PEDMARQSI® 80mg/ml Infusionslösung

Pedmarqsi ist angezeigt für die Vorbeugung ei­ner durch eine Cis­pla­tin-Chemotherapie induzierten Ototoxizität bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit lokalisierten, nicht metastasierten, so­liden Tumoren.

Pedmarqsi ist nur zur Anwendung im Krankenhaus unter fachärztlicher Aufsicht bestimmt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Na­tri­um­thio­sul­fat zur Prävention ei­ner Cis­pla­tin-induzierten Ototoxizität richtet sich nach dem Körpergewicht und wird gemäß der nachstehenden Tabelle mit der Körperoberfläche nor­ma­li­siert:
Tabelle 1 Empfohlene Dosis von Na­tri­um­thio­sul­fat zur intravenösen Infusion

Na­tri­um­thio­sul­fat sollte als 15-minütige intravenöse Infusion 6 Stunden nach Abschluss jeder Cis­pla­tin-Gabe verabreicht werden, wenn die Cis­pla­tin-Infusion nicht länger als 6 Stunden dauert (siehe Art der Anwendung).

Eine Vorbehandlung mit Antiemetika wird empfohlen, um das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Frühgeborene und Neugeborene bis zu ei­nem Alter von weni­ger als 1 Monat

Na­tri­um­thio­sul­fat ist bei Frühgeborenen und Neugeborenen bis zu ei­nem Alter von weni­ger als 1 Monat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des Na­tri­umgehalts von Na­tri­um­thio­sul­fat be­steht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.
Aufgrund der hypertonen Formulierung wird eine zen­tralvenöse Ver­ab­rei­chung empfohlen.

Na­tri­um­thio­sul­fat wird als 15-minütige Infusion verabreicht.
Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Zeitpunkt der Ver­ab­rei­chung im zeitlichen Verhältnis zur Gabe von Cis­pla­tin

Der Zeitpunkt der Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat im zeitlichen Verhältnis zur Durchführung der Cis­pla­tin-Chemotherapie ist entscheidend.
Die Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat:

• Weni­ger als 6 Stunden nach Beendigung der Cis­pla­tin-Infusion: kann die tumorhemmende Wirkung von Cis­pla­tin verringern

• Mehr als 6 Stunden nach Beendigung der Cis­pla­tin-Infusion: zeigt für die Vorbeugung von Ototoxizität möglicherweise keine Wirkung

Na­tri­um­thio­sul­fat darf nur nach Cis­pla­tin-Infusionen mit ei­ner Dauer von bis zu 6 Stunden an­ge­wendet werden. Na­tri­um­thio­sul­fat darf nicht an­ge­wendet werden, wenn

• die Cis­pla­tin-Infusion länger als 6 Stunden dauert oder

• innerhalb der nächsten 6 Stunden eine wei­te­re Cis­pla­tin-Infusion geplant ist.

Wenn Cis­pla­tin an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird, ist nach der Na­tri­um­thio­sul­fat-Infusion ein Mindestabstand von 6 Stunden vor Gabe der nächsten Cis­pla­tin-Infusion einzuhalten.

Nach Beendigung der Cis­pla­tin-Infusion:

• 30 Minuten vor der Gabe von Na­tri­um­thio­sul­fat ist eine hochwirksame kombinierte intravenöse antiemtische Therapie zu verabreichen, d. h. 5,5 Stunden nach Abschluss der Cis­pla­tin-Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

• Dieses Arzneimit­tel ist eine gebrauchsfertige Infusionslösung.

• Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflasche(n) vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen.

• Die erforderliche Dosis Na­tri­um­thio­sul­fat aus der (den) Durchstechflasche(n) in ei­ner Spritze aufziehen oder in einen leeren, ste­rilen Infusionsbeutel geben.

• Hydrierung im Zuge der Cis­pla­tin-Therapie stoppen und Zugang mit 0,9 %iger NaCl-Lö­sung spülen.

• Na­tri­um­thio­sul­fat über einen Zeitraum von 15 Minuten (6 Stunden nach Abschluss der Cis­pla­tin-Infusion) infundieren.

