Vyloy^TM 100 mg/300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vyloy ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) angezeigt, deren Tumore Claudin (CLDN) 18.2 positiv sind (siehe Abschnitt 4.2).

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt verschrieben, eingeleitet und überwacht werden, der Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat. Es sollten Ressourcen für die Be­handlung von Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder ana­phy­laktischen Reaktionen zur Verfügung stehen.

Patientenauswahl

Geeignete Patienten sollten einen CLDN18.2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert als An­teil von ≥ 75 % der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-immunhistochemischer Färbung, der durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit ent­sprechender Zweckbestimmung getestet wurde. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden.
Dosierung
 
Vor der Anwendung

Wenn bei ei­nem Patienten vor der Ver­ab­rei­chung von Zolbetuximab Übelkeit und/oder Erbrechen auftreten, sollten die Symptome auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, bevor die erste Infusion verabreicht wird.

Vor jeder Zolbetuximab-Infusion sollte den Patienten eine Prämedikation mit ei­ner Kombination aus Antiemetika (z. B. NK-1-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und 5-HT3-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en sowie andere Arzneimittel, soweit indiziert) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit ei­ner Kombination aus Antiemetika ist für das Management von Übelkeit und Erbrechen wichtig, um ei­ner vorzeitigen Beendigung der Be­handlung mit Zolbetuximab vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Prämedikation mit systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den ent­sprechend nationalen Be­handlungsrichtlinien kann ebenfalls in Betracht gezogen werden, insbesondere vor der ersten Zolbetuximab-Infusion.

Empfohlene Do­sis

Die empfohlene Do­sis sollte für die Initialdosis und alle Erhaltungsdosen von Zolbetuximab auf Grundlage der Körperoberfläche (body surface area, BSA) berechnet werden, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Do­sis von Zolbetuximab auf Grundlage der BSA

a. Die Dauer ei­nes Ver­ab­rei­chungszyklus von Zolbetuximab wird basierend auf der je­weils zugrundeliegenden Chemotherapie bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).
b. Die Dosierungsinformationen für die Chemotherapie sind den Fachinformationen der Fluoropyrimidin- oder Platin-haltigen Chemotherapie zu entnehmen.

Dosis­an­pas­sun­gen

Für Zolbetuximab wird keine Do­sisreduktion empfohlen. Das Management et­waiger Nebenwirkungen von Zolbetuximab erfolgt durch Verringerung der Infusionsrate, Therapieunterbrechung und/oder Beendigung der Therapie gemäß Tabelle 2.

Tabelle 2. Dosis­an­pas­sun­gen für Zolbetuximab

1. Die Toxizität wurde gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (Allgemeine Terminologie-Kriterien für unerwünschte Er­eignisse des nationalen Krebsinstituts der USA, Version 4.03, NCI-CTCAE v4.03) eingestuft, wobei Grad 1 leicht, Grad 2 moderat, Grad 3 schwer und Grad 4 lebensbedrohlich bedeutet.

2. Die verringerte Infusionsrate sollte nach klinischem Ermessen des Arztes basierend auf Patientenverträglichkeit, Schweregrad der Toxizität und der zuvor vertragenen Infusionsrate bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Patientenüberwachung).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Men­schen

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für mit Zolbetuximab behandelte Patienten ab 75 Jahren liegt nur eine begrenzte Datenlage vor.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Krea­ti­nin­clearance [KrCL] ≥ 60 bis < 90 ml/min) oder moderater (KrCL ≥ 30 bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es wurde keine Dosis­emp­fehlung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (KrCL ≥ 15 bis < 30 ml/min) festgelegt (siehe Abschnitt 5.2).
Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [T-BIL] ≤ obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] > ULN, oder T-BIL > 1 bis 1,5 x ULN und AST beliebig) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es wurde keine Dosis­emp­fehlung für Patienten mit moderater (T-BIL > 1,5 bis 3 x ULN und AST beliebig) oder schwerer (T-BIL > 3 bis 10 x ULN und AST beliebig) Le­berfunktionsstörung festgelegt (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
 
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Zolbetuximab bei Kindern und Jugendlichen zur Be­handlung von Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.
Art der Anwendung
 
Zolbetuximab ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Do­sis wird über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht. Das Arzneimittel darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Wenn Zolbetuximab am selben Tag wie eine Fluoropyrimidin- und Platin-haltige Chemotherapie verabreicht wird, muss die Ver­ab­rei­chung von Zolbetuximab zuerst erfolgen.

Um das Auftreten po­ten­zieller Nebenwirkungen zu minimieren, wird empfohlen, jede Infusion für
30–60 Minuten bei ei­ner langsameren Rate zu beginnen und diese dann je nach Verträglichkeit im Verlauf der Infusion schrittweise zu erhöhen (siehe Tabelle 3).

