Itovebi®

Itovebi­ wird in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit PIK3CA-mutiertem, Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs an­ge­wendet, wenn während ei­ner adjuvanten endokrinen Be­handlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss ei­ner adjuvanten endokrinen Be­handlung ein Re­zi­div auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor behandelt wurden, sollte zwischen dem Absetzen des CDK4/6-In­hi­bi­tors und dem Nachweis des Re­zi­divs ein Intervall von mindestens 12 Monaten liegen.

Bei prä-/perimenopausalen Frauen und bei Männern ist die endokrine Therapie mit ei­nem LHRH-Agonisten (LHRH = luteinising hormone-releasing hormone) zu kombinieren.

Die Be­handlung mit Itovebi­ ist von ei­nem Arzt einzuleiten, der Er­fahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln hat.

Für die Be­handlung mit Itovebi­ sind Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs basierend auf dem Vorhandensein ei­ner oder mehre­rer PIK3CA-Mutationen in ei­ner Tumor- oder Plasmaprobe auszuwählen. Der Nachweis der PIK3CA-Mutation(en) ist unter Verwendung ei­nes CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit dem ent­sprechenden Verwendungszweck durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1). Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, muss ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden. Wenn bei ei­nem Probenmaterial keine Mutation festgestellt wird, könnte bei dem anderen Probentyp, falls verfügbar, eine Mutation festgestellt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Itovebi­ beträgt 9 mg oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung.

Itovebi­ ist in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von Palbociclib beträgt 125 mg, die oral einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Einnahme, dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen. Die empfohlene Dosis von Ful­ves­trant beträgt 500 mg, intramuskulär verabreicht an den Tagen 1, 15 und 29, danach einmal monatlich. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformation) von Palbociclib und Ful­ves­trant zu entnehmen.

Die Be­handlung von prä-/perimenopausalen Frauen und Männern mit Itovebi­ soll gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten umfassen.

Dauer der Be­handlung

Es wird empfohlen, Patienten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität mit Itovebi­ zu behandeln.

Verspätete oder versäumte Dosen

Die Patienten sind aufzufordern, ihre Dosis jeden Tag ungefähr zur glei­chen Zeit einzunehmen. Wenn eine Einnahme von Itovebi­ vergessen wurde, kann diese innerhalb von 9 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden ist die Dosis für diesen Tag auszulassen. Am nächsten Tag ist Itovebi­ zur üblichen Zeit einzunehmen. Wenn der Patient nach der Einnahme der Itovebi­ Dosis erbricht, soll der Patient an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag zum gewohnten Zeitpunkt mit dem üblichen Dosierungsschema fortfahren.

Dosis­an­pas­sun­gen

Die Be­handlung von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Be­handlung mit Itovebi­ erfordern. Die empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen

Basierend auf der klinischen Beurteilung des Patienten durch den behandelnden Arzt kann die Dosis von Itovebi­ wieder bis auf eine maximale Tagesdosis von 9 mg erhöht werden. Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei spezifischen Nebenwirkungen sind in den Tabellen 2 – 4 dargestellt.