• Zugang mit 0,9 %iger NaCl-Lö­sung spülen und Hydrierung im Zuge der Cis­pla­tin-Therapie unmit­telbar im Anschluss fortsetzen.
  

  

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Neugeborene unter 1 Monat, aufgrund des Risikos von Hypernatriämie (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit

In klinischen Studien nach Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat (siehe Abschnitt 4.8) wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen gemeldet. Zu den Symptomen zählten Haut­aus­schlag, Tachykardie, Schüttelfrost und Dyspnoe.

Na­tri­um­thio­sul­fat kann Spu­ren von Na­tri­um­sul­fit enthalten. Es kann in seltenen Fällen verschiedene Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen. Sulfitempfindlichkeit tritt bei asthmatischen Patienten häufiger auf als bei nicht-asthmatischen Patienten.

Antihistamine (z. B. Di­phen­hy­dra­min und Steroide) sollten im Falle ei­ner allergischen Reaktion, sofern klinisch indiziert, sofort verfügbar sein. Sollte die Über­emp­find­lich­keitsreaktion des Patienten so ausfallen, dass die Gabe von Na­tri­um­thio­sul­fat nach der nächsten Cis­pla­tin-Infusion fortgesetzt werden kann, sollte eine Prämedikation mit Antihistaminika und Steroiden verabreicht und der Patient sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Störung des Elek­tro­lyt­gleichgewichtes

Eine Dosis von 12,8 g/m² führt zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 162 mmol/m², eine Dosis von 9,6 g/m² zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 121 mmol/m² und eine Dosis von 6,4 g/m² zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 81 mmol/m². Elek­tro­lyt­haus­halt und Blutdruck sollten sorgfältig überwacht werden, und Na­tri­um­thio­sul­fat sollte nicht gegeben werden, wenn das Serumnatri­um zu Be­handlungsbeginn vor der Gabe von Na­tri­um­thio­sul­fat innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus > 145 mmol/Liter beträgt.

Patienten im Alter von < 1 Monat haben eine weni­ger gut entwickelte Na­tri­umhomöostase; daher ist Na­tri­um­thio­sul­fat bei Neugeborenen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Ma­gne­si­um-, Ka­li­um- und Phos­phatspiegel im Serum sollten ebenfalls überwacht und bei Bedarf sollten Ergänzungen vorgenommen werden, da die Kombination aus Flüs­sig­keitsbeladung in Verbindung mit ei­ner Chemotherapie auf Cis­pla­tin-Ba­sis und der Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat vorübergehende Elek­tro­lyt­stö­run­gen verursachen kann.

Übelkeit und Erbrechen

Vorübergehende Zunahmen der Inzidenz und Schwere von Übelkeit und Erbrechen kön­nen bei Na­tri­um­thio­sul­fat-Infusion aufgrund der über einen kurzen Zeitraum verabreichten hohen Na­tri­umkon­zentrationen be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich zu allen pro­phy­laktischen Antiemetika, die vor der Ver­ab­rei­chung von Cis­pla­tin verabreicht werden, sollten in den 30 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat wei­te­re Antiemetika kombiniert verabreicht werden. Übelkeit und Erbrechen enden tendenziell kurz nach Abschluss der Na­tri­um­thio­sul­fat-Infusion.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es ist bekannt, dass Na­tri­um­thio­sul­fat im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann das Nebenwirkungsrisiko von Na­tri­um­thio­sul­fat höher sein. Da eine Cis­pla­tin-Chemotherapie mit Nierentoxizität einhergeht, sollte die Nierenfunktion überwacht und der Elek­tro­lyt­haus­halt genau be­ob­ach­tet werden, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) unter 60 ml/min/1,73 m² fällt.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,25 mg/ml Bor­säu­re als Puffer. Bor­säu­re kann die Fertilität beeinträchtigen, wenn sie dauerhaft in Dosen über 0,2 mg/kg/Tag verabreicht wird. Dieses Arzneimit­tel wird über einen Zeitraum von 6 Monaten zwischen 6 und 30 Mal intermittierend in Verbindung mit ei­ner Cis­pla­tin-Chemotherapie verabreicht. Zusammen mit der im Trinkwasser enthaltenen Bor­säu­re summiert sich dies je nach Alter und Größe des Kindes auf 0,17–0,22 mg/kg/Tag.