Wenn die Infusionsdauer die empfohlene Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (≤ 25 °C für 8 Stunden nach Beendigung der Vorbereitung der Infusionslösung) überschreitet, muss der Infusionsbeutel entsorgt und ein neuer Infusionsbeutel vorbereitet werden, um die Infusion fortzusetzen (siehe Abschnitt 6.3 für die empfohlenen Aufbewahrungszeiten).

Tabelle 3. Empfohlene Infusionsraten für die einzelnen Zolbetuximab-Infusionen

a. Die Dauer ei­nes Ver­ab­rei­chungszyklus von Zolbetuximab wird basierend auf der je­weils zugrundeliegenden Chemotherapie bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).
b. Wenn nach 30–60 Minuten keine Nebenwirkungen auftreten, kann die Infusionsrate je nach Verträglichkeit erhöht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen und Arzneimittelüberempfindlichkeit, sind bei Patienten während klinischer Studien mit Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten während und nach ei­ner Infusion mit Zolbetuximab (für mindestens 2 Stunden oder länger, wenn klinisch indiziert) auf Über­emp­find­lich­keitsreaktionen mit Symptomen und Anzeichen überwacht werden, die stark auf eine Anaphylaxie hinweisen (Urtikaria, wiederholter Husten, pfeifendes Atemgeräusch und Engegefühl im Hals/Veränderung der Stimme).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen behandelt werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Bei klinischen Studien mit Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie traten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (Infusion-related reactions, IRRs) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion überwacht werden, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Hyper­sa­li­va­tion, Fieber, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Rü­cken­schmerzen, Husten und Hypertonie. Diese Anzeichen und Symptome lassen sich üb­li­cherweise durch eine Unterbrechung der Infusion beheben.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen behandelt werden.

Übelkeit und Erbrechen

Bei klinischen Studien waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten be­ob­ach­teten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen von Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, wird vor jeder Infusion von Zolbetuximab eine Prämedikation mit ei­ner Kombination aus Antiemetika empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während und nach der Infusion sollten die Patienten überwacht und je nach klinischer Indikation ent­sprechend des Be­handlungsstandards versorgt werden, einschließlich der Ver­ab­rei­chung von Antiemetika oder Flüs­sig­keitszufuhr.

Übelkeit und Erbrechen sollten gemäß den in Tabelle 2 empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen behandelt werden.

Maßnahmen zur Risikominderung vor Beginn der Be­handlung mit Zolbetuximab

Vor der Be­handlung mit Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie sollten verordnende Ärzte das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizitäten des einzelnen Patienten beurteilen. Es ist wichtig, Übelkeit und Erbrechen proaktiv zu kontrollieren, um das po­ten­zielle Risiko ei­ner verringerten Exposition ge­genüber Zolbetuximab und/oder ei­ner Chemotherapie zu reduzieren.

Um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, wird vor jeder Infusion von Zolbetuximab eine Prämedikation mit ei­ner Kombination aus Antiemetika empfohlen. Während der Infusion ist es wichtig, die Patienten engmaschig zu überwachen und die gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität durch Unterbrechung der Infusion und/oder Verringerung der Infusionsrate zu kontrollieren, um das Risiko schwerer Nebenwirkungen oder ei­ner frühzeitigen Beendigung der Be­handlung zu minimieren. Während und nach der Infusion sollten die Patienten überwacht und sofern klinisch angezeigt ent­sprechend den Be­handlungsstandards versorgt werden, einschließlich der Ver­ab­rei­chung von Antiemetika oder Flüs­sig­keitssubstitution.

Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit Syn­drom ei­ner vollständigen oder par­tiel­len Obstruktion des Magenausgangs, ei­nem positiven Test auf eine Infektion mit dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) oder ei­ner bekannten aktiven He­pa­ti­tis B- oder He­pa­ti­tis C-Infektion, ei­ner schwerwiegenden kardiovaskulären Er­krankung (z. B. kongestivem Herzversagen gemäß New York Heart Association Klasse III oder IV, Vorgeschichte schwerwiegender ven­trikulärer Arrhythmien, QTc-Intervall >450 ms bei Männern; >470 ms bei Frauen) oder ei­ner Vorgeschichte von Metastasen im zen­tra­len Nervensystem wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Informationen zu sonstigen Be­stand­tei­len

Dieses Arzneimittel enthält 1,05 mg bzw. 3,15 mg Poly­sor­bat 80 in jeder 100-mg- bzw. 300-mg-Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält kein Na­tri­um, jedoch wird für die Verdünnung von Zolbetuximab vor der Ver­ab­rei­chung Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung verwendet. Dies sollte im Zusammenhang mit der täglichen Na­tri­umaufnahme des Patienten berücksichtigt werden.

