VYDURA® 75 mg Lyophilisat zum Einnehmen

VYDURA wird an­ge­wendet zur

• •

  Akuttherapie der Mi­grä­ne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

• •

  präventiven Be­handlung von episodischer Mi­grä­ne bei Erwachsenen, die mindestens 4 Mi­grä­neattacken pro Monat haben.

Dosierung
Akuttherapie der Mi­grä­ne
Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.

Prophylaxe der Mi­grä­ne
Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.

Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.

VYDURA kann zu ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel
Bei gleichzeitiger Anwendung von mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­toren oder starken P‑gp-In­hi­bi­toren ist die Einnahme ei­ner wei­te­ren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahren vor. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alter nicht beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht, mit­telstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu ei­nem > 2‑fachen Anstieg der AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs, aber nur zu ei­nem Anstieg der Gesamt-AUC um weni­ger als 50 % (siehe Abschnitt 5.2). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) sollte vermieden werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mit­telstark (Child-Pugh B) eingeschränkter Le­berfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakon­zentrationen von Rimegepant (AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs) signifikant höher (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion sollte vermieden werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von VYDURA bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

VYDURA ist zum Einnehmen.

Das Lyophilisat zum Einnehmen wird auf oder unter die Zunge gelegt. Es löst sich im Mund auf und kann ohne Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie zum Öffnen der Blisterpackung tro­ckene Hände haben müssen. Zwecks vollständiger Anwendungshinweise ist auf die Pa­ckungs­bei­lage zu verweisen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, wie Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weni­ger als 1 % der Patienten auf, die im Rahmen von klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich schwerwiegender Über­emp­find­lich­keit, kön­nen auch noch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, ist Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

VYDURA wird nicht empfohlen:

• -

  bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.2);

• -

  bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2);

• -

  bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.5);

• -

  bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mit­telstarken CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5).

Kopf­schmerzen durch Medikamentenübergebrauch (MOH, medication overuse headache)
Ein übermä­ßi­ger Gebrauch von Schmerzmit­teln jeglicher Art bei Kopf­schmerzen kann diese verschlimmern. Wenn dies der Fall ist oder ein solcher Verdacht be­steht, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Be­handlung abgebrochen werden. Die Di­a­gno­se MOH sollte bei Patienten naheliegend sein, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Schmerzmit­teln bei aku­ten Kopf­schmerzen häufig oder täglich Kopf­schmerzen haben.

Rimegepant ist ein Substrat von CYP3A4 sowie der Effluxtransporter P-Gly­co­pro­tein (P‑gp) und Brust-Krebs-Resistenzprotein (BCRP) (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-In­hi­bi­toren

CYP3A4-In­hi­bi­toren erhöhen die Plasmakon­zentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Itra­cona­zol führte zu ei­nem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition (AUC um das 4-Fache und C_max um das 1,5-Fache).

Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimit­teln, die mit­telstarke CYP3A4-Hem­mer sind (z. B. Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol), kann die Exposition ge­genüber Rimegepant erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Flu­cona­zol führte zu erhöhten Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1,8-Fache), jedoch ohne relevanten Einfluss auf die C_max. Bei gleichzeitiger Anwendung von mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Flu­cona­zol) ist die Einnahme ei­ner wei­te­ren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakon­zentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von VYDURA mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Rifampicin, Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) oder mit mit­telstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Bo­sen­tan, Efa­vi­renz, Mo­da­fi­nil) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung der CYP3A4-Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mit­telstarken CYP3A4-Induktors für bis zu 2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu ei­ner signifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80 % und der C_max um 64 %), die eventuell zu ei­nem Wirk­samkeitsverlust führen kann.

In­hi­bi­toren, die ausschließlich P‑gp und BCRP hemmen

In­hi­bi­toren der Effluxtransporter P‑gp und BCRP kön­nen die Plasmakon­zentrationen von Rimegepant erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken P‑gp-In­hi­bi­toren (z. B. Ci­clo­spo­rin, Ve­ra­pa­mil, Chinidin) ist die Einnahme ei­ner wei­te­ren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ci­clo­spo­rin (ei­nem potenten P‑gp- und BCRP-In­hi­bi­tor) oder mit Chinidin (ei­nem selek­ti­ven P‑gp-In­hi­bi­tor) führte zu ei­nem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmaßes (AUC und C_max um > 50 %, aber um weni­ger als das 2-Fache).

