Hympavzi® 150 mg Injektionslösung

Hympavzi wird an­ge­wendet für die Routineprophylaxe von Blu­tungs­epi­so­den bei Patienten ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit:

• Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel):

  • ohne Faktor-VIII-In­hi­bi­toren mit schwerer Er­krankung (FVIII < 1 %)

  • mit Faktor-VIII-In­hi­bi­toren

• Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel):

  • ohne Faktor-IX-In­hi­bi­toren mit schwerer Er­krankung (FIX < 1 %)

  • mit Faktor-IX-In­hi­bi­toren

Die Be­handlung sollte unter der Aufsicht ei­nes in der Be­handlung von Hämophilie erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Einleitung der Be­handlung sollte im blutungsfreien Intervall erfolgen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Patienten ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 35 kg ist eine einmalige Initialdosis von 300 mg, gefolgt von 150 mg einmal wöchentlich, je­weils verabreicht als subkutane In­jektion zu ei­ner beliebigen Tageszeit.

Dauer der Be­handlung
Hympavzi ist für die langfristige pro­phy­laktische Be­handlung vorgesehen.

Dosis­an­pas­sun­gen während der Be­handlung
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 300 mg als subkutane In­jektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der Blu­tungs­er­eig­nis­se vom behandelnden Arzt als unzureichend beurteilt wird. Die maximale wöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.

Hinweise zur Be­handlung von Durchbruchblutungen
Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi an­ge­wendet werden, um Durchbruchblutungen zu behandeln. Für Hinweise zur Be­handlung von Durchbruchblutungen siehe Abschnitt 4.4.

Be­handlung von Patienten mit aku­ter schwerer Er­krankung
Bei aku­ten schweren Er­krankungen mit erhöhter Expression von Ge­we­befak­tor, wie z. B. schwerwiegenden Infektionen, Sepsis, Trauma, Quetschungen und Krebs, könnte die Verstärkung der Entzündungsreaktion durch die gleichzeitige Hemmung des Tissue Factor Pathway In­hi­bi­tor (TFPI) ein Risiko für Nebenwirkungen darstellen, insbesondere für Thrombosen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung ei­ner aku­ten schweren Er­krankung sollte gemäß lokalem Be­handlungsstandard erfolgen und die Fortsetzung der Be­handlung mit Hympavzi ge­gen die damit verbundenen po­ten­ziellen Risiken abgewogen werden. Eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen und die Entwicklung ei­ner Thromboembolie kann bei diesen Patienten gerechtfertigt sein, wenn Marstacimab an­ge­wendet wird. Die Be­handlung mit Hympavzi soll vorübergehend unterbrochen werden, wenn klinische Symptome, Bildgebungs- und/oder Laborbefunde auftreten, die auf thrombotische Er­eignisse hindeuten. Diese sollen ent­sprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Die Therapie mit Hympavzi kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Patient nach Beurteilung durch das me­di­zinische Fachpersonal klinisch erholt hat (siehe Abschnitt „Versäumte Dosis“ unten).

Versäumte Dosis

Für Patienten mit ei­ner Erhaltungsdosis von 150 mg
Wird eine Dosis versäumt, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich, vor dem Tag der nächsten planmäßigen Dosis, nachzuholen. Anschließend ist das übliche wöchentliche Dosierungsschema mit Anwendung von 150 mg subkutan wieder aufzunehmen, entweder gemäß dem bisherigen Dosierungsschema oder gemäß ei­nem neuen Schema, das auf dem Ver­ab­rei­chungsdatum der nachgeholten Dosis basiert.

Liegt die versäumte Dosis mehr als 13 Tage seit der letzten Dosis zurück, soll die Therapie mit ei­ner einmaligen Initialdosis von 300 mg mit­tels subkutaner In­jektion wieder aufgenommen werden. Anschließend kann das übliche Be­handlungsschema mit Gabe ei­ner subkutanen In­jektion von 150 mg einmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.

Für Patienten mit ei­ner Erhaltungsdosis von 300 mg
Werden eine oder mehrere Dosen versäumt, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich zu verabreichen. Anschließend ist das übliche wöchentliche Dosierungsschema mit Anwendung von 300 mg subkutan wieder aufzunehmen, entweder gemäß dem bisherigen Dosierungsschema oder gemäß ei­nem neuen Schema, das auf dem Ver­ab­rei­chungsdatum der nachgeholten Dosis basiert.

Umstellung auf Hympavzi
Umstellung von ei­ner pro­phy­laktischen Faktorsubstitutionstherapie oder von Bypassing-Präparaten auf Hympavzi: Vor Beginn der Be­handlung mit Hympavzi müssen die Patienten die Therapie mit Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentraten (Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentrate) oder Bypassing-Präparaten (z. B. re­kom­bi­nan­ter FVIIa [rFVIIa] oder ak­ti­viertes Pro­throm­bin­kom­plex-Konzentrat [aPCC]) absetzen. Die Be­handlung mit Hympavzi kann jederzeit nach dem Absetzen der Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentrate oder der Bypassing-Präparate begonnen werden.