Hyperglykämie

Tabelle 2: Dosis­an­pas­sung und Be­handlung von Hyperglykämie

Stomatitis

Tabelle 3: Dosis­an­pas­sung und Be­handlung von Stomatitis

Andere Nebenwirkungen

Tabelle 4: Dosis­an­pas­sung und Be­handlung von anderen Nebenwirkungen

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itovebi­ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Auf Grundlage ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten ≥ 65 Jahren keine Dosis­an­pas­sung von Itovebi­ erforderlich. Bei Patienten ≥ 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die empfohlene Anfangsdosis von Itovebi­ bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min nach CKD-EPI-Formel) beträgt 6 mg oral einmal täglich. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itovebi­ bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itovebi­ wurden bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Itovebi­ ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht gekaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hyperglykämie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itovebi­ bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-Diabetes mellitus, die eine laufende antihyperglykämische Therapie benötigen, wurden nicht untersucht, da diese Patienten von der INAVO120 Studie ausgeschlossen waren. Nur ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus war in den Itovebi­ Arm der INAVO120 Studie eingeschlossen. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Itovebi­ Patienten mit Diabetes mellitus verschrieben wird. Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte antihyperglykämische Be­handlung und häufigere Nüchtern-Glu­ko­setests während der Be­handlung mit Itovebi­. Die Be­handlung mit Itovebi­ sollte erst begonnen werden, wenn der Nüchtern-Glu­ko­sespiegel optimiert ist. Vor Beginn der Be­handlung mit Itovebi­ sollte die Konsultation ei­nes in der Be­handlung von Hyperglykämie erfahrenen Arztes in Betracht gezogen werden.

Hyperglykämie wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Itovebi­ behandelt wurden. Schwere Fälle von Hyperglykämie, einschließlich Ke­to­azi­do­se mit tödlichen Kom­plikationen, sind aufgetreten.

In der INAVO120-Studie wurde Hyperglykämie durch eine antihyperglykämische Be­handlung und eine klinisch indizierte Dosis­an­pas­sung von Itovebi­ behandelt (siehe Abschnitt 4.8). Eine kurzfristige Gabe von In­su­lin kann als Rescue-Therapie bei Hyperglykämie eingesetzt werden. Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen zu Patienten vor, die In­su­lin erhalten haben, während sie mit Itovebi­ behandelt wurden. Bei der Be­handlung von Hyperglykämie mit antihyperglykämischen Arzneimit­teln (z. B. In­su­lin, Sul­fo­nyl­harn­stoffe) muss das mögliche Auftreten von Hypoglykämien in Betracht gezogen werden, wenn die Be­handlung mit Itovebi­ unterbrochen oder abgesetzt wird.

Vor Beginn der Be­handlung mit Itovebi­ sind die Patienten über die Anzeichen und Symptome ei­ner Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Was­serlassen, verschwommenes Sehen, geistige Verwirrung, Atembeschwerden oder gesteigerter Appetit bei Gewichtsverlust) aufzuklären und darüber zu informieren, sich unverzüglich an einen Arzt zu wenden, wenn diese Symptome auftreten. Vor und während der Be­handlung ist eine optimale Hy­dratation aufrechtzuerhalten.

Bei den Patienten sind vor der Be­handlung mit Itovebi­ und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung der Nüchtern-Glu­ko­sespiegel (FPG, fasting plasma glucose oder FBG, fasting blood glucose) und HbA_1C (glykosyliertes Hämoglobin) zu testen (siehe Tabelle 5). Bei Patienten, die Risikofak­toren für eine Hyperglykämie aufweisen oder bei denen eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung ei­ner häuslichen Nüchtern-Glu­ko­seüberwachung in Betracht zu ziehen. Eine Met­for­min Prämedikation kann bei Patienten mit Risikofak­toren für Hyperglykämie in Betracht gezogen werden. Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, ihren Lebensstil (z. B. Ernährungsumstellungen, körperliche Aktivität) zu ändern.

Tabelle 5: Zeitplan für die Überwachung der Nüchtern-Glu­ko­se- und HbA_1C-Spiegel

Stomatitis

Bei Patienten, die mit Itovebi­ behandelt wurden, wurden Fälle von Stomatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Je nach Schweregrad der Stomatitis kann die Be­handlung mit Itovebi­ unterbrochen, re­du­ziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).

In der Studie INAVO120 wurde zur Prophylaxe von Stomatitis eine corticosteroidhaltige Mundspülung empfohlen. Bei den Patienten, die Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant erhielten, wurde bei 19,1 % bzw. 1,2 % der Patienten eine Prophylaxe mit Dexa­me­tha­son oder Tri­am­cino­lon an­ge­wendet.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim ersten Anzeichen ei­ner Stomatitis mit der Anwendung ei­ner alkoholfreien Mundspülung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu beginnen und alkoholische oder peroxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese den Zustand verschlimmern können (siehe Abschnitt 4.8). Diätetische Anpassungen (z. B. Verzicht auf scharfe Speisen) sind in Betracht zu ziehen.