Dieses Arzneimit­tel enthält 23 mg Na­tri­um pro ml, ent­sprechend 1,15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahmemenge mit der Nahrung von 2 g. Dies ent­spricht auch 1,15–2,1 % der von der Europäischen Behörde für Lebensmit­telsicherheit (EFSA) für Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren festgelegten sicheren täglichen Höchstmenge von 1,1–2 g Na­tri­um und 11,5 % der von der EFSA festgelegten sicheren täglichen Höchstmenge von 0,2 g für Säuglinge im Alter von 7 bis 11 Monaten. Dies ist bei Patienten, die eine natri­umarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.

Na­tri­um­thio­sul­fat sollte frühestens 6 Stunden nach Beendigung ei­ner Cis­pla­tin-Infusion verabreicht werden. Na­tri­um­thio­sul­fat sollte nicht verabreicht werden, wenn die Infusion mit Cis­pla­tin länger als 6 Stunden dauert oder wenn innerhalb der nächsten 6 Stunden eine wei­te­re Infusion mit Cis­pla­tin geplant ist (siehe Abschnitt 4.2). Die verzögerte Ver­ab­rei­chung verhindert eine po­ten­zielle Beeinflussung der tumorhemmenden Wirkung der Cis­pla­tin-Chemotherapie.

Es wurden keine wei­te­ren Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen sind unwahrscheinlich, da Na­tri­um­thio­sul­fat nur selten und nur in Verbindung mit Cis­pla­tin verabreicht wird und Na­tri­um­thio­sul­fat binnen weni­ger Stunden nach der Ver­ab­rei­chung eliminiert wird. Na­tri­um­thio­sul­fat kann CYP2B6 induzieren (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur eingeschränkte Daten aus der Verwendung von Na­tri­um­thio­sul­fat bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität bei intravenöser Infusion von Na­tri­um­thio­sul­fat vor (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Na­tri­um­thio­sul­fat während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Na­tri­um­thio­sul­fat ist nur zur Ver­ab­rei­chung in Verbindung mit ei­ner Cis­pla­tin-Chemotherapie bestimmt. Cis­pla­tin wird während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet, es sei denn, der Arzt hält das Risiko bei ei­ner einzelnen Patientin für klinisch gerechtfertigt. Patienten, die Cis­pla­tin erhalten, werden darauf hingewiesen, dass während der Be­handlung und für 6 Monate nach der Be­handlung mit Cis­pla­tin eine ange­mes­sene Kon­tra­zep­ti­on erforderlich ist, da Cis­pla­tin em­bryotoxisch und fetotoxisch ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Na­tri­um­thio­sul­fat/Metaboliten in menschlicher Milch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Na­tri­um­thio­sul­fat während des Stillens zu vermeiden.

Na­tri­um­thio­sul­fat ist nur zur Ver­ab­rei­chung in Verbindung mit ei­ner Cis­pla­tin-Chemotherapie bestimmt, bei der das Stillen oder Füttern mit Muttermilch kon­tra­in­di­ziert ist.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Na­tri­um­thio­sul­fat auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen aus tierexperimentellen Studien vor, um die Auswirkungen ei­ner intravenösen Infusion von Na­tri­um­thio­sul­fat auf die Fertilität zu beurteilen.

Na­tri­um­thio­sul­fat ist nur zur Ver­ab­rei­chung in Verbindung mit ei­ner Cis­pla­tin-Chemotherapie bestimmt. Es ist bekannt, dass die Be­handlung mit Cis­pla­tin die Fertilität beeinträchtigt.

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,25 mg/ml Bor­säu­re, die bei dauerhafter Ver­ab­rei­chung in Dosen von mehr als 0,2 mg/kg/Tag die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Na­tri­um­thio­sul­fat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrsfähigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 Fall pro 10 Patienten sind Erbrechen (44 %), Übelkeit (23 %), Hypokaliämie (21%), Hypernatriämie (19 %), Hypo­phos­phat­ämie (18 %) und Über­emp­find­lich­keit (11 %).