Es wurden keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Zolbetuximab durchgeführt. Da Zolbetuximab durch Katabolismus aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
 
Als Vorsichtsmaßnahme sollte Frauen im gebärfä­hi­gen Alter geraten werden, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Be­handlung zu verhindern.
Schwangerschaft
 
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zolbetuximab bei schwangeren Frauen vor. In ei­ner Reproduktions- und Entwicklungsstudie an Tieren wurden bei in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von Zolbetuximab an trächtigen Mäusen während der Organogenese keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Zolbetuximab sollte schwangeren Patientinnen nur verabreicht werden, wenn der Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Stillzeit
 
Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Zolbetuximab in der Muttermilch, die Auswirkungen von Zolbetuximab auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Zolbetuximab auf die Milchproduktion. Da Antikörper bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen kön­nen und wegen des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei ei­nem gestillten Kind, wird das Stillen während der Be­handlung mit Zolbetuximab nicht empfohlen.
Fertilität
 
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Wirkung von Zolbetuximab auf die Fertilität durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Zolbetuximab auf die männliche oder weibliche Fertilität nicht bekannt.

Zolbetuximab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Zolbetuximab waren Übelkeit (77,2 %), Erbrechen (66,9 %), verminderter Appetit (42 %), Neu­tro­pe­nie (30,7 %), ernied­rigte Neutrophilenzahl (28,4 %), ernied­rigtes Gewicht (21,9 %), Fieber (17,4 %), Hypoal­buminämie (17,1 %), periphere Ödeme (13,9 %), Hypertonie (9 %), Dyspepsie (7,8 %), Schüttelfrost (5,2 %), Hyper­sa­li­va­tion (3,8 %), Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (3,2 %) und Arzneimittelüberempfindlichkeit (1,6 %).

Bei 45 % der mit Zolbetuximab behandelten Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Erbrechen (6,8 %), Übelkeit (4,9 %) und verminderter Appetit (1,9 %).

Zwanzig Prozent der Patienten haben die Einnahme von Zolbetuximab aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft beendet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Do­sis führten, waren Erbrechen (3,8 %) und Übelkeit (3,3 %).

Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisunterbrechung von Zolbetuximab führten, traten bei 60,9 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Do­sisunterbrechung führten, waren Erbrechen (26,6 %), Übelkeit (25,5 %), Neu­tro­pe­nie (9,8 %), ernied­rigte Neutrophilenzahl (5,9 %), Hypertonie (3,2 %), Schüttelfrost (2,2 %), Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (1,6 %), verminderter Appetit (1,6 %) und Dyspepsie (1,1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf zwei Phase-2-Studien und zwei Phase-3-Studien mit 631 Patienten, denen mindestens eine Do­sis Zolbetuximab mit 800 mg/m² als Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen mit 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie verabreicht wurden. Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 174 Tagen ge­genüber Zolbetuximab exponiert (Wertebereich: 1 bis 1 791 Tage).

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen

In der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten ana­phy­laktische Reaktionen aller Grade und Arzneimittelüberempfindlichkeit bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit ei­ner Häufigkeit von 0,5 % bzw. 1,6 % auf.

Schwere (Grad 3) ana­phy­laktische Reaktionen und Arzneimittelüberempfindlichkeit traten bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit ei­ner Häufigkeit von 0,5 % bzw. 0,2 % auf.

Anaphylaktische Reaktionen führten bei 0,3 % der Patienten zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab. Bei 0,3 % der Patienten kam es zu ei­ner Do­sisunterbrechung von Zolbetuximab aufgrund von Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Die Infusionsrate wurde bei Zolbetuximab oder Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 0,2 % der Patienten aufgrund ei­ner Arzneimittelüberempfindlichkeit verringert.

Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Bei der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten IRR aller Grade bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit ei­ner Häufigkeit von 3,2 % auf.

Schwere (Grad 3) IRR traten bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 0,5 % der Patienten auf.

Eine IRR führte bei 0,5 % der Patienten zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab und bei 1,6 % der Patienten zu ei­ner Do­sisunterbrechung. Die Infusionsrate wurde bei Zolbetuximab oder Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 0,3 % der Patienten aufgrund ei­ner IRR verringert.

Übelkeit und Erbrechen

Bei der zusammengeführten Sicherheitsanalyse traten Übelkeit und Erbrechen aller Grade bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit ei­ner Häufigkeit von 77,2 % bzw. 66,9 % auf. Übelkeit und Erbrechen traten während des ersten Be­handlungszyklus häufiger auf, doch die Inzidenz ging in späteren Be­handlungszyklen zurück. Die mediane Zeit bis zum Eintreten von Übelkeit und Erbrechen betrug bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie je­weils 1 Tag. Die mediane Dauer von Übelkeit und Erbrechen betrug bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie 3 Tage bzw. 1 Tag.