Umstellung von Nicht-Faktor-basierten Hämophilietherapien auf Hympavzi: Es liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien zur Umstellung von Patienten mit anderen Nicht-Faktor-basierten Arzneimit­teln auf Marstacimab vor. Zwar wurde keine Auswaschphase untersucht, dennoch be­steht ein Ansatz darin, für den vorherigen Wirkstoff auf Grundlage der angegebenen Halbwertszeit einen ange­mes­senen Auswaschzeitraum (mindestens 5 Halbwertszeiten) zu ermöglichen, bevor die Be­handlung mit Hympavzi begonnen wird. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimit­teln auf Hympavzi kann eine zusätzliche Be­handlung mit Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentraten oder Bypassing-Präparaten zur Unterstützung der hämostatischen Wirkung erforderlich sein.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht.

Ältere Patienten
Bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Hympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht an­ge­wendet werden. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Marstacimab bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Marstacimab bei Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Management im pe­ri­ope­ra­ti­ven Umfeld

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Marstacimab im chirurgischen Umfeld wurden formal nicht geprüft. In klinischen Studien wurden bei Patienten klei­nere chirurgische Eingriffe durchgeführt, ohne dass die Prophylaxe mit Hympavzi abgesetzt wurde.

Bei größeren chirurgischen Eingriffen wird empfohlen, die Gabe von Hympavzi mindestens 7 Tage vor dem Eingriff zu unterbrechen und gemäß lokalem Be­handlungsstandard eine Therapie mit ei­nem Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentrat oder ei­nem Bypassing-Präparat einzuleiten. Zudem sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se zu minimieren, das während des pe­ri­ope­ra­ti­ven Zeitraums erhöht sein kann. Leitlinien zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, die sich ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des ent­sprechenden Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentrats oder Bypassing-Präparats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Hympavzi ist der klinische Gesamtzustand des Patienten zu berücksichtigen, einschließlich des Vorliegens postoperativer thromboembolischer Risikofak­toren, der Anwendung anderer Hämostatika und Begleitarzneimit­tel (siehe Abschnitt „Versäumte Dosis“ oben).

Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Marstacimab bei Patienten unter laufender ITI ist nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Hympavzi ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bestimmt.

Hympavzi ist für die Anwendung unter Anleitung ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft bestimmt. Nach ent­sprechender Einweisung in die Technik zur Ver­ab­rei­chung subkutaner In­jektionen kann das Arzneimit­tel vom Patienten selbst oder ei­ner Betreuungsperson injiziert werden, sofern die me­di­zinische Fachkraft dies für zulässig erachtet.

Vor der subkutanen Ver­ab­rei­chung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, damit es et­wa 15 bis 30 Minuten lang, im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt, Raumtemperatur annehmen kann (siehe Abschnitte 6.4 und 6.6). Das Arzneimit­tel darf nicht mit ei­ner Wärmequelle wie heißem Was­ser oder in der Mikrowelle erwärmt werden.

Die empfohlenen In­jektionsstellen sind der Bauch (mindestens 5 cm entfernt vom Nabel) und der Oberschenkel. Andere In­jektionsstellen sind bei Bedarf ebenfalls zulässig. Die Ver­ab­rei­chung von Hympavzi in den Oberarm (nur Fertigspritze) und in das Gesäß (nur Fertigpen) sollte nur durch eine Betreuungsperson oder me­di­zinische Fachkraft erfolgen. Das Arzneimit­tel sollte nicht in der Nähe von Knochen oder an Stellen verabreicht werden, an denen die Haut verletzt, empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Narben bzw. Dehnungsstreifen aufweist.

Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene In­jektionsstellen für die Ver­ab­rei­chung der beiden Hympavzi-In­jektionen von 150 mg gewählt werden.

Es wird empfohlen, die In­jektionsstelle für jede In­jektion zu wechseln.

Hympavzi darf nicht in eine Vene oder einen Muskel injiziert werden.

Während der Be­handlung mit Hympavzi sollten andere subkutan anzuwendende Arzneimit­tel vorzugsweise in anderen anatomischen Bereichen injiziert werden.

Ausführliche Hinweise zur Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels finden Sie in Abschnitt 6.6 und im Abschnitt „Gebrauchsanweisung“ am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Thromboembolische Er­eignisse

Die Aufhebung der TFPI-Hemmung kann das Ge­rinnungspotenzial ei­nes Patienten erhöhen und das individuelle, multifak­torielle Risiko für thromboembolische Er­eignisse verstärken. Arterielle und venöse thrombotische Er­eignisse, einschließlich Embolien, wurden in klinischen Studien mit Marstacimab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Er­eignisse traten bei Personen mit multiplen Risikofak­toren für Thromboembolie auf. Bei den folgenden Patienten könnte bei der Anwendung dieses Arzneimit­tels ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse be­stehen:

• Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer Er­krankung in der Anamnese

• Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Thromboembolie, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf genetische prothrombotische Er­krankungen (z. B. Faktor-V-Leiden-Mutation), Patienten mit längeren Phasen der Immobilisation, Adipositas und Rauchen

• Patienten mit aktuell be­ste­hen­der, aku­ter schwerer Er­krankung mit erhöhter Ge­we­befak­tor-Expression (z. B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma, Quetschungen, Krebserkrankung)

• Patienten, die im pe­ri­ope­ra­ti­ven Umfeld behandelt und/oder ei­nem chirurgischen Eingriff unterzogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Im pe­ri­ope­ra­ti­ven Umfeld kann die gleichzeitige Anwendung von Hympavzi und anderen Hämostatika das Thromboserisiko möglicherweise erhöhen.