Ein schwerwiegender Fall ei­ner Über­emp­find­lich­keit, der zu ei­nem Be­handlungsabbruch führte, wurde in ei­ner der klinischen Studien (SIOPEL 6 Studie - Be­handlungsarm) be­ob­ach­tet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehendeTabelle 2 richtet sich nach der Organklassifikation gemäß MedDRA System Organ Classification (SOC), Preferred Term (PT) Level und der Häufigkeit. Dabei wurden die Häufigkeiten wie folgt aufgeschlüsselt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Übelkeit und Erbrechen

Die Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat geht mit ei­ner hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen einher. Übelkeit und Erbrechen enden tendenziell kurz nach Beendigung der Na­tri­um­thio­sul­fat-Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

Hypernaträmie

Eine Dosis von 12,8 g/m² führt zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 162 mmol/m², eine Dosis von 9,6 g/m² zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 121 mmol/m² und eine Dosis von 6,4 g/m² zu ei­ner Na­tri­umbeladung von 81 mmol/m². In klinischen Studien führten vergleichbare Na­tri­um­thio­sul­fat-Dosen zu ei­nem leichten, vorübergehenden Anstieg der Na­tri­umspiegel im Serum, unabhängig von Alter, Körperoberfläche, Körpergewicht, Gesamt-Tages-Na­tri­um­thio­sul­fat-Dosis oder Cis­pla­tin-Zyklus. Die Na­tri­umspiegel sinken 18 Stunden bzw. 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung wieder auf die Ausgangswerte.

Störung des Elek­tro­lyt­gleichgewichtes

Hypo­phos­phat­ämie und Hypokaliämie treten nach ei­ner Be­handlung mit Na­tri­um­thio­sul­fat sehr häufig auf. Elek­tro­lyt­haus­halt und Blutdruck sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das,

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Es kann davon ausgegangen werden, dass zu hohe Dosen von Na­tri­um­thio­sul­fat zu schwerer Übelkeit und Erbrechen sowie zu Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Blutdruckveränderungen und Azidose führen. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte aus allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen be­stehen, einschließlich der Ver­ab­rei­chung von Flüs­sig­keiten und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Für eine Überdosierung mit Na­tri­um­thio­sul­fat gibt es kein spezifisches Gegenmit­tel.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidote, ATC-Code: V03AB06

Wirkmechanismus

Wie Na­tri­um­thio­sul­fat ge­gen Ototoxizität schützt, ist noch nicht vollständig geklärt, der Mechanismus kann jedoch steigende Kon­zen­tra­tio­nen endogener Antioxidantien, die Hemmung des in­tra­zellulären oxidativen Stresses und direkte Wechselwirkungen zwischen Cis­pla­tin und der Thiol-Grup­pe in Na­tri­um­thio­sul­fat zur Bildung inaktiver Platinspezies umfassen.

Die gleichzeitige Inkubation von Na­tri­um­thio­sul­fat und Cis­pla­tin verringerte in vitro die Zytotoxizität von Cis­pla­tin auf Tumorzellen; eine verzögerte Zugabe von Na­tri­um­thio­sul­fat zu diesen Kul­turen verhinderte diese Schutzwirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es sind keine klinischen pharmakodynamischen Informationen verfügbar, die über die Angaben im Abschnitt „Wirkmechanismus“ hinausgehen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Na­tri­um­thio­sul­fat (STS) bei der Vorbeugung ei­ner durch Cis­pla­tin (CIS) induzierten Ototoxizität wurde in zwei multizentrischen Studien untersucht, in denen 112 pä­di­atrische Patienten mit ver­schie­de­nen so­liden Tumorarten nach jeder Ver­ab­rei­chung von CIS mit STS behandelt wurden. Die Sicherheit wurde durch Gabe von 1 bis 5 Dosen Na­tri­um­thio­sul­fat pro Chemotherapiezyklus ermit­telt, wobei die Dosierschemata von ei­ner Dosis CIS+STS pro Zyklus bis zu 5 Dosen CIS+STS pro Zyklus variierten.