Schwere (Grad 3) Fälle von Übelkeit und Erbrechen traten bei Zolbetuximab in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie mit ei­ner Häufigkeit von 11,6 % bzw. 13,6 % auf.

Übelkeit führte bei 3,3 % der Patienten zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab und bei 25,5 % der Patienten zu ei­ner Do­sisunterbrechung. Erbrechen führte bei 3,8 % der Patienten zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Zolbetuximab und bei 26,6 % der Patienten zu ei­ner Do­sisunterbrechung. Die Infusionsrate wurde bei Zolbetuximab oder Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie bei 9,7 % der Patienten aufgrund von Übelkeit und bei 7,8 % der Patienten aufgrund von Erbrechen verringert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: http://www.pei.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosis sollte der Patient sorgfältig auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden und bei Bedarf sollte eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX31
Wirkmechanismus
 
Zolbetuximab ist ein chimärer (Maus/Mensch IgG1) monoklonaler Antikörper, der ge­gen das Tight Junction-Molekül CLDN18.2 gerichtet ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass Zolbetuximab selektiv an mit CLDN18.2 transfizierte Zelllinien oder solche Zelllinien bindet, die endogen CLDN18.2 exprimieren. Zolbetuximab führt zum Abbau von CLDN18.2-positiven Zel­len durch antikörperabhängige zellvermittelte Toxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Es wurde gezeigt, dass zytotoxische Arzneimittel die CLDN18.2-Expression auf menschlichen Krebszellen erhöhen und die Zolbetuximab-induzierte ADCC- und CDC-Aktivitäten verbessern.
Pharmakodynamische Wirkungen
 
Basierend auf den Expositions-Wirkungs-Analysen zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), deren Tumore CLDN18.2-positiv sind, be­stehen keine absehbaren klinisch relevanten Unterschiede der Wirk­samkeit oder Sicherheit zwischen Zolbetuximab-Dosen von 800/400 mg/m² alle 2 Wochen und 800/600 mg/m² alle 3 Wochen.

Immunogenität

Basierend auf ei­ner gepoolten Analyse von Daten aus zwei Phase-3-Studien lag die Immunogenitätsinzidenz insgesamt bei 9,5 % (46 von insgesamt 485 mit Zolbetuximab 800/600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX behandelten Patienten wurden positiv auf Anti-Wirkstoff-Antikörper [anti-drug antibodies, ADAs] getestet). Die Inzidenz neu­tralisierender Antikörper betrug 3,3 % (16 von insgesamt 485 Patienten). Aufgrund des geringen Auftretens von ADAs ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und/oder Effektivität von Zolbetuximab ungewiss.
Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
 
Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) und GLOW (8951-CL-0302)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie wurde in zwei dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-3-Studien beurteilt, an denen insgesamt 1 072 Patienten teilnahmen, deren Tumore CLDN18.2-positiv, HER2-negativ waren, mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ. Die CLDN18.2-Positivität (definiert als An­teil von ≥ 75 % der Krebszellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-immunhistochemischer Färbung) wurde basierend auf immunhistochemischen Untersuchungen von Ge­we­beproben der Magen- oder GEJ-Tumore aller Patienten mit dem VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay in ei­nem zen­tra­len Labor bestimmt.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie (n=283 bei SPOTLIGHT, n=254 bei GLOW) oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie (n=282 bei SPOTLIGHT, n=253 bei GLOW). Zolbetuximab wurde intravenös mit ei­ner Initialdosis von 800 mg/m² (Tag 1 von Zyklus 1) gefolgt von Erhaltungsdosen von 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit entweder mFOLFOX6 (Oxa­lipla­tin, Folinsäure und Flu­oro­ura­cil) oder CAPOX (Oxa­lipla­tin und Ca­pe­cit­a­bin) verabreicht.

Patienten in der SPOTLIGHT-Studie erhielten zwischen 1 und 12 Be­handlungen mit mFOLFOX6 [Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Folinsäure (Leucovorin oder ent­sprechendes lokal erhältliches Präparat) 400 mg/m², Flu­oro­ura­cil 400 mg/m² verabreicht als Bo­lus und Flu­oro­ura­cil 2 400 mg/m² verabreicht als Dauerinfusion], die je­weils an Tag 1, 15 und 29 ei­nes 42-tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach 12 Be­handlungen durften die Patienten die Be­handlung nach Ermessen des Prüfarztes mit Zolbetuximab, 5-Flu­oro­ura­cil und Folinsäure (Leucovorin oder ent­sprechendes lokal erhältliches Präparat) fortsetzen, bis eine Progression der Er­krankung oder inakzeptable Toxizität be­ob­ach­tet wurde.