Marstacimab wurde bei Patienten mit früheren thromboembolischen Er­eignissen in der Anamnese nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1), und es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit aku­ter schwerer Er­krankung vor.

Nutzen und Risiken der Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit thromboembolischen Er­eignissen in der Anamnese, mit bekannten Risikofak­toren für Thromboembolie oder Patienten, bei denen derzeit eine aku­te schwere Er­krankung vorliegt, sollten abgewogen werden. Risikopatienten sollten auf frühe Anzeichen ei­ner Thrombose überwacht werden und vorbeugende Maßnahmen ge­gen eine Thromboembolie sollten gemäß aktuellen Empfehlungen und geltendem Be­handlungsstandard eingeleitet werden. Weisen dia­gnos­tische Untersuchungen auf eine Thromboembolie hin, ist die Hympavzi-Prophylaxe zu unterbrechen und eine Be­handlung der Patienten nach klinischer Indikation einzuleiten.

Die Anwendung von Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway In­hi­bi­tor)-Arzneimit­teln, einschließlich Marstacimab, wurde mit der Entwicklung thromboembolischer Kom­plikationen bei Patienten in Verbindung gebracht, die in unmit­telbarem zeitlichen Abstand zusätzliche Hämostatika (d. h. sogenannte „Bypassing-Präparate“) erhielten. Bei der Ver­ab­rei­chung von Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparaten sowie Bypassing-Präparaten für die Be­handlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die Marstacimab erhielten, traten keine Sicherheitsrisiken auf. Ist die Gabe von Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten oder Bypassing-Präparaten bei ei­nem Patienten, der eine Hympavzi-Prophylaxe erhält, indiziert, wird die nied­rigste wirksame Dosis ent­sprechend der Produktinformation empfohlen. Die Patienten sind im Hinblick auf das Auftreten von Anzeichen und Symptomen thromboembolischer Er­eignisse aufzuklären und zu überwachen. Bei Verdacht auf thromboembolische Er­eignisse ist Hympavzi abzusetzen und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung einzuleiten.

Hinweise zur Be­handlung von Durchbruchblutungen

Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate oder Bypassing-Präparate (z. B. rFVIIa oder aPCC) kön­nen zur Be­handlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die Hympavzi erhalten, an­ge­wendet werden. Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi verabreicht werden, um Durchbruchblutungen zu behandeln. Das me­di­zinische Fachpersonal sollte mit allen Patienten und/oder Betreuern die Dosis und den Zeitplan für die Anwendung der Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentrate oder Bypassing-Präparate besprechen, die bei Bedarf während der Prophylaxe mit Hympavzi verwendet werden sollen.

Bei der Be­handlung von Durchbruchblutungen mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten oder mit Bypassing-Präparaten wird die nied­rigste wirksame Dosis gemäß der Fachinformation des Produkts empfohlen. Die Produktinformation des an­ge­wendeten Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentrats oder Bypassing-Präparats ist vom me­di­zi­ni­schen Fachpersonal zu beachten. Für rFVIIa werden eine Höchstdosis von 90 μg/kg Körpergewicht pro Dosis und eine maximale Häufigkeit der Dosisgabe von alle 2 Stunden empfohlen. Für aPCC wird eine Höchstdosis von 100 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Bei mit Marstacimab behandelten Patienten traten Hautreaktionen in Form von Ausschlag und Juckreiz auf, die auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion ge­gen das Arzneimit­tel hindeuten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei mit Hympavzi behandelten Patienten eine schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, sind die Patienten anzuweisen, Hympavzi abzusetzen und sofort die Notaufnahme aufzusuchen.

Einfluss von Marstacimab auf Ge­rinnungstests

In Standardgerinnungstests, einschließlich ak­ti­vierter par­ti­el­ler Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT) und Pro­throm­bin­zeit (prothrombin time, PT), zeigt die Marstacimab-Therapie keine klinisch signifikanten Interferenzen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Poly­sor­batgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 80. Poly­sor­bat 80 kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auslösen.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 1 ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Marstacimab durchgeführt.

Präklinische pharmakodynamische In-vitro-Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen wurden durchgeführt und stützen die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab und Bypassing-Präparaten (z. B. rFVIIa oder aPCC) zur Be­handlung von Durchbruchblutungen. Die Kombination von Marstacimab mit rFVIIa oder aPCC (bei Hämophilie-A- oder -B-Plasma mit In­hi­bi­toren) führte zu ei­ner hö­he­ren Throm­binbildung als bei der alleinigen Be­handlung mit Marstacimab, ohne dass die maximalen Throm­binkon­zentrationen überstiegen wurden, die bei nicht-hämophilem Plasma unter alleini­ger Be­handlung mit Marstacimab erzielt wurden; in manchen Fällen lagen die Throm­binkon­zentrationen innerhalb des für nicht-hämophiles, normales Plasma angegebenen Bereichs.