Studie 1(SIOPEL 6) – Schlüsselstudie
Studie 1 war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, unverblindete („open-label“) Studie zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von STS bei der Verringerung von Ototoxizität bei Kindern, die eine CIS-Chemotherapie für das Standardrisiko Hepatoblastom (SR-HB) erhielten. In die Studie aufgenommen wurden Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren mit histologisch bestätigtem, neu diagnostiziertem HB. Die Kinder wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach jeder CIS-Dosis STS (CIS+STS-Grup­pe) oder nur CIS.

Das CIS wurde als 6-stündige intravenöse Infusion verabreicht. Vier CIS-Gaben wurden vor der Operation und zwei wei­te­re Gaben nach der ‑Operation verabreicht.

Der CIS+STS-Grup­pe wurde die intravenöse STS-Infusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht, und zwar 6 Stunden nach Beendigung der einzelnen CIS-Infusionen. Die STS-Dosierung wurde wie folgt an das Körpergewicht der Kinder angepasst: Kinder > 10 kg erhielten ein Äquivalent von 12,8 g/m² STS, Kinder ≥ 5 bis ≤ 10 kg erhielten ein Äquivalent von 9,6 g/m² STS und Kinder < 5 kg erhielten ein Äquivalent von 6,4 g/m² STS.

Insgesamt wurden 129 Kinder registriert und 114 Kinder wurden in der Studie randomisiert (61 Patienten in der CIS+STS-Grup­pe und 53 Patienten in der Nur-CIS-Grup­pe). Von den 114 ran­do­mi­sier­ten Patienten zogen 5 Patienten ihre Teilnahme vor Aufnahme der Be­handlung zurück: 2 Patienten aufgrund des Widerrufs der elterlichen Einwilligung, 2 Patienten aufgrund ei­ner Neueinstufung als Hochrisiko-HB und 1 Patient aufgrund von Nichterfüllung der Teilnahmekriterien.

Als Hörverlust wurde ein Brock-Grad ≥ 1 definiert, der mit­tels audiologischer Auswertung nach Ende der Studienbehandlung ge­mes­sen wurde bzw. im Alter von mindestens 3,5 Jahren, sobald ein zuverlässiges Ergebnis erzielt werden konnte, je nachdem, welcher Zeitpunkt später eintrat. Der An­teil der Kinder mit Hörverlust im Alter von ≥ 3,5 Jahren in der CIS+STS-Grup­pe (20 Kinder [35,1 %]) lag im Vergleich mit der Nur-CIS Grup­pe (35 Kinder [67,3 %]) nur ungefähr halb so‑ hoch (Tabelle 2). Die ereignisfreie Überlebenszeit (EFS) und die Gesamtüberlebenszeit (OS) wurden ebenfalls untersucht.

Das Risiko ei­nes Hörverlusts lag in der CIS+STS-Grup­pe statistisch deutlich nied­ri­ger als in der Nur-CIS-Grup­pe, was ei­nem klinisch relevanten, um 48 % geringeren Risiko nach der STS-Be­handlung ent­spricht.

Bei ei­nem Median von 4,27 Jahren Nachbeobachtung betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Grup­pen in der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) ([CIS+STS vs. Nur-CIS]: 0,96; 95 %-KI: 0,42; 2.23) und in der Gesamtüberlebenszeit (OS) (Risikoquotient: 0,48; 95 %-KI: 0,09; 2,61).

Studie 2 (COG ACCL0431) – unterstützende Studie
Bei Studie 2 handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, unverblindete („open label“) Studie zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von STS zur Vorbeugung von Hörverlusten bei Kindern, die eine CIS-Chemotherapie zur Be­handlung von neu diagnostizierten Keimzelltumoren (25,6 %), Hepatoblastomen (5,6 %), Medulloblastomen (20,8 %), Neuroblastomen (20,8 %), Osteosarkomen (23,2 %), atypischen Teratoid/Rhabdoid-Tumoren (1,6 %), Choroid-Plexus-Karzinomen (0,8 %) und anaplas­ti­schen Astrocytoma (0,8 %) oder anderen maligner Er­krankungen erhielten, die mit CIS behandelt wurden; 7,5 % hatten zuvor Schädelbestrahlung erhalten. In die Studie aufgenommen wurden Kinder im Alter zwischen 1 und 18 Jahren, die ein Chemotherapieschema mit ei­ner kumulativen CIS-Dosis von ≥ 200 mg/m² erhielten, wobei einzelne CIS-Dosen über einen Zeitraum von ≤ 6 Stunden infundiert wurden. Die Kinder wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Stunden nach jeder CIS-Dosis STS verabreicht (CIS+STS) oder eine Chemotherapie mit CIS ohne nachfolgende Gabe von STS (Nur-CIS).