Anwendung bei Patienten, die zuvor einen CDK4/6-In­hi­bi­tor erhalten haben

Bei Patienten, die zuvor im Rahmen ei­ner neodadjuvanten oder adjuvanten Be­handlung einen CDK4/6-In­hi­bi­tor erhalten haben, liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Wirk­samkeit der Kombination von Itovebi­, Palbociclib und Ful­ves­trant vor. Die Wirk­samkeit kann bei diesen Patienten geringer sein.

Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder ei­ner Glu­ko­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

CYP-In­hi­bi­toren und -Induktoren

Die Ergebnisse klinischer Studien weisen darauf hin, dass die Hauptmetaboliten von Inavolisib nicht durch CYP-En­zy­me metabolisiert werden und Hy­drolyse der wichtigste Stoffwechselweg ist. Dies deutet auf eine geringe Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Inavolisib und CYP-In­hi­bi­toren oder -Induktoren hin.

CYP-Substrate

Inavolisib induziert CYP3A und ist ein zeitabhängiger In­hi­bi­tor von CYP3A in vitro. Daher ist Inavolisib in Kombination mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Al­fen­ta­nil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Chinidin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus) mit Vorsicht anzuwenden, da Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen oder verringern kann.

Außerdem induziert Inavolisib CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 in vitro. Daher sollte Inavolisib mit Vorsicht zusammen mit sensitiven Substraten dieser En­zy­me mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Paclitaxel, War­farin, Phe­ny­toin, S‑Mephenytoin) an­ge­wendet werden, da Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate verringern und folglich zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit führen kann.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen

Die Patientinnen sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Itovebi­ und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi­ eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.

Männer

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib in das Sperma gelangt. Um eine po­ten­zielle fe­tale Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter oder schwangeren Partnerinnen während der Be­handlung mit Itovebi­ und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi­ ein Kondom verwenden.

Schwangerschaft

Vor dem Beginn ei­ner Therapie mit Itovebi­ ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus festzustellen. Schwangere Frauen müssen klar auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Inavolisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Itovebi­ während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Itovebi­ und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi­ unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inavolisib auf die Fertilität von Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Inavolisib die Fertilität von fortpflanzungsfä­hi­gen Frauen und Männern beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Itovebi­ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da während der Be­handlung mit Itovebi­ Ermüdung (Fatigue) berichtet wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Itovebi­ erhielten, waren Hyperglykämie (59,9 %), Stomatitis (51,2 %), Diarrhö (48,1 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (48,1 %), Ermüdung (Fatigue) (37,7 %), Anämie (37 %), Übelkeit (27,8 %), verminderter Appetit (23,5 %), Ausschlag (22,8 %), Kopf­schmerzen (21 %), Gewichtsabnahme (17,3 %), Erbrechen (14,8 %) und Harn­wegs­in­fek­tio­nen (13 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Itovebi­ behandelt wurden, waren Anämie (1,9 %), Diarrhö (1,2 %) und Harn­wegs­in­fektion (1,2 %).

Bei 3,1 % der Patienten wurde Itovebi­ aufgrund ei­ner Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die Nebenwirkungen, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Itovebi­ führten, waren Hyperglykämie (1,2 %), Stomatitis (0,6 %), erhöhte Ala­nintransaminase (ALT) (0,6 %) und Gewichtsverlust (0,6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die auf den Daten von 162 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs basieren, die mit Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant in der ran­do­mi­sier­ten Phase-3-Studie INAVO120 behandelt wurden und auf Daten aus der Überwachung nach der Markteinführung basieren, sind in Tabelle 6 nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Die mediane Be­handlungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären Auswertung 9,2 Monate (Bereich: 0 bis 38,8 Monate).

Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die ent­sprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden für jede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6: Beobachtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Itovebi­ behandelt wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperglykämie

In der INAVO120-Studie wurde bei 59,9 % der Patienten, die mit Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant behandelt wurden, über Hyperglykämie jeden Gra­des berichtet; das Auftreten von Grad 2 und Grad 3 wurde bei 38,3 % bzw. 5,6 % der Patienten berichtet (basierend auf CTCAE Version 5.0). Bei den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat, war die Rate neu auftretender Hyperglykämien während der ersten zwei Monate der Be­handlung am höchsten, mit ei­ner medianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 7 Tagen (Bereich: 2 bis 955 Tage).

Von den 97 Patienten, die Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant erhielten und bei denen es zu Hyperglykämie kam, erhielten 74,2 % (72/97) antihyperglykämische Arzneimit­tel, einschließlich SGLT2-In­hi­bi­toren, Thiazolidindione und DPP-4-In­hi­bi­toren zur Prophylaxe oder Be­handlung von Hyperglykämie. Alle Patienten, die antihyperglykämische Arzneimit­tel bekamen, erhielten Met­for­min als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimit­teln (d. h. In­su­lin, DPP-4-In­hi­bi­toren und Sul­fo­nyl­harn­stoffe); und 11,3 % (11/97) erhielten In­su­lin (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ei­nem Nüchtern-Glu­ko­sespiegel > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) und ei­ner Verbesserung des Nüchtern-Blutglukosespiegels um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).

Eine Hyperglykämie führte bei 27,8 % der Patienten zur Unterbrechung der Be­handlung mit Itovebi­, bei 2,5 % zur Dosisreduktion von Itovebi­ und bei 1,2 % der Patienten zum Absetzen von Itovebi­.

Stomatitis

Stomatitis wurde bei 51,2 % der Patienten berichtet, die mit Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant behandelt wurden; Er­eignisse von Grad 1 wurden bei 32,1 % der Patienten, Er­eignisse von Grad 2 bei 13,6 % der Patienten und Er­eignisse von Grad 3 bei 5,6 % der Patienten berichtet. Bei den Patienten, bei denen Stomatitis auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten 13 Tage (Spanne: 1 bis 610 Tage).

Stomatitis führte bei 9,9 % der Patienten zur Unterbrechung der Be­handlung mit Itovebi­, bei 3,7 % zur Dosisreduktion von Itovebi­ und bei 0,6 % der Patienten zum Absetzen von Itovebi­.

Von den Patienten, die Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant erhielten, wendeten 24,1 % eine Mundspülung mit Dexa­me­tha­son zur Be­handlung der Stomatitis an (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö

Diarrhö wurde bei 48,1 % der Patienten berichtet, die mit Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant behandelt wurden; Er­eignisse von Grad 1 wurden bei 27,8 % der Patienten, Er­eignisse von Grad 2 bei 16,7 % der Patienten und Er­eignisse von Grad 3 bei 3,7 % der Patienten berichtet. Bei den Patienten, bei denen Diarrhö auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten 15 Tage (Bereich: 2 bis 602 Tage).

Diarrhö führte bei 6,8 % zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Itovebi­, bei 1,2 % zu ei­ner Dosisreduktion von Itovebi­ und bei kei­nem Patienten zum Absetzen von Itovebi­.

Antidiarrhoika (z. B. Lo­pe­ra­mid) wurden bei 28,4 % der Patienten, die Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant erhielten, zur Be­handlung der Symptome an­ge­wendet.

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheit von Itovebi­, bei der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (14,8 %) mit jüngeren Patienten (85,2 %) verglichen wurden, deutet auf eine höhere Inzidenz von Dosis­an­pas­sun­gen/-unterbrechungen von Itovebi­ hin (79,2 % ge­genüber 68,1 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Die höchste Dosis von Itovebi­, die in der INAVO120-Studie verabreicht wurde, betrug 18 mg bei ei­nem Patienten. Dieses Er­eignis ei­ner versehentlichen Überdosierung klang innerhalb ei­nes Tages ab und erforderte keine Be­handlung oder führte zu ei­ner Dosis­an­pas­sung der Studienmedikamente.