An Ratten mit normalen FVIII- und FIX-Werten durchgeführte präklinische pharmakodynamische In-vivo-Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen stützen ebenfalls die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab und rFVIIa bei ei­ner maximalen klinischen Dosis von ≤ 90 μg/kg oder aPCC bei ei­ner maximalen klinischen Dosis von 100 Ein­hei­ten/kg zur Be­handlung von Durchbruchblutungen. Bei Ratten mit normaler Hämostase wurde bei hö­he­ren rFVIIa-Dosen eine erhöhte Inzidenz und/oder ein hö­he­rer Schweregrad aku­ter Thromben/Embolien in der Lunge und an der In­jektionsstelle be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Hinweise zur Anwendung von Ge­rin­nungs­fak­torkon­zentraten oder Bypassing-Präparaten zur Be­handlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Marstacimab erhalten, siehe Abschnitt 4.4.

Da es sich bei Marstacimab um einen monoklonalen Antikörper (mAk) handelt, wird ein Abbau über katabole Stoffwechselwege erwartet. Auswirkungen auf die Clearance aufgrund von Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln, die über nicht katabole Stoffwechselwege abgebaut werden, sind somit unwahrscheinlich. Indirekte Auswirkungen ei­nes Biologikums wie Marstacimab auf die Expression von Cytochrom-P450-En­zy­men werden ebenfalls nicht erwartet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Hympavzi erhalten, müssen während und für mindestens 1 Monat nach Absetzen der Be­handlung mit Hympavzi eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Marstacimab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hympavzi bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fötus schadet oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflusst. Hympavzi sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt, wobei zu berücksichtigen ist, dass während der Schwangerschaft und nach der Geburt ein erhöhtes Thromboserisiko be­steht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit ei­nem erhöhten Risiko für eine disseminierte in­tra­va­sa­le Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC) verbunden sind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Marstacimab auf die Milchproduktion oder den Übergang in die Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass hu­manes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht, wobei die Kon­zen­tra­tion kurz danach auf nied­rige Werte sinkt. Daher kann ein Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Marstacimab während der Stillzeit an­ge­wendet werden, sofern klinisch erforderlich.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Hinsicht auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Fertilität im Men­schen vor. Es ist somit nicht bekannt, welche Auswirkungen Marstacimab auf die männliche und weibliche Fertilität hat.

Hympavzi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Marstacimab basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien. Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimit­telwirkung, die aus den klinischen Studien mit Marstacimab berichtet wurde, war Thrombose (0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten nach der Be­handlung mit Marstacimab berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (11,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten in Tabelle 1 basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirk­samkeit (BASIS) sowie auf Daten von Patienten, die aus der BASIS-Studie in die offene Verlängerungsstudie (OLE, siehe Abschnitt 5.1) übergegangen sind. Die Daten aus der 12‑monatigen aktiven Be­handlungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie stammen von 167 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B mit In­hi­bi­toren (30,5 %) oder ohne In­hi­bi­toren (69,5 %), die einmal wöchentlich Marstacimab erhielten. Von den 167 Patienten waren 135 (80,8 %) Erwachsene (ab ei­nem Alter von 18 Jahren), und 32 Patienten (19,2 %) waren Jugendliche (im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahren). Insgesamt 154 der 159 Patienten, welche den 12-monatigen Be­handlungszeitraum abschlossen, wurden anschließend in die laufende OLE-Studie aufgenommen. Die mediane Gesamtdauer der Exposition betrug 1 225 Tage (Spanne 28 bis 1 659 Tage).

Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten unter der Marstacimab-Prophylaxe berichtet wurden. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Insgesamt berichteten 19 (11,4 %) der mit Marstacimab behandelten Patienten über Reaktionen an der In­jektionsstelle. Die Mehrzahl, der in klinischen Studien zu Marstacimab be­ob­ach­teten Reaktionen an der In­jektionsstelle, waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftreten von Reaktionen an der In­jektionsstelle führte nicht zu ei­ner Dosis­an­pas­sung oder ei­nem Absetzen des Arzneimit­tels. Reaktionen an der In­jektionsstelle umfassen blaue Flecken an der In­jektionsstelle, Ery­theme an der In­jektionsstelle, Hämatome an der In­jektionsstelle, Blutung an der In­jektionsstelle, Verhärtungen an der In­jektionsstelle, Ödeme an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Jucken an der In­jektionsstelle und Schwellung an der In­jektionsstelle.

Ausschlag
Insgesamt wurde bei 6 (3,6 %) der mit Marstacimab behandelten Patienten ein Ausschlag berichtet.

Bei ei­nem Patienten mit schwerer Hämophilie B mit In­hi­bi­toren und ei­ner allergischen Reaktion auf exogenen Faktor IX in der Anamnese trat schwerer Ausschlag auf, der nach et­wa 9 Monaten einsetzte. Der Patient benötigte eine längere Be­handlung mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, um ein Abklingen herbeizuführen, und die Be­handlung mit Marstacimab wurde abgebrochen.
Kinder und Jugendliche

Die untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 32 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Marstacimab war bei Jugendlichen und Erwachsenen insgesamt vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Marstacimab vor.

Bei ei­ner geringen Anzahl erwachsener Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 50 kg, die in Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in ei­ner Dosierung von 450 mg einmal wöchentlich als subkutane In­jektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Grup­pe und die Auswirkungen längerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Ver­ab­rei­chung hö­he­rer Dosen als empfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.

Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen unverzüglich ihre me­di­zinische Fachkraft konsultieren und engmaschig überwacht werden. Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und/oder ei­ner Hyperkoagulabilität zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Kinder und Jugendliche

Dosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit ei­nem Gewicht von < 50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in der pä­di­atrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Be­handlung ei­ner Überdosierung in der pä­di­atrischen Population.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code: B02BX11

Wirkmechanismus

Marstacimab ist ein hu­maner monoklonaler IgG1-Antikörper, der ge­gen die Kunitz-Domäne 2 (K2) vom Tissue Factor Pathway In­hi­bi­tor (TFPI), dem primären In­hi­bi­tor der extrinsischen Ge­rinnungskaskade, gerichtet ist. TFPI bindet zu Beginn an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-In­hi­bi­tordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Defizite im intrinsischen Ge­rinnungsweg zu umgehen, indem die Verfügbarkeit von freiem Faktor Xa erhöht wird, um die Throm­binbildung zu steigern und die Hämostase zu verstärken.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend sei­nem Anti-TFPI-Wirkmechanismus führt die Ver­ab­rei­chung von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren zu ei­nem Anstieg des Gesamt-TFPI und der nachgeschalteten Biomarker der Throm­binbildung wie Prothrombin-Fragment 1+2, Throm­bin-Spitzenspiegel und D-Dimer. Diese Abweichungen waren nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel. Sporadische oder vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragment 1+2 über die physiologischen Werte hinaus wurden in der Phase-3-Studie berichtet, ohne dass damit Sicherheitsbedenken verbunden waren.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der pharmakodynamischen Wirkungen zwischen Hämophilie-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren nach wöchentlicher subkutaner Anwendung von Marstacimab.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-In­hi­bi­toren oder Hämophilie B ohne FIX-In­hi­bi­toren

Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 35 kg) mit Hämophilie A ohne In­hi­bi­toren und Hämophilie B ohne In­hi­bi­toren (Studie B7841005)
Bei der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie handelte es sich um eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie, die eine Nicht-In­hi­bi­tor-Kohorte von 116 erwachsenen und jugendlichen Männern (ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht ≥ 35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-In­hi­bi­toren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-In­hi­bi­toren umfasste, die zuvor eine Bedarfstherapie (n = 33) oder Prophylaxe (n = 83) mit FVIII oder FIX erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund be­ste­hen­der oder früherer koronarer Herzkrankheit, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer Er­krankung behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Population der Nicht-In­hi­bi­tor-Kohorte zeichnete sich durch einen schweren Blutungsphänotyp aus. In der 6-monatigen Beobachtungsphase betrugen die mittleren annualisierten Blutungsraten (annualised bleeding rates, ABRs) vor der Umstellung auf die wöchentliche Marstacimab-Prophylaxe in der Bedarfstherapie- und Prophylaxe-Kohorte 39,86 bzw. 7,90. Alle Patienten (100 %) in der Bedarfstherapie-Kohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in ei­nem oder mehr Zielgelenken und 36,4 % hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 55,4 % der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in ei­nem oder mehr Zielgelenken und 15,7 % hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.

Nach der 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Substitutionstherapie entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde eine anfängliche Initialdosis von 300 mg Marstacimab verabreicht, gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Marstacimab einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Marstacimab einmal wöchentlich zulässig. Bei 14 der 116 Patienten (12,1 %), die Marstacimab mindestens 6 Monate lang erhielten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.

Das mittlere Alter lag in allen Be­handlungsgruppen bei 32,4 Jahren (Mindestalter 13, Höchstalter 66 Jahre). 16,4 % der Patienten waren 12 Jahre bis < 18 Jahre und 83,6 % waren ≥ 18 Jahre alt. 100 % der Patienten waren männlich. 48,3 % der Patienten in der Nicht-In­hi­bi­tor-Kohorte waren kaukasisch, 50,0 % asi­atisch, 0,9 % schwarz oder afroamerikanisch und bei 0,9 % fehlten Angaben zur ethnischen Herkunft. 10,3 % der Patienten gaben an Hispano- oder Lateinamerikaner zu sein. Kei­ner der Patienten wies In­hi­bi­toren auf. (78,4 % hatten Hämophilie A, 21,6 % Hämophilie B).

Primäres Wirk­samkeitsziel der Studie war der Vergleich der Prophylaxe mit Marstacimab während der aktiven Be­handlungsphase mit der Routineprophylaxe mit ei­ner Faktor-basierten Therapie in der Beobachtungsphase, ge­mes­sen an der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige Wirk­samkeitsziele der Studie waren die Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur Routineprophylaxe mit ei­ner Faktor‑basierten Therapie, ge­mes­sen an der Inzidenz von Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und Blutungen insgesamt, sowie die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten (health-related quality of life, HRQoL).

Tabelle 2 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse für die Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie. Marstacimab zeigte Nicht-Unterlegenheit und statistische Überlegenheit ge­genüber der Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie, ge­mes­sen an der ABR der behandelten Blutungen.