Das CIS wurde gemäß den zu diesem Zeitpunkt gültigen krankheitsspezifischen Krebsbehandlungsprotokollen der teilnehmenden Zentren verabreicht. Wenn mehrere Tagesdosen CIS geplant waren, sah das Protokoll einen mindestens 10-‑stündigen Abstand zwischen ei­ner STS-Infusion und dem Beginn der CIS-Infusion am darauffolgenden Tag vor.

In der CIS+STS-Grup­pe wurden sechs Stunden nach Beendigung jeder CIS-Infusion 10,2 g/m² STS mit­tels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Für Kinder, deren therapeutisches Protokoll aufgrund des jungen Alters oder des nied­rigen Körpergewichts eine CIS-Gabe in Abhängigkeit vom Körpergewicht vorsah, wurde eine Dosisreduzierung vorgenommen, d. h. 341 mg/kg STS.

Der primäre Endpunkt der Studie lag in der Bewertung der proportionalen Inzidenz von Hörverlust in der CIS+STS-Grup­pe ge­genüber der Nur-CIS-Grup­pe, definiert durch Vergleich der Kriterien der American Speech-language-Hearing Association (ASHA), die zu Studienbeginn und 4 Wochen nach der letzten Gabe von Cis­pla­tin bewertet wurden. Die EFS, d. h. das Auftreten bzw. Nichtauftreten ei­ner Tumorprogression oder ei­nes Re­zi­divs oder die anschließende Entwicklung ei­nes malignen Neoplasmas, und die OS wurden ebenfalls untersucht.

Insgesamt wurden 131 Kinder registriert und 125 Kinder wurden in der Studie randomisiert (61 Patienten in der CIS+STS-Grup­pe und 64 Patienten in der Nur-CIS-Grup­pe). Von den 125 ran­do­mi­sier­ten Patienten zogen 2 Patienten ihre Teilnahme vor Beginn der Be­handlung zurück: 1 Patient aufgrund des Widerrufs der elterlichen Einwilligung und 1 Patient aufgrund ei­ner Entscheidung des Prüfers.

Unter den 104 Patienten, bei denen eine Hörbewertung zu Studienbeginn sowie im Anschluss über einen Zeitraum von 4 Wochen vorgenommen wurde, lag der An­teil der Kinder mit Hörverlust in der CIS+STS-Grup­pe (14 Patienten [28,6 %]) et­wa halb so hoch wie in der Nur-CIS-Grup­pe (31 Patienten [56,4 %]) (Tabelle 4).

Das Risiko ei­nes Hörverlusts lag in der CIS+STS-Grup­pe statistisch deutlich nied­ri­ger als in der Nur-CIS-Grup­pe, was ei­nem klinisch relevanten, um 48 % geringeren Risiko nach der STS-Be­handlung ent­spricht.

Bei ei­nem Median von 5,33 Jahren Nachbeobachtung betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Grup­pen in der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) ([CIS+STS vs. Nur-CIS]: 1,27; 95 %-KI:  0,73; 2,18). Es wurde eine Disparität in der OS festgestellt (Risikoquotient: 1,79; 95 %-KI:  0,86; 3,72). Bei Patienten, die post-hoc als Patienten mit lokalisierter Er­krankung eingestuft wurden, betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Grup­pen in der EFS (1,02; 95 %-KI:  0,49; 2,15 und in der OS (Risikoquotient: 1,23; 95 %-KI: 0,41; 3,66)).

Resorption

Na­tri­um­thio­sul­fat wird nach oraler Ver­ab­rei­chung schlecht resorbiert und muss intravenös verabreicht werden. Am Ende ei­ner intravenösen Na­tri­um­thio­sul­fat-Infusion liegen die Plasmaspiegel von Na­tri­um­thio­sul­fat hoch und sinken danach rasch wieder ab, mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von et­wa 50 Minuten. Innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach der Infusion werden die Vordosenwerte wieder erreicht. Mehr als 95 % des Na­tri­um­thio­sul­fats werden innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung im Urin ausgeschieden. Daher gibt es keine Plasmaakkumulation, wenn Na­tri­um­thio­sul­fat an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird.

