorwiegend durch CYP2C8 und in geringerem Maße über CYP3A und Aldehydoxidase metabolisiert.

Arzneimit­telwechselwirkungsstudien in vitro
Tucatinib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A.

In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Tucatinib reversibel CYP2C8 and CYP3A und ist ein zeitabhängiger In­hi­bi­tor von CYP3A.

Klinisch relevante Kon­zen­tra­tio­nen des Arzneimit­tels besitzen ein geringes Potenzial für eine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und UGT1A1.

Tucatinib ist ein Substrat von P‑gp und BCRP, aber nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.

Es hemmt den MATE1/MATE2‑K-vermit­telten Transport von Met­for­min und den OCT2/MATE1-vermit­telten Transport von Krea­tinin. Der in klinischen Studien be­ob­ach­tete Anstieg des Serumkreatinins unter Tucatinib ist durch eine Hemmung der tubulären Se­kre­tion von Krea­tinin über OCT2 und MATE1 bedingt.

Elimination

Bei gesunden Probanden wird Tucatinib nach ei­ner oralen Einzeldosis von 300 mg mit ei­ner geometrischen mittleren Halbwertszeit von ca. 8,5 Stunden und ei­ner scheinbaren Clearance von 148 l/h aus dem Plasma entfernt.

Ausscheidung
Tucatinib wird vorrangig auf dem hepatobiliären Weg eliminiert; die renale Elimination ist nicht nennenswert. Nach ei­ner oralen Einzeldosis von 300 mg ¹⁴C‑Tucatinib wurden ca. 85,8 % der radioaktiv markierten Gesamtdosis in den Fäzes wiedergefunden (15,9 % der verabreichten Dosis als unverändertes Tucatinib) und 4,1 % im Urin; die Gesamtwiederfindung innerhalb von 312 Stunden nach der Arzneimit­telgabe betrug 89,9 %. Im Plasma waren et­wa 75,6 % der Plasmaradioaktivität unverändert, 19 % ließen sich identifizierten Metaboliten zuschreiben und 5 % waren nicht zuzuordnen.

Besondere Patientengruppen

Ausgehend von ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse gemäß der demographischen Merkmale hatten Alter (< 65 Jahre [n = 211]; ≥ 65 Jahre [n = 27]), Al­bu­min (25,0 bis 52,0 g/l), Krea­ti­nin­clearance (CLcr 60 bis 89 ml/min [n = 89]; CLcr 30 bis 59 ml/min [n =5]), Körpergewicht (40,7 bis 138,0 kg) und ethnische Herkunft (weiß [n = 168], schwarz [n = 53] oder asi­atisch [n = 10]) keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Tucatinib-Exposition. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Tucatinib wurde nicht in ei­ner speziellen Studie zu Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen beurteilt.

Le­berfunktionsstörung
Leichte (Child‑Pugh A) und mit­tel­schwe­re (Child‑Pugh B) Le­ber­funk­tions­stö­run­gen hatten keine klinisch relevante Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) war die AUC_inf von Tucatinib im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um das 1,6‑Fache erhöht. Es liegen keine Daten für Brust­krebs­patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Tucatinib durchgeführt.

In der Standardtestreihe zur Untersuchung der Genotoxizität erwies sich Tucatinib als nicht klastogen und nicht mutagen.

Bei der Anwendung von Dosen ≥ 6 mg/kg/Tag zweimal täglich im Rahmen der Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (ent­sprechend dem 0,09‑Fachen der Exposition beim Men­schen basierend auf der AUC_0‑12 in der empfohlenen Dosierung) wurden verminderte Corpora lu­tea/ Corpus-luteum-Zysten, eine Zunahme interstitieller Zel­len in den Ovarien, Uterusatrophie sowie eine Muzifizierung der Vagina be­ob­ach­tet. Es wurden keine histologischen Auswirkungen auf den Repro­duktionstrakt bei männlichen oder weib­li­chen Javaneraffen oder auf den männlichen Repro­duktionstrakt bei Ratten festgestellt, wenn den Tieren Dosen verabreicht wurden, die zu Expositionen von bis zu dem 8‑Fachen (bei Affen) bzw. dem 13‑Fachen (bei Ratten) der Exposition beim Men­schen in der empfohlenen Dosierung (basierend auf der AUC_0-12) führen.

Embryo-fe­tale Entwicklungsstudien wurden an Ka­nin­chen und Ratten durchgeführt. Bei trächtigen Ka­nin­chen wurden bei ei­ner Dosis von ≥ 90 mg/kg/Tag ver­mehrte Resorptionen, geringer An­teil le­ben­der Föten sowie skelettale, viszerale und äußerliche Fehlbildungen festgestellt. Bei dieser Dosierung ent­spricht die Exposition der Muttertiere in et­wa der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC. Bei Dosen von ≥ 90 mg/kg/Tag wurden bei trächtigen Ratten ein vermindertes Körpergewicht der Muttertiere und eine geringere Gewichtszunahme be­ob­ach­tet. Wirkungen auf den Fötus in Form von vermindertem Gewicht und verzögerter Ossifikation wurden bei ei­ner Dosis von ≥ 120 mg/kg/Tag festgestellt. Bei dieser Dosierung ist die Exposition der Muttertiere ungefähr 6‑mal höher als die Humanexposition bei der empfohlenen Dosis basierend auf der AUC.

Ta­blet­tenkern

Co­po­vi­don (E 1208)
Cros­po­vi­don (E 1202)
Na­tri­um­chlo­rid
Ka­li­um­chlo­rid (E 508)
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat (E 500)
Si­li­ci­um­di­oxid, kolloidal, was­ser­frei (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 4000 (E 1521)
Tal­kum (E 553b)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

OPA/ALU/PVC-Blisterpackung, mit Alu­mi­ni­umfolie verschlossen.

TUKYSA 50 mg Film­ta­blet­ten

Jeder Umkarton enthält 88 Film­ta­blet­ten (11 Blisterpackungen mit je 8 Ta­blet­ten).

TUKYSA 150 mg Film­ta­blet­ten

Jeder Umkarton enthält 84 Film­ta­blet­ten (21 Blisterpackungen mit je 4 Ta­blet­ten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.