Tabelle 2. Vergleich der ABR unter ei­ner Prophylaxe mit Hympavzi ge­genüber ei­ner vorherigen Faktor‑basierten Routineprophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-In­hi­bi­toren

Interimsanalyse der Studie B7841007 (Nicht-In­hi­bi­tor-Kohorte)
In der offenen Verlängerungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie erhielten 107 Patienten für bis zu wei­te­re 43 Monate (Mittelwert 31 Monate) Marstacimab in der während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosis (d. h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich subkutan). Dabei zeigte sich eine langfristige Wirk­samkeit von Marstacimab.

Zur Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Zeitverlauf wurden deskriptive Analysen durchgeführt. Der modellbasierte Mittelwert und wei­te­re deskriptive Zusammenfassungen im Hinblick auf die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3. ABR unter ei­ner Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-In­hi­bi­toren

Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A mit FVIII-In­hi­bi­toren oder Hämophilie B mit FIX-In­hi­bi­toren

Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren und mit ei­nem Köpergewicht von ≥ 35 kg) mit Hämophilie A mit In­hi­bi­toren und Hämophilie B mit In­hi­bi­toren (Studie B7841005)
Bei der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie handelte es sich um eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie, die eine In­hi­bi­tor-Kohorte von 51 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht ≥ 35 kg) mit schwerer Hämophilie A mit FVIII-In­hi­bi­toren oder schwerer Hämophilie B mit FIX-In­hi­bi­toren umfasste, die zuvor eine Bedarfstherapie (n = 48) oder Prophylaxe (n = 3) mit Bypassing-Präparaten (rFVIIa oder aPCC) erhalten hatten. Bei allen Patienten wurden In­hi­bi­toren in der Anamnese dokumentiert. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund be­ste­hen­der oder früherer koronarer Herzkrankheit, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer Er­krankung behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen.

Nach der 6-monatigen Beobachtungsphase erhielten die Patienten eine anfängliche Initialdosis von 300 mg Marstacimab, gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Marstacimab einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Marstacimab einmal wöchentlich zulässig. Bei vier der 51 Patienten (7,8 %), die Marstacimab mindestens 6 Monate lang erhielten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.

Primäres Wirk­samkeitsziel der Studie war der Vergleich der Prophylaxe mit Marstacimab während der aktiven Be­handlungsphase mit der Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten in der Beobachtungsphase, ge­mes­sen an der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige Wirk­samkeitsziele der Studie umfassten die Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten, ge­mes­sen an der Inzidenz von Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und Blutungen insgesamt, sowie die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten (HRQoL).

Das mittlere Alter der 51 mit Marstacimab behandelten Patienten (78,4% Hämophilie A, 21,6% Hämophilie B) betrug 27,7 Jahre (Mindestalter 12 Jahre, Höchstalter 75 Jahre); 25,5 % der Patienten waren 12 bis < 18 Jahre alt; 74,5 % waren ≥ 18 Jahre alt, 100 % der Patienten waren männlich. In dieser In­hi­bi­tor-Kohorte waren 29,4 % der Patienten kaukasisch, 54,9 % asi­atisch, 15,7 % schwarz oder afroamerikanisch und 2,0 % der Patienten gaben an, hispanisch- oder lateinamerikanisch zu sein.

Von den 51 behandelten Patienten hatten 48 Patienten vor der Umstellung auf die Be­handlung mit Marstacimab eine Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten erhalten, die Daten dieser 48 Patienten wurden zur primären Wirk­samkeitsanalyse herangezogen. Diese Population zeichnete sich durch einen schweren Blutungsphänotyp aus. Die mittlere ABR für behandelte Blutungen betrug in der Beobachtungsphase vor der Umstellung auf die wöchentliche Marstacimab-Prophylaxe 19,78. Von den 48 Patienten hatten 70,8 % bei Studienbeginn ein oder mehr Zielgelenke, und 25,0 % hatten bei Studienbeginn 3 oder mehr Zielgelenke.

Tabelle 4 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse für die Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten. Marstacimab zeigte Überlegenheit ge­genüber der Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten hinsichtlich der Inzidenz von behandelten Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Gesamtblutungen und Zielgelenkblutungen.

Tabelle 4. Vergleich der ABR unter ei­ner Prophylaxe mit Hympavzi ge­genüber ei­ner Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-In­hi­bi­toren

Interimsanalyse der Studie B7841007 (In­hi­bi­tor-Kohorte)
In der offenen Verlängerungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie erhielten 47 Patienten für bis zu wei­te­ren 41 Monaten (Mittelwert 19 Monate) Marstacimab in den während der Teilnahme an der Studie B7841005 festgelegten Dosen (d. h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich subkutan). Dabei zeigte sich eine langfristige Wirk­samkeit von Marstacimab.