Bei Kindern und Erwachsenen lag der Höchstgehalt an Na­tri­um­thio­sul­fat im Plasma nach 15-minütiger Infusion ei­ner Dosis von 12,8 g/m² bei et­wa 13 mM. Der Plasmaspiegel von Thiosul­fat ändert sich im Verhältnis zur verabreichten Dosis. Das Alter schien keinen Einfluss auf die maximalen Plasmakon­zentrationen von Na­tri­um­thio­sul­fat bzw. auf die anschließende Abnahme zu haben. Ein populationspharmakokinetisches Modell, das Wachstums- und Reifungsvariablen für die pä­di­atrische Population beinhaltete, zeigte, dass die prognostizierten Plasmakon­zentrationen von Na­tri­um­thio­sul­fat am Ende der Infusion über die empfohlenen Dosierungen für die angegebenen Alters- und Körpergewichtsbereiche hinweg konsistent waren.

Verteilung

Na­tri­um­thio­sul­fat bindet sich nicht an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne. Na­tri­um­thio­sul­fat ist ein an­or­ga­ni­sches Salz, und Thiosul­fatanionen sind nicht ohne Weiteres zellgängig. Daher scheint sich das Verteilungsvolumen weitgehend auf extrazel­lu­lä­re Räume zu be­schränken und wird bei Erwachsenen auf 0,23 l/kg geschätzt. Bei Tieren wurde festgestellt, dass sich Na­tri­um­thio­sul­fat entlang der Cochlea verteilt. Eine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke oder Verteilung über die Plazenta scheint nicht oder nur eingeschränkt möglich. Thiosul­fat ist eine endogene Verbindung, die ubiquitär in allen Zel­len und Organen vorkommt. Die endogenen Thiosul­fatspiegel im Serum betrugen bei erwachsenen Probanden 5,5 ± 1,8 µM.

Biotransformation

Die Metaboliten von Na­tri­um­thio­sul­fat wurden nicht im Rahmen klinischer Studien bestimmt. Thiosul­fat ist ein endogenes Zwischenpro­dukt des schwefelhaltigen Ami­no­säu­restoffwechsels. Der Thiosul­fat-Stoffwechsel beinhaltet keine CYP-En­zy­me; er wird durch Thiosul­fat-Schwefeltransferase und Thiosul­fat-Reduktase-Ak­ti­vi­tät zu Sulfit metabolisiert, das rasch zu Sulfat oxidiert wird.

Elimination

Na­tri­um­thio­sul­fat (Thiosul­fat) wird durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Nach der Ver­ab­rei­chung sind die Thiosul­fatspiegel im Urin hoch, und et­wa die Hälfte der Na­tri­um­thio­sul­fat-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden; nahezu die gesamte Dosis wird innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung ausgeschieden. Die renale Clearance von Thiosul­fat als Maß für die GFR war gut mit Inu­lin-Clearance vergleichbar.