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Rimegepant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rimegepant nicht em­bryozid ist und in klinisch relevanten Expositionen wurde kein teratogenes Potenzial be­ob­ach­tet. Unerwünschte Wirkungen auf die em­bryo-fe­tale Entwicklung (vermindertes Körpergewicht der Feten und ver­mehrte Skelettveränderungen bei Ratten) nach Gabe von Rimegepant während der Schwangerschaft wurden nur bei Expositionen be­ob­ach­tet, die zu ei­ner Toxizität bei den Muttertieren führten (et­wa 200 Mal höher als die klinischen Expositionen) (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VYDURA während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

In ei­ner monozentrischen klinischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit ei­ner einmaligen Dosis von 75 mg Rimegepant behandelt wurden, fand man minimale Kon­zen­tra­tio­nen von Rimegepant in der Muttermilch. Der relative Prozentsatz ei­ner maternalen Dosis, der das Kind erreicht, wird auf weni­ger als 1 % geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchpro­duktion vor. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an VYDURA und möglichen unerwünschten Wirkungen von Rimegepant oder der Grund­erkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

VYDURA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die häufigste Nebenwirkung in der Akuttherapie und in der Mi­grä­neprophylaxe war Übelkeit (1,2 % bzw. 1,4 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mit­telschwer. Über­emp­find­lich­keit, einschließlich Dyspnoe und starkem Ausschlag, traten bei weni­ger als 1 % der behandelten Patienten auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgelistet. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen basiert auf fol­gen­der Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Tabelle 1 Auflistung der Nebenwirkungen

Langzeitsicherheit
Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen unverblindeten Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und 740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prophylaxe.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Über­emp­find­lich­keit, einschließlich Dyspnoe und schwerem Ausschlag, traten bei weni­ger als 1 % der in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen auch noch Tage nach der Anwendung auftreten und es kam auch zu verzögert aufgetretenen schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Rimegepant vor. Es liegen keine Berichte über Symptome unter Überdosierung vor. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung von Rimegepant sollte aus allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen be­stehen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Ein spezifisches Antidot zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Rimegepant ist nicht verfügbar. Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, das Rimegepant durch Dialyse in signifikantem Umfang aus dem Körper entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Cal­ci­to­nin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Antagonisten,
ATC-Code: N02CD06

Wirkmechanismus

Rimegepant bindet selektiv mit hoher Affinität an den hu­manen Cal­ci­to­nin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor und antagonisiert dessen Funktion.

Der Zusammenhang zwischen der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät und dem Mechanismus bzw. den Mechanismen, durch die Rimegepant seine klinischen Wirkungen entfaltet, ist nicht bekannt.

Klinische Wirk­samkeit: Akuttherapie

Die Wirk­samkeit von VYDURA in der Akuttherapie der Mi­grä­ne mit und ohne Aura bei Erwachsenen wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie 1‑3) untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Mi­grä­ne mit mit­telstarker bis starker Kopf­schmerzintensität zu behandeln. Notfallarzneimit­tel (d. h. NSAR, Pa­ra­ceta­mol und/oder ein Antiemetikum) waren 2 Stunden nach der ersten Be­handlung erlaubt. Andere Arten von Notfallarzneimit­teln wie Triptane waren innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Be­handlung nicht erlaubt. Etwa 14 % der Patienten nahmen zu Studienbeginn pro­phy­laktische Mi­grä­nemit­tel ein. Kei­ner der Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Prophylaxearzneimit­tel ein, die auf den Cal­ci­to­nin-Gene-Related-Peptid-Signalweg wirken.

Die primären Wirk­samkeitsanalysen wurden bei Patienten durchgeführt, die eine Mi­grä­ne mit mit­telstarken bis starken Kopf­schmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgang der mit­telstarken oder starken Kopf­schmerzen bis auf keine Kopf­schmerzen, und die Freiheit von dem belastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als das Fehlen des selbst angegebenen MBS (d. h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBS angaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54 %), gefolgt von Übelkeit (28 %) und Phonophobie (15 %).

In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 Stunden nach ei­ner Einzeldosis Kopf­schmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die VYDURA erhielten, statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 2). Außerdem wurden statistisch signifikante Wirkungen von VYDURA im Vergleich zu Placebo für die zusätzlichen Wirk­samkeitsendpunkte Schmerzlinderung nach 2 Stunden, anhaltende Schmerzfreiheit von 2 bis 48 Stunden, Anwendung von Notfallarzneimit­teln innerhalb von 24 Stunden und Fä­higkeit, 2 Stunden nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiert als ein Rückgang der Mi­grä­neschmerzen von mit­telstarken oder starken Schmerzen auf leichte oder gar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Studien 2 und 3 zur Untersuchung von einzelnen Mi­grä­neattacken wurden an Mi­grä­nepatienten durchgeführt, die eine bioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.