Patienten in der GLOW-Studie erhielten zwischen 1 und 8 Be­handlungen mit CAPOX, die je­weils an Tag 1 (Oxa­lipla­tin 130 mg/m²) und an Tag 1 bis 14 (Ca­pe­cit­a­bin 1 000 mg/m²) ei­nes 21-tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach 8 Be­handlungen mit Oxa­lipla­tin durften die Patienten die Be­handlung nach Ermessen des Prüfarztes mit Zolbetuximab und Ca­pe­cit­a­bin fortsetzen, bis eine Progression der Er­krankung oder inakzeptable Toxizität be­ob­ach­tet wurde.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grund­erkrankung der Studienpopulation waren über die Studien hinweg im Allgemeinen vergleichbar, mit Ausnahme des Verhältnisses von Patienten asi­atischer und nicht-asi­atischer Herkunft in den einzelnen Studien.

In der SPOTLIGHT-Studie betrug das mediane Alter 61 Jahre (Wertebereich: 20 bis 86); 62 % waren männlich, 53 % waren kaukasisch, 38 % asi­atischer Herkunft; 31 % stammten aus Asien und 69 % nicht aus Asien. Die Patienten hatten einen Baseline-Performance-Status im Sinne der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Patienten hatten im Median eine Körperoberfläche von 1,7 m² (Wertebereich: 1,1 bis 2,5). Im Median lag der Zeitpunkt der Di­a­gno­se 56 Tage zurück (Wertebereich: 2 bis 5 366); 36 % der Tumortypen waren diffus, 24 % waren in­tes­ti­nal; 76 % hatten ein Adenokarzinom des Magens, 24 % hatten ein Adenokarzinom des GEJ; 16 % hatten eine lokal fortgeschrittene Er­krankung und 84 % hatten eine metastasierte Er­krankung.

In der GLOW-Studie betrug das mediane Alter 60 Jahre (Wertebereich: 21 bis 83); 62 % waren männlich, 37 % waren kaukasisch, 63 % asi­atischer Herkunft; 62 % stammten aus Asien und 38 % nicht aus Asien. Die Patienten hatten einen Baseline-ECOG Performance-Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Patienten hatten im Median eine Körperoberfläche von 1,7 m² (Wertebereich: 1,1 bis 2,3). Im Median lag der Zeitpunkt der Di­a­gno­se 44 Tage zurück (Wertebereich: 2 bis 6 010); 37 % der Tumortypen waren diffus, 15 % waren in­tes­ti­nal; 84 % hatten ein Adenokarzinom des Magens, 16 % hatten ein Adenokarzinom des GEJ; 12 % hatten eine lokal fortgeschrittene Er­krankung und 88 % hatten eine metastasierte Er­krankung.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) mit Beurteilung gemäß RECIST v1.1 durch ein unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee (IRC)). Der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Weitere sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR) mit Beurteilung gemäß RECIST v1.1 durch IRC.

In der Primäranalyse (finale PFS-Analyse und OS-Zwischenanalyse) zeigte die SPOTLIGHT-Studie einen statistisch signifikanten Vorteil beim PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) und OS bei mit Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 behandelten Patienten. Die Hazard Ratio des PFS betrug 0,751 (95-%-KI: 0,598; 0,942; 1‑seitiger p-Wert= 0,0066) und die Hazard Ratio des OS 0,750 (95-%-KI: 0,601; 0,936; 1‑seitiger p-Wert = 0,0053).

Tabelle 5 enthält die Daten der aktualisierten PFS- und finalen OS-Analyse der SPOTLIGHT-Studie und Abbildungen 1–2 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven.

In der Primäranalyse (finale PFS-Analyse und OS-Zwischenanalyse) zeigte die GLOW-Studie einen statistisch signifikanten Vorteil beim PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) und OS bei mit Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo in Kombination mit CAPOX behandelten Patienten. Die Hazard Ratio des PFS betrug 0,687 (95-%-KI: 0,544; 0,866; 1‑seitiger p-Wert = 0,0007) und die Hazard Ratio des OS 0,771 (95-%-KI: 0,615; 0,965; 1‑seitiger p-Wert = 0,0118).

Tabelle 5 enthält die Daten der aktualisierten PFS- und finalen OS-Analyse der GLOW-Studie und Abbildungen 3–4 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven.