Die Ausscheidung von endogen produziertem Thiosul­fat in die Galle war sehr gering und stieg nach Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat nicht an. Es wurden keine Studien zur Massenbilanz durchgeführt, es ist jedoch zu erwarten, dass eine nicht-renale‑ Clearance haupt­säch­lich zur renalen Ausscheidung von Sulfaten führt. Ein geringer Teil des Sulfan-Schwefels in Na­tri­um­thio­sul­fat kann in den endogenen zellulären Schwefelstoffwechsel Eingang finden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Hämodialyse-Patienten lag die Gesamtclearance von Na­tri­um­thio­sul­fat bei 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (vor/nach der Dialyse), verglichen mit 4,11 ± 0,77 ml/min/kg bei gesunden Freiwilligen. Diese Clearance war im Wesentlichen vergleichbar mit der nicht-renalen‑ Clearance, die bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet wurde (1,86 ml/min/kg ± 0,45 ml/min/kg). In Ermangelung ei­ner glomerulären Filtration bei Hämodialysepatienten führte dies nur zu ei­nem Anstieg der maximalen Thiosul­fatplasmaspiegel um ca. 25 % und ei­nem et­wa 2‑fachen Anstieg der Gesamtexposition. Die Plasmakon­zentration von Thiosul­fat gilt als wichtigster Parameter im Zusammenhang mit der Wirk­samkeit des Produkts. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die häufigsten Nebenwirkungen mit der Na­tri­umbelastung bei Ver­ab­rei­chung von Na­tri­um­thio­sul­fat und gleichzeitigen Elek­tro­lytenungleichgewichten zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4). Nichtklinische Studien wiesen darauf hin, dass die dosislimitierenden aku­ten Wirkungen mit der Na­tri­umaufnahme in Zusammenhang standen. Na­tri­um­thio­sul­fat ist nur zur Ver­ab­rei­chung in Verbindung mit ei­ner Cis­pla­tin-Chemotherapie bestimmt. Cis­pla­tin ist bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kon­tra­in­di­ziert, weshalb Na­tri­um­thio­sul­fat ohne die Gabe von Cis­pla­tin nicht verabreicht werden würde.

Le­berfunktionsstörung

Für die Anwendung von Na­tri­um­thio­sul­fat bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung liegen keine Informationen vor. Thiosul­fat-Sul­furtransferase/-reduktase-Ak­ti­vi­tät ist jedoch allge­genwärtig und umfasst auch Ge­we­be wie rote Blutkörperchen, Le­ber, Niere, Darm, Muskel und Gehirn. Daher sind die Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Thiosul­fat bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wahrscheinlich begrenzt und ohne klinische Bedeutung.

Studien zu Wechselwirkungen

Na­tri­um­thio­sul­fat bindet sich nicht an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne. Die chemischen Eigenschaften von Na­tri­um­thio­sul­fat sowie Beobachtungen, dass Na­tri­um­thio­sul­fat nicht ohne Weiteres Mem­branbarrieren überwindet und durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird, machen eine Interaktion mit Mem­brantransportern unwahrscheinlich.

In-vitro-Studien

Cytochrom-P450-En­zy­me

Na­tri­um­thio­sul­fat ist ein Induktor von CYP2B6, jedoch nicht von CYP1A2 oder CYP3A4. Na­tri­um­thio­sul­fat ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.

Genotoxizität

Na­tri­um­thio­sul­fat zeigte in vitro in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) mit oder ohne Stoffwechselaktivierung keine genotoxische Wirkung und war in vitro in ei­nem Säugerzelltest (Seterchromatidaustausch) unter Verwendung menschlicher peripherer Lym­pho­zy­ten nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um die po­ten­zielle Karzinogenität von Na­tri­um­thio­sul­fat zu bewerten.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen aus tierexperimentellen Studien vor, um die Auswirkungen ei­ner intravenösen Infusion von Na­tri­um­thio­sul­fat auf die Fertilität zu beurteilen.

Entwicklungstoxizität

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten aus Tierstudien vor, um die Entwicklungsrisiken bei intravenöser Infusion von Na­tri­um­thio­sul­fat zu bewerten.

Bor­säu­re
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unmit­telbar nach dem Öffnen an­ge­wendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und belaufen sich nor­mal­erweise bei 2 °C – 8 °C auf nicht länger als 24 Stunden.

Für das Produkt, das in Infusionsbeuteln aus Poly­vi­nyl­chlo­rid, Ethy­len­vi­nyl­ace­tat und Poly­olephin zur intravenösen Infusion aufbewahrt wird, wurde eine chemische und physikalische Stabilität bei kontrollierter Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I, 100 ml, verschlossen mit ei­nem chlorierten Butylgummistopfen und ei­ner Flip-off-Alu­mi­ni­umkappe. Jede Durchstechflasche enthält 100 ml Infusionslösung.

Die Durchstechflaschen sind in Kartons mit je­weils 1 Durchstechflasche erhältlich.

Dieses Arzneimit­tel ist eine ste­rile und gebrauchsfertige Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, und nicht verwendete Lö­sungen sollten verworfen werden.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.