Zur Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Zeitverlauf wurden deskriptive Analysen durchgeführt. Der modellbasierte Mittelwert und wei­te­re deskriptive Zusammenfassungen im Hinblick auf die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. ABR unter ei­ner Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-In­hi­bi­toren

Immunogenität

Nach wöchentlicher subkutaner Gabe von Marstacimab über mindestens 1 Jahr bei Hämophilie-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren in den gepoolten Studien B7841005/B7841007 traten bei 39 der 167 im Hinblick auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbaren, mit Marstacimab behandelten Patienten (23,4 %) ADA auf. Die Inzidenzen betrugen 25,2 % (34/135) bei Erwachsenen, 15,6 % (5/32) bei Jugendlichen, 23,5 % (12/51) bei Patienten mit In­hi­bi­toren und 23,3 % (27/116) bei Patienten ohne In­hi­bi­toren. Bei 67 % (26/39) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend, während sie bei 31 % (12/39) persistierend waren. Bei 38/39 Patienten (97 %) bildeten sich die ADA-Titer bis zum Ende der Studie zurück. Neutralisierende Antikörper (nAk) bildeten sich während der Studie bei 8/167 (4,8 %; 6/116 Patienten ohne In­hi­bi­toren und 2/51 Patienten mit In­hi­bi­toren) der im Hinblick auf ADA auswertbaren, mit Marstacimab behandelten Patienten. Die nAk waren bei den meisten Patienten (87,5 %) vorübergehend, und am Ende der Studie wurde kein Patient positiv auf nAk getestet. Obwohl bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten geringfügig nied­ri­gere mittlere Marstacimab-Kon­zen­tra­tio­nen (ca. 10 % – 36 % nied­ri­ger) festgestellt wurden, überschnitten sich die Kon­zen­tra­tio­nen zwischen diesen beiden Grup­pen weitgehend, und es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschließlich nAk, auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Marstacimab während der Be­hand­lungs­dauer von 12 Monaten festgestellt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschließlich nAk) ähnlich wie bei Patienten ohne ADA.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Hympavzi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Untergruppen in der Be­handlung von kongenitaler Hämophilie A und kongenitaler Hämophilie B gewährt.

Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mit­tels Nicht-Kompartiment-Analyse bei gesunden Teilnehmern und Hämophilie-A- und -B-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren sowie mit­tels ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ei­ner Datenbank mit 287 Teilnehmern (224 Hämophilie-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren und 63 gesunde Teilnehmer) bestimmt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.

Bei systemischer Exposition ge­genüber Marstacimab zeigte das Arzneimit­tel eine nicht lineare Pharmakokinetik, ge­mes­sen an der Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) und C_max, die überproportional zur Dosis anstieg. Diese nicht-lineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermit­telte Arzneimit­tel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) und kon­zentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die auftritt, wenn Marstacimab an endotheliales TFPI bindet.

Zwischen Hämophilie-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Marstacimab-Exposition be­ob­ach­tet.

Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady‑State betrug nach ei­ner subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg bzw. 300 mg im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis et­wa 4 zu 5. Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Marstacimab werden nach et­wa 60 Tagen erwartet, d. h. bei einmal wöchentlicher Ver­ab­rei­chung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmit­telwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für C_max,ss, C_min,ss und C_avg,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6. Plasmakon­zentrationen von Marstacimab im Steady-State bei Hämophilie-A- und -B-Patienten mit und ohne In­hi­bi­toren nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 150 mg Marstacimab einmal wöchentlich (mit ei­ner Initialdosis von 300 mg subkutan)

Resorption

Nach mehr­facher subkutaner Ver­ab­rei­chung von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten lag die mediane T_max zwischen 23 und 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Ver­ab­rei­chung wurde basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell auf et­wa 71 % geschätzt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit festgestellt, wenn Marstacimab in Arm, Oberschenkel oder Bauch verabreicht wurde.

Verteilung

Das Steady‑State-Verteilungsvolumen von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten betrug in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse 6,0 l. Diese begrenzte extravaskuläre Verteilung deutet darauf hin, dass Marstacimab auf den intravaskulären Raum beschränkt ist.

Biotransformation

Studien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderen therapeutischen Pro­te­inen mit Molekulargewichten oberhalb des Cut-Off-Wertes für die glomeruläre Filtration ist zu erwarten, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert und durch Rezeptor-vermit­telte Clearance eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf der TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge ei­ner Zielstruktur-vermit­telten Clearance durch Bildung ei­nes Marstacimab/TFPI-Kom­plexes eliminiert wird.

Elimination

Studien zur Ausscheidung von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des Molekulargewichts wird erwartet, dass Marstacimab über katabole Reaktionen abgebaut und nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Die Clearance von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht-lineare Mechanismen. Nach mehr­facher subkutaner Ver­ab­rei­chung und basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug die lineare Clearance von Marstacimab et­wa 0,017 l/Std. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wird davon ausgegangen, dass 90 % von Marstacimab et­wa 1 Monat nach der letzten Dosis eliminiert sind (die mediane Zeit bis zur Elimination von 50 % des Wirk­stoffs beträgt et­wa 7 bis 11 Tage).

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht, Altersgruppe, ethnische Zugehörigkeit und Hämophilie-Typ
Zwar war das Körpergewicht eine wichtige Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab, jedoch ist bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 35 kg keine gewichtsabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Marstacimab-Expositionen (geometrischer Mittelwert für AUC, C_max und C_min im Steady-State) waren bei Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Hämophilie-Patienten 2,6- bis 3,2-mal höher; der Großteil dieser Unterschiede bei der Exposition ist jedoch auf das Körpergewicht zurückzuführen. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik führten nicht zu ei­nem klinisch relevanten Unterschied in der Kon­zen­tra­tion des nachgeschalteten pharmakodynamischen Markers Throm­bin-Spitzenspiegel zwischen den beiden Grup­pen.

Der Einfluss des Hämophilie-Typs auf die Pharmakokinetik von Marstacimab erwies sich in der Patientenpopulation nicht als klinisch relevant.