Patienten, bei denen es zu ei­ner Überdosierung gekommen ist, sind engmaschig zu überwachen und unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten. Es gibt kein bekanntes Antidot für Itovebi­.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, PI3K-In­hi­bi­toren, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Inavolisib ist ein In­hi­bi­tor der katalytischen Un­ter­ein­heit der Phos­pha­ti­dylinositol-4,5-Bis­phosphat-3-Kinase (PI3K) Alpha-Isoform (p110α; codiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus fördert Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α (mutant degrader). Der PI3K-Signalweg ist bei HR-positivem Brustkrebs häufig fehlreguliert, oft aufgrund aktivierender PIK3CA-Mutationen. Mit sei­nem dualen Wirkmechanismus hemmt Inavolisib die Aktivität nachgeordneter Ziele des PI3K-Signalweges einschließlich AKT, was zu ei­ner verringerten zellulären Proliferation und zur Apoptoseinduktion in PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien führt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Lokal fortgeschrittener oder meta­sta­sie­render Brustkrebs

Basierend auf den Daten aus der INAVO120-Studie sind die Patienten in diesem Setting definiert als endokrin resistente Patienten (Re­zi­div der Er­krankung während ei­ner adjuvanten endokrinen Be­handlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss ei­ner adjuvanten endokrinen Be­handlung), die keine vorherige Be­handlung für ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Er­krankung erhalten haben.

INAVO120

Die Wirk­samkeit von Itovebi­ in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei erwachsenen Patienten mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Er­krankung während ei­ner adjuvanten endokrinen Be­handlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss ei­ner adjuvanten endokrinen Therapie (endokrin-resistent) fortschritt, und die davor keine systemische Therapie für ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Er­krankung erhalten hatten. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor eine (neo)adjuvante endokrine Therapie einschließlich ei­nes CDK4/6-In­hi­bi­tors erhalten hatten, wenn das Progressionsereignis > 12 Monate nach Abschluss des CDK4/6-In­hi­bi­tor-An­teils der (neo)adjuvanten Therapie eingetreten war, und die ein HbA_1C < 6% und einen Nüchtern-Glu­ko­sespiegel von < 126 mg/dl aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-Diabetes mellitus, die zu Beginn der Studienbehandlung eine laufende antihyperglykämische Therapie benötigten, Patienten, die zuvor mit Ful­ves­trant behandelt wurden (außer als Teil ei­ner neoadjuvanten Therapie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von ≤ 6 Monaten) und Patienten mit bekannten und unbehandelten oder aktiven ZNS-Metastasen (fortschreitend oder die Antikonvulsiva oder Cor­ti­co­ste­roide zur symptomatischen Kontrolle benötigten).

Der PIK3CA-Mutationsstatus wurde prospektiv durch das Testen von aus Plasma gewonnener zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) unter Verwendung ei­nes Next-Generation-Sequencing (NGS)-Assays (FoundationOne^® Liquid CDx Assay oder PredicineCARE^TM) in ei­nem Zentrallabor (87,4 %) oder in lokalen Labors (12,6 %) unter Verwendung verschiedener validierter Poly­merase-Kettenreaktion (PCR)- oder NGS-Assays an Tumorgewebe oder Plasma bestimmt. Die folgenden PIK3CA-Mutationen an den angegebenen Ami­nosäurepositionen waren für den Einschluss geeignet: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q und M1043I/T/V. In allen Proben der eingeschlossenen Patienten wurde mindestens eine relevante PIK3CA-Mutation an mindestens ei­ner dieser Ami­nosäurepositionen identifiziert. Basierend auf den Ergebnissen des zen­tra­len FoundationOne^® Liquid CDx-Assays waren die häufigsten PIK3CA-Mutationen kurze Varianten an den Ami­nosäuren H1047 (n = 115, 42,6 %), E 545 (n = 58, 21,5 %) und E 542 (n = 39, 14,4 %). Bei 25 Patienten wiesen die Proben mehr als eine PIK3CA-Mutation (d. h. multiple PIK3CA-Mutationen) auf, bei 33 Patienten traten seltenere PIK3CA-Mutationen auf.