Tabelle 2: Mi­grä­ne-Wirk­samkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie

**n=Anzahl Responder/N=Anzahl Patienten in der betreffenden Be­handlungsgruppe
^a Signifikanter p-Wert im hierarchischen Test
^b Nominaler p-Wert im hierarchischen Test
MBS: belastendstes Symptom

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden nach der Be­handlung Mi­grä­nefreiheit erreichten.

Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden Kopf­schmerzfreiheit erreichten

Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden nach der Be­handlung MBS-Freiheit erreichten.

Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden MBS-Freiheit erreichten

In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 Stunden nach der Einnahme von VYDURA 75 mg im Vergleich zu Placebo re­du­ziert.

Klinische Wirk­samkeit: Prophylaxe

Die Wirk­samkeit von Rimegepant als pro­phy­laktische Mi­grä­nebehandlung wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.

Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit ei­ner mindestens 1-jährigen Mi­grä­neanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis 18 Mi­grä­neattacken mit mit­telstarker bis starker Kopf­schmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor dem Screeningbesuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen Beobachtungszeitraums vor der Ran­do­mi­sie­rung zur Studie durchschnittlich 10,9 Kopf­schmerztage, darunter im Durchschnitt 10,2 Mi­grä­netage. In der Studie wurden die Patienten zu ei­ner Be­handlung mit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Be­handlung während des 12-wöchigen Be­handlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patienten durften bei Bedarf andere Akuttherapien der Mi­grä­ne (z. B. Triptane, NSAR, Pa­ra­ceta­mol, Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen et­wa 22 % der Patienten Prophylaxearzneimit­tel ge­gen Mi­grä­ne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für wei­te­re 12 Monate an ei­ner unverblindeten Verlängerungsstudie teilzunehmen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von Mi­grä­netagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 9 bis 12 der doppelblinden Be­handlungsphase. Sekundäre Endpunkte waren das Erreichen ei­ner Reduktion der monatlichen Mi­grä­netage mit mit­telstarken bis starken Kopf­schmerzen um ≥ 50 % ge­genüber dem Ausgangswert.

Die Be­handlung mit Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei den wichtigen Wirk­samkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt und in Abbildung 3 grafisch veranschaulicht.

Tabelle 3: Wichtige Wirk­samkeitsendpunkte in Studie 4

Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Mi­grä­netage ge­genüber dem Ausgangswert in Studie 4

Langfristige Wirk­samkeit
Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für wei­te­re 12 Monate an ei­ner offenen Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der offenen Verlängerungsstudie, in der Patienten Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten Be­handlungstagen, wurde die Wirk­samkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten (Abbildung 4). Ein Teil der Teilnehmer, be­ste­hend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete den insgesamt 16-monatigen Be­handlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs ge­genüber dem Ausgangswert im Verlauf des 16-monatigen Be­handlungszeitraums durchschnittlich 6,2 Tage.

Abbildung 4: Längsschnittkurve der Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von MMDs ge­genüber dem Beobachtungszeitraum im Laufe der Zeit während der doppelblinden Be­handlung (Monat 1 bis 3) und während der unverblindeten Be­handlung mit Rimegepant (Monat 4 bis 16)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für VYDURA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der pro­phy­laktischen Be­handlung von Mi­grä­nekopfschmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für VYDURA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Akuttherapie der Mi­grä­ne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Rimegepant unter Erreichen der Höchstkon­zentration nach 1,5 Stunden resorbiert. Nach ei­ner supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rimegepant et­wa 64 %.

Einfluss von Nahrungsmit­teln
Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr ei­ner fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die T_max um 1 bis 1,5 Stunden verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit re­du­zierte die C_max um 41 bis 53 % und die AUC um 32 bis 38 %. Eine fettarme Mahlzeit re­du­zierte die C_max um 36 % und die AUC um 28 %. In den klinischen Sicherheits- und Wirk­samkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Rimegepant beträgt et­wa 96 %.

Biotransformation

Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 metabolisiert. Rimegepant ist die Hauptform (~77 %), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d. h. > 10 %) im Plasma nachgewiesen wurden.

Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Hemmung. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Rimegepant beträgt bei gesunden Probanden et­wa 11 Stunden. Nach oraler Anwendung von [¹⁴C]-Rimegepant bei gesunden männlichen Probanden wurden 78 % der Gesamtradioaktivität in den Fäzes und 24 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Rimegepant ist die wichtigste Einzelkomponente in den ausgeschiedenen Fäzes (42 %) und im Urin (51 %).

Transporter
In vitro ist Rimegepant ein Substrat der Effluxtransporter P‑gp und BCRP. In­hi­bi­toren der P‑gp- und BCRP-Effluxtransporter kön­nen die Plasmakon­zentration von Rimegepant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Rimegepant ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3. In Anbetracht sei­ner geringen renalen Clearance wurde Rimegepant nicht als Substrat von OAT1, OAT3, OCT2 , MATE1 oder MATE2-K eingestuft.

Rimegepant ist kein In­hi­bi­tor von P‑gp, BCRP, OAT1 oder MATE2-K in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen. Es ist ein schwacher In­hi­bi­tor von OATP1B1 und OAT3.

Rimegepant ist ein In­hi­bi­tor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Met­for­min, ei­nem MATE1-Transportersubstrat, führte zu keinen klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Met­for­min oder auf die Glu­ko­severwertung. Für Rimegepant sind mit OATP1B3 oder OCT2 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine klinischen Arzneimit­telwechselwirkungen zu erwarten.

Linearität/Nicht-Linearität

Rimegepant zeigt nach einmaliger oraler Gabe einen überproportionalen Anstieg der Exposition auf, der offenbar mit ei­ner dosis­ab­hängigen Zunahme der Bioverfügbarkeit zusammenhängt.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Ethnie

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rimegepant aufgrund von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, Mi­grä­nestatus oder CYP2C9-Genotyp be­ob­ach­tet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In ei­ner speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht (geschätzte Krea­tinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mit­telschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von nierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach ei­ner Einzeldosis von 75 mg ein Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weni­ger als 50 % be­ob­ach­tet. Die AUC von unge­bun­denem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 2,57-Fache erhöht. VYDURA wurde nicht bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion

In ei­ner speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht, mit­telschwer oder schwer eingeschränkter Le­berfunktion mit der von lebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant (AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs) nach ei­ner Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3,89-Fache höher. Es bestanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-Pugh Klasse A) und mit­telstark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Rimegepant-bedingte Wirkungen bei hö­he­ren Dosen in Studien mit wiederholter Gabe umfassten hepatische Lipidose bei Mäusen und Ratten, intravaskuläre Hämolyse bei Ratten und Affen sowie Erbrechen bei Affen. Diese Befunde wurden nur bei Expositionen be­ob­ach­tet, die als aus­reichend über der maximalen Exposition beim Men­schen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet (≥ 12-mal [Mäuse] und ≥ 49-mal [Ratten] für hepatische Lipidose, ≥ 95-mal [Ratten] und ≥ 9-mal [Affen] für intravaskuläre Hämolyse und ≥ 37-mal für Erbrechen [Affen]).

In ei­ner Fertilitätsstudie an Ratten wurden Rimegepant-bedingte Wirkungen nur bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilität und ver­mehrte Präimplantationsverluste), die zu maternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥ 95-mal höher waren als die maximale Exposition beim Men­schen. Die orale Anwendung von Rimegepant während der Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Ka­nin­chen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Ratten wurden ein vermindertes Körpergewicht der Föten sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler Ver­än­de­run­gen nur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, die eine maternale Toxizität bei ei­ner Exposition bewirkte, die et­wa dem 200-Fachen der maximalen Exposition beim Men­schen ent­sprach. Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥ 24-Fache der maximalen Exposition beim Men­schen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten oder auf Wachstum, Entwicklung oder Repro­duktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (das ≥ 14-Fache der maximalen Exposition beim Men­schen).

Ge­la­ti­ne
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E421)
Minz-Aro­ma
Suc­ra­lo­se

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Einzeldosis-Blisterpackung aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), orientiertem Poly­a­mid (OPA) und Alu­mi­ni­umfolie, versiegelt mit ei­ner abziehbaren Alu­mi­ni­umfolie.

Packungsgrößen:
Einzeldosis mit 2 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.
Einzeldosis mit 8 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.
Einzeldosis mit 16 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.