Die ethnische Zugehörigkeit (asi­atisch ggü. nicht asi­atisch) wurde nach Adjustierung auf das Körpergewicht nicht als eine Kovariate identifiziert, welche die Pharmakokinetik von Marstacimab beeinflusst. Die körpergewichtsadjustierte lineare Clearance von Marstacimab war bei asi­atischen Teilnehmern um 26 % höher als bei nicht asi­atischen Teilnehmern. Dieser Unterschied wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um mögliche Unterschiede in der Exposition von Marstacimab bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Grup­pen zu bewerten.

Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren, die an klinischen Studien zu Marstacimab teilnahmen, war nicht aus­reichend, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.

Nierenfunktionsstörung
Aufgrund der großen Größe von mAk und der ineffizienten Filtration durch den Glomerulus wird eine Clearance über die Nieren als nicht bedeutsam angesehen. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen ei­ner Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Marstacimab durchgeführt.

Alle Patienten mit Hämophilie A und B in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 198, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 25, eGFR von 60 bis 89 ml/min/1,73 m²). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als durch eine Ausscheidung über die Nieren abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Le­berfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Marstacimab zu untersuchen, da diese im Allgemeinen als für mAk nicht klinisch relevant angesehen werden.

Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinischen Studien hatten eine normale Le­berfunktion (n = 204, Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN (upper limit of normal)) bzw. eine leichte Le­berfunktionsstörung (n = 20, Gesamtbilirubin > 1 × bis ≤ 1,5 × ULN). Eine leichte Le­berfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung vor.

Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als über den Le­berstoffwechsel abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich pharmakologischer Sicherheitsendpunkte, und zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Bei Ratten wurden nach subkutaner In­jektion reversible gemischte Zellinfiltrationen, Blutungen und Ne­kro­sen an den In­jektionsstellen be­ob­ach­tet. Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potentials, der Mutagenität oder der Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei wiederholter Ver­ab­rei­chung von Marstacimab bei männlichen Ratten in Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Dosis und ei­ner Expositionsgrenze, die dem 212-Fachen der AUC-Exposition bei der klinischen Dosis von 300 mg einmal wöchentlich subkutan ent­sprach, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität be­ob­ach­tet.

Arzneimit­telwechselwirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab (50 mg/kg) und rFVIIa bei hämostatisch normalen Ratten wurde bei ei­ner Dosis von 0,8 mg/kg rFVIIa vertragen, aber bei ei­ner hö­he­ren Dosis rFVIIa (3 mg/kg) war die Inzidenz und/oder Schwere aku­ter Thromben/Embolien in der Lunge und an der In­jektionsstelle erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab (30 mg/kg) mit aPCC (10–100 Ein­hei­ten/kg/Tag) bei hämostatisch normalen Ratten führte zu hö­he­ren mittleren Throm­bin-Anti­throm­bin-Kom­plexen sowie zu ei­nem hö­he­ren mittleren Thrombozytenvolumen als unter aPCC allein.

Di­na­tri­um­ede­tat
L-His­ti­din
L-His­ti­din-Mo­no­hy­dro­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Fertigspritze oder Fertigpen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Arzneimit­tel kann aus dem Kühlschrank genommen und im Originalkarton einmalig für einen Zeitraum von höchstens 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Arzneimit­tel darf anschließend nicht erneut gekühlt werden. Vor Ablauf des Zeitraums für die Lagerung bei Raumtemperatur muss das Arzneimit­tel verwendet oder verworfen werden.

Hympavzi 150 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Jeder Karton enthält eine Einzeldosis-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit ei­nem Kolbenstopfen (Chlorbu­tyl-Elas­to­mer) und ei­ner festen 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit ei­nem Nadelschutz (ther­mo­plastisches Elas­to­mer).

Jede Fertigspritze enthält 1 ml In­jektionslösung.

Hympavzi 150 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Hympavzi 150 mg In­jektionslösung im Fertigpen ist in Packungen mit 1 Einzeldosis‑Fertigpen sowie in Mehrfachpackungen mit 4 Einzeldosis‑Fertigpens (4 Packungen mit je 1 Einzeldosis‑Fertigpen) erhältlich.

Die Spritze im Pen be­steht aus Typ-I-Glas mit ei­nem Kolbenstopfen (Chlorbu­tyl-Elas­to­mer) und ei­ner festen 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit ei­nem Nadelschutz (ther­mo­plastisches Elas­to­mer).

Jeder Fertigpen enthält 1 ml In­jektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht schüt­teln.

Für eine angenehmere In­jektion das Arzneimit­tel 15 bis 30 Minuten im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt Raumtemperatur annehmen lassen.

Lö­sung vor der Anwendung ei­ner visuellen Prüfung unterziehen. Hympavzi ist eine klare und farblose bis hellgelbe Lö­sung. Nicht verwenden, wenn das Arzneimit­tel trübe oder dunkelgelb ist oder Flocken oder Partikel enthält.

Ausführliche Anweisungen für die Vorbereitung und Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels sind der Pa­ckungs­bei­lage und der „Gebrauchsanweisung“ zu entnehmen.

Hympavzi enthält keine Konservierungsstoffe; daher sind nicht verwendete Reste der In­jektionslösungen zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.