Insgesamt wurden 325 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Itovebi­ 9 mg (n = 161) oder Placebo (n = 164) oral einmal täglich in Kombination mit Palbociclib und Ful­ves­trant bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Darüber hinaus erhielten prä-/perimenopausale Frauen und Männer während der gesamten Therapie einen LHRH-Agonisten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Vorhandensein ei­ner viszeralen Er­krankung (ja oder nein), endokriner Resistenz (primär oder sekundär) und geografischer Region (Nordamerika/Westeu­ropa, Asien, andere) stratifiziert.

Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Be­handlungsbeginn waren: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre, 18,2 % waren ≥ 65 Jahre alt); 98,2 % weiblich; 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % weiß, 38,2 % asi­atisch, 2,5 % unbekannt, 0,6 % schwarz oder afroamerikanisch; 6,2 % hispanisch oder lateinamerikanisch; und Leistungsstatus gemäß der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %). Tamoxifen (56,9 %) und Aro­matasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten an­ge­wendeten adjuvanten endokrinen Therapien. Drei (0,9 %) Patienten hatten zuvor eine Therapie mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor erhalten. Die demographischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen aus­ge­glichen und vergleichbar.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt (INV, investigator) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS, progression‑free survival) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS, overall survival), die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate), die beste Gesamtansprechrate (BOR, best overall response), die klinische Benefitrate (CBR, clinical benefit rate), die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response) und die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung (TTCD, time to confirmed deterioration) bei Schmerzen, körperlicher Funktion, Rollenfunktion und den allgemeinen Gesundheitszustand/die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, health‑related quality of life).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 7, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst. INV-bewertete PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse der verblindeten, unabhängigen, zen­tra­len Überprüfung (BICR, blinded independent central review) gestützt.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120

Abbildung 1: Vom Prüfarzt beurteiltes progressionsfreies Überleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in der INAVO120

Abbildung 2: Gesamtüberleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Itovebi­ eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten PIK3CA-mutierten so­liden Tumoren, einschließlich Brustkrebs, unter ei­nem oralen Dosierungsschema im Bereich von 6 mg bis 12 mg täglich und bei gesunden Probanden bei ei­ner Einzeldosis von 9 mg charakterisiert.

Sofern nicht anders angegeben, wird die Pharmakokinetik von Inavolisib als geometrischer Mittelwert (geometrischer Variationskoeffizient [geo CV] %) nach Ver­ab­rei­chung der zugelassenen empfohlenen Dosierung angegeben. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug die AUC im Steady-State von Inavolisib 1 019 h*ng/ml (29 %) und die C_max 67 ng/ml (28 %). Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen sollen gemäß Vorhersage bis Tag 5 erreicht sein.

Bei ei­ner Dosierung von 9 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses ungefähr das 2-Fache.

Resorption

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration (T_max) wurde nach ei­ner täglichen Gabe von 9 mg Inavolisib unter Nüchternbedingungen im Median nach 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) im Steady State erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Inavolisib betrug 76 %.

Wechselwirkung mit Nahrung

Es wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Inavolisib be­ob­ach­tet. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR, geometric mean ratio) (90-%-KI) für AUC_0-24 beim Vergleich von nicht nüchternem und nüchternem Zustand betrug 0,895 (0,737 – 1,09) nach ei­ner Einzeldosis und 0,876 (0,701 – 1,09) im Steady State. Die GMR (90-%-KI) für C _max im Vergleich von nicht nüchternem zu nüchternem Zustand betrug 0,925 (0,748 – 1,14) nach ei­ner Einzeldosis und 0,910 (0,712 – 1,16) im Steady State.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Inavolisib beim Men­schen beträgt 37 % und schien über den getesteten Kon­zen­tra­tionsbereich nicht kon­zentrationsabhängig zu sein (0,1 – 10 μM). Beim Men­schen beträgt das auf Ba­sis ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte orale Verteilungsvolumen im Steady State 155 l (26 %).

Biotransformation

Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib an gesunde Probanden war die Muttersubstanz die am häufigsten vorkommende wirkstoffbezogene Verbindung im Plasma und im Urin. Hy­drolyse war der haupt­säch­liche Stoffwechselweg. Es wurden keine spezifischen Hy­drolyseenzyme identifiziert, die am Stoffwechsel von Inavolisib beteiligt sind.

Elimination

Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib an gesunde Probanden wurden 48,5 % der verabreichten Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % in den Fäzes (10,8 % unverändert) wiedergefunden.

In klinischen Studien, basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse, betrug das geometrische Mittel der Schätzungen der individuellen Halbwertszeit für Inavolisib 15 Stunden (24 %) nach ei­ner Einzeldosis von 9 mg. Die geschätzte Gesamtclearance von Inavolisib beträgt 8,8 l/h (29 %).

Linearität/Nicht-Linearität

Begrenzte Daten deuten auf eine Dosisproportionalität innerhalb des getesteten Dosisbereichs (6 bis 12 mg) für die Einzeldosis-C_max, die AUC_0-24 und die Steady-State-AUC_0-24 hin; für die Steady-State-C_max deuten die Daten jedoch auf eine Nichtproportionalität hin.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Die Ergebnisse klinischer Studien weisen darauf hin, dass die Hauptmetaboliten von Inavolisib nicht durch CYP-En­zy­me metabolisiert werden. Dies deutet auf eine geringe Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Inavolisib und CYP-In­hi­bi­toren oder -Induktoren hin. Darüber hinaus zeigten in‑vitro-Ergebnisse, dass Inavolisib die En­zy­me CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht hemmt.

In-vitro- Studien weisen darauf hin, dass Inavolisib nicht das Potential hat, einen der getesteten Arzneimit­teltransporter zu hemmen. Darüber hinaus ist Inavolisib in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP). Aufgrund der pharmakokinetischen Gesamtcharakteristika von Inavolisib ist aber nicht zu erwarten, dass In­hi­bi­toren oder Induktoren von P-gp und/oder BCRP mit Inavolisib klinisch relevante Arzneimit­telwechselwirkungen hervorrufen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Inavolisib zwischen Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und Patienten, die jünger als 65 Jahre waren, festgestellt. Von den 162 Patienten, die Itovebi­ in der INAVO120 Studie erhielten, waren 24 Patienten ≥ 65 Jahre alt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine klinisch relevante Kovariate der Inavolisib-Exposition ist. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die AUC und C_max von Inavolisib waren bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung um 73 % bzw. 11 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min). Die Auswirkung ei­ner schwerwiegenden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Le­berfunktionsstörung keine klinisch relevante Kovariate der Inavolisib Exposition ist. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Die Auswirkungen ei­ner mit­tel­schwe­ren bis schwerwiegenden Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Inavolisib wurden nicht untersucht.

Genotoxizität

Inavolisib war im bakteriellen Mutagenitätstest nicht mutagen.

Inavolisib zeigte In vitro-Klastogenität; es gab jedoch keine Hinweise auf eine durch Inavolisib induzierte In-vivo-Genotoxizität (Klastogenität, Aneugenität oder DNA-Schädigung) in der Mikronukleus- und Comet-Studie an Ratten bei Dosen bis zu ei­ner maximal tolerierten Dosis (MTD, maximum tolerated dose) des 16-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.

Entwicklungstoxizität

In ei­ner em­bryofe­talen Entwicklungsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden dosis­ab­hängige Wirkungen von Inavolisib auf die em­bryofe­tale Entwicklung festgestellt, die eine Abnahme des fe­talen Körpergewichts und des Plazentagewichts, einen Postimplantationsverlust, eine geringere Lebensfähigkeit des Fetus und Teratogenität