Tabelle 5. Ergebnisse für die Wirk­samkeit bei SPOTLIGHT und GLOW

Eine kombinierte Wirk­samkeitsanalyse der finalen OS- und aktualisierten PFS-Daten der Studien SPOTLIGHT und GLOW führte zu ei­nem medianen PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) von 9,2 Monaten (95-%-KI: 8,4; 10,4) bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX verglichen mit 8,2 Monaten (95-%-KI: 7,6; 8,4) bei Placebo mit mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712; 95-%-KI: 0,610; 0,831] und ei­nem medianen OS von 16,4 Monaten (95-%-KI: 15,0; 17,9) bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX verglichen mit 13,7 Monaten (95-%-KI: 12,3; 15,3) bei Placebo mit mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774; 95-%-KI: 0,672; 0,892].

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens, SPOTLIGHT

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens, SPOTLIGHT

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens, GLOW

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens, GLOW

Explorative Subgruppenanalysen zu der Wirk­samkeit der Studien SPOTLIGHT und GLOW zeigten eine Differenz beim PFS und OS für kaukasische Studienteilnehmer verglichen mit Studienteilnehmern asi­atischer Herkunft.

Bei SPOTLIGHT führte dies bei kaukasischen Patienten zu ei­nem PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit ei­nem HR von 0,872 [95-%-KI: 0,653; 1,164] und ei­nem OS HR von 0,940 [95 - % - KI: 0,718; 1,231] bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu Placebo mit mFOLFOX6. Bei Patienten asi­atischer Herkunft betrug das PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit ei­nem HR von 0,526 [95-%-KI: 0,354; 0,781] und ei­nem OS HR von 0,636 [95 - % - KI:  0,450; 0,899] bei Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu Placebo mit mFOLFOX6. Bei GLOW führte dies bei kaukasischen Patienten zu ei­nem PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit ei­nem HR von 0,891 [95-%-KI: 0,622; 1,276] und ei­nem OS HR von 0,805 [95-%-KI: 0,579; 1,120] bei Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX im Vergleich zu Placebo mit CAPOX. Bei Patienten asi­atischer Herkunft betrug das PFS (gemäß Beurteilung durch IRC) mit ei­nem HR von 0,616 [95-%-KI: 0,467; 0,813] und ei­nem OS HR von 0,710 [95 - % - KI : 0,549; 0,917] bei Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX im Vergleich zu Placebo mit CAPOX.
Kinder und Jugendliche
 
Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet für Zolbetuximab auf die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für Adenokarzinome des Magens oder GEJ (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung zeigte Zolbetuximab bei Dosierungen zwischen 33 mg/m² bis 1 000 mg/m² eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von 800/600 mg/m² alle 3 Wochen wurde das Steady State nach 24 Wochen mit mittlerem (SD) C_max- und AUC_tau-Wert von 453 (82) µg/ml bzw. 4 125 (1 169) Tag•µg/ml erreicht, basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von 800/400 mg/m² alle 2 Wochen, wird erwartet, dass das Steady-State nach 22 Wochen mit mittlerem (SD) C_max- und AUC_tau-Wert von 359 (68) µg/ml bzw. 2 758 (779) Tag•µg/ml erreicht wird, basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse.
Verteilung
 
Der geschätzte Mittelwert für das Verteilungsvolumen im Steady State betrug für Zolbetuximab 5,5 l.
Biotransformation
 
Es wird erwartet, dass Zolbetuximab in kleine Peptide und Ami­no­säu­ren katabolisiert wird.
Elimination
 
Die Zolbetuximab-Clearance (CL) ging mit der Zeit zurück, wobei eine maximale Verringerung ge­genüber der Baseline-Werte von 57,6 % be­ob­ach­tet wurde. Dadurch ergibt sich ein populationsbezogener Steady-State-Clearance-Mittelwert (CL_ss) der Studienpopulation von 0,0117 l/h. Die Halbwertszeit von Zolbetuximab bewegte sich während der Be­handlung im Bereich von 7,6 bis 15,2 Tagen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Men­schen

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Alter [Wertebereich: 22 bis 83 Jahre; 32,2 % (230/714) im Alter von > 65 Jahren, 5,0 % (36/714) im Alter von > 75 Jahren] keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab hatte.

Ethnische Herkunft und Geschlecht

Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Zolbetuximab auf Grundlage des Geschlechts [62,3 % männlich, 37,7 % weiblich] oder der ethnischen Herkunft [50,1 % kaukasisch, 42,2 % asi­atisch, 4,2 % ohne Angabe, 2,7 % andere und 0,8 % PoC].

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse anhand von Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder GEJ wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Patienten mit leichter (KrCL ≥ 60 bis < 90 ml/min; n=298) oder moderater (KrCL ≥ 30 bis < 60 ml/min; n=109) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung basierend auf Schätzung des KrCL-Werts gemäß der Cockcroft-Gault-Formel nachgewiesen. Zolbetuximab wurde nur bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (KrCL ≥ 15 bis < 30 ml/min; n=1) getestet. Die Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab ist nicht bekannt.

Le­berfunktionsstörung

Basierend auf ei­ner populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse anhand von Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder GEJ wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung gemäß Messung von T-BIL und AST (T-BIL ≤ ULN und AST > ULN, oder T-BIL > 1 bis 1,5 × ULN und AST beliebig; n=108) nachgewiesen. Zolbetuximab wurde nur bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater Le­berfunktionsstörung (T-BIL > 1,5 bis 3 × ULN und AST beliebig; n=4) und nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (T-BIL > 3 bis 10 × ULN und AST beliebig) beurteilt. Die Auswirkung ei­ner moderaten oder schweren Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab ist nicht bekannt.

Es wurden keine tierischen Studien zur Beurteilung der Karzinogenität oder Mutagenität durchgeführt.
 
Bei der Ver­ab­rei­chung von Zolbetuximab über 13 Wochen bei systemischer Exposition der bis zu
7‑fachen empfohlenen Expositionsdosis für Men­schen von 600 mg/m² (basierend auf AUC) bei Mäusen sowie bei der Ver­ab­rei­chung von Zolbetuximab über 4 Wochen bei systemischer Exposition der bis zu 6,1‑fachen empfohlenen Expositionsdosis für Men­schen von 600 mg/m² (basierend auf AUC) bei Cynomolgus-Affen wurde keine Toxizität und keine anderen Nebenwirkungen von Zolbetuximab auf das kardiovaskuläre und respiratorische System oder andere Be­stand­tei­le des zen­tra­len Nervensystems be­ob­ach­tet.

Im Rahmen ei­ner Toxizitätsstudie zur em­bryo-fe­talen Entwicklung, bei der Zolbetuximab trächtigen Mäusen während des Zeitraums der Organogenese bei systemischer Exposition der bis zu ca. 6,2‑fachen empfohlenen Expositionsdosis für Men­schen von 600 mg/m² (basierend auf AUC) verabreicht wurde, hat Zolbetuximab die Plazentabarriere durchdrungen. Die resultierende Kon­zen­tra­tion von Zolbetuximab im fe­talen Serum an Tag 18 nach der Gestation war höher als die im maternalen Serum an Tag 16 nach der Gestation. Zolbetuximab führte nicht zu ex­ternen oder viszeralen Abnormalitäten (Missbildungen oder Ver­än­de­run­gen) des Fötus.

Ar­gi­nin
Phos­phor­säu­re (E 338)
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

4 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung in der Durchstechflasche

Rekonstituierte Durch­stech­fla­schen kön­nen bis zu 6 Stunden lang bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) gelagert werden. Nicht einfrieren oder direktem Sonnenlicht aussetzen. Nicht verwendete Durch­stech­fla­schen mit rekonstituierter Lö­sung nach der empfohlenen Aufbewahrungszeit entsorgen.

Ver­dün­nte Lö­sung im Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die ver­dünnte Lö­sung im Beutel sofort verabreicht werden. Wenn die Lö­sung nicht sofort verabreicht wird, sollte der vorbereitete Infusionsbeutel wie folgt aufbewahrt werden:

• gekühlt (2 °C bis 8 °C) für maximal 24 Stunden, einschließlich der Infusionsdauer ab dem Ende der Vorbereitung des Infusionsbeutels. Nicht einfrieren.

• bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) für maximal 8 Stunden, einschließlich der Infusionsdauer ab dem Entfernen des vorbereiteten Infusionsbeutels aus dem Kühlschrank.

Kei­nem direkten Sonnenlicht aussetzen. Nicht verwendete vorbereitete Infusionsbeutel nach der empfohlenen Aufbewahrungszeit entsorgen.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC – 8 ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Vyloy 100 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in der Durchstechflasche
20-ml-Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Blowback im eu­ropäischen Stil, grauem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen mit Ethylen-Tetraflu­oroethy­lenbeschichtung und Alu­mi­ni­umsiegel mit grü­nem Verschluss.

Vyloy 300 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in der Durchstechflasche
50-ml-Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Blowback im eu­ropäischen Stil, grauem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen mit Ethylen-Tetraflu­oroethy­lenbeschichtung und Alu­mi­ni­umsiegel mit violettem Verschluss.
Pa­ckungs­grö­ßen 100 mg: ein Umkarton mit 1 oder 3 Durch­stech­fla­schen.
Pa­ckungsgröße 300 mg: ein Umkarton mit 1 Durchstechflasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche

• Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten.

• Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik für die Rekonstitution und Zu­be­reitung von Lö­sungen.

• Berechnen Sie die empfohlene Do­sis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten, um die benötigte Anzahl an Durch­stech­fla­schen zu bestimmen.

• Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt. Richten Sie den Strom des ste­rilen Was­sers für In­jek­tions­zwecke (SWFI) möglichst an den Wänden der Durchstechflasche entlang und nicht direkt auf das lyo­phi­li­sierte Pul­ver:
  a. 100-mg-Durchstechflasche: Fügen Sie langsam 5 ml SWFI hinzu, um 20 mg/ml Zolbetuximab zu erhalten.
  b. 300-mg-Durchstechflasche: Fügen Sie langsam 15 ml SWFI hinzu, um 20 mg/ml Zolbetuximab zu erhalten.

• Jede Durchstechflasche langsam schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Der/den rekonstituierten Durchstechflasche(n) Zeit zum Setzen lassen. Untersuchen Sie die Lö­sung visuell, bis sie frei von Bläschen ist. Die Durchstechflasche nicht schüt­teln.

• Untersuchen Sie die Lö­sung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lö­sung sollte klar bis leicht opalisierend, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwerfen Sie alle Durch­stech­fla­schen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

• Basierend auf der berechneten Do­sismenge sollte die rekonstituierte Lö­sung aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Produkt enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Wird die Lö­sung nicht sofort verwendet, sind die Hinweise zur Aufbewahrung rekonstituierter Durch­stech­fla­schen in Abschnitt 6.3 zu berücksichtigen.

Verdünnung im Infusionsbeutel

• Entnehmen Sie die berechnete Do­sismenge der rekonstituierten Lö­sung aus der/den Durchstechflasche(n) und füllen Sie sie in einen Infusionsbeutel um.

• Verdünnen Sie mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung. Die Größe des Infusionsbeutels sollte so bemessen sein, dass genügend Verdünnungsmittel vorhanden ist, um eine Endkon­zentration von 2 mg/ml Zolbetuximab zu erreichen.

Die ver­dünnte Dosierungslösung von Zolbetuximab ist kompatibel mit in­tra­ve­nösen Infusionsbeuteln aus Poly­ethy­len (PE), Polypropylen (PP), Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) mit ei­nem der Weichmacher [Di(2 ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Trioctyltrimellitat (TOTM)], Ethylen-Pro­pylen-Co­po­ly­mer, Ethylen-Vinylace­tat(EVA)-Co­po­ly­mer, PP und Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Co­po­ly­mer oder Glas (Flasche zur Ver­ab­rei­chung) sowie Infusionsschläuchen aus PE, Poly­ur­ethan (PU), PVC mit ei­nem der Weichmacher [DEHP, TOTM oder Bis(2-ethylhexyl)terephthalat], Poly­bu­ta­dien (PB) oder Elas­to­mer-mo­di­fi­ziertem PP mit Inline-Filtermembranen (Porengröße 0,2 μm) aus Polyethersul­fon (PES) oder Polysul­fon.

• Mischen Sie die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Umschwenken. Schütteln Sie den Beutel nicht.

• Unterziehen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung ei­ner Sichtprüfung auf Partikel. Die ver­dünnte Lö­sung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel nicht, wenn Partikel zu beobachten sind.

• Verwerfen Sie alle nicht verwendeten Reste in den Einzeldosis-Durch­stech­fla­schen.

Ver­ab­rei­chung

• Ve­rabreichen Sie nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.

• Ve­rabreichen Sie die Infusion unverzüglich über mindestens 2 Stunden durch einen in­tra­ve­nösen Zugang. Nicht als in­tra­ve­nöse Schnellinjektion oder Bo­lus verabreichen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit geschlossenen Arzneimitteltransfersystemen aus PP, PE, Edelstahl, Si­li­kon (Gum­mi/Öl/Harz), Poly­iso­pren, PVC oder mit Weichmacher [TOTM], Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (ABS)-Co­po­ly­mer, Me­thyl­me­tha­cry­lat-ABS-Co­po­ly­mer, ther­mo­plastischen Elas­to­me­ren, Polytetraflu­orethy­len, Polycar­bo­nat, PES, Acryl-Co­po­ly­mer, Poly­bu­tylenterephthalat, PB oder Ethylen-Vinylace­tat-Co­po­ly­mer be­ob­ach­tet.
Es wurden keine Inkompatibilitäten mit zen­tralvenösen Ports aus Si­li­kongummi, Ti­tanlegierung oder PVC mit Weichmacher [TOTM] be­ob­ach­tet.

• Es wird empfohlen, während der Ver­ab­rei­chung Inline-Filter (Porengröße von 0,2 µm und be­ste­hend aus den oben aufgeführten Materialien) zu verwenden.

• Wenn die Lö­sung nicht sofort verabreicht wird, sollten zur Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels die Anweisungen in Abschnitt 6.3 berücksichtigt werden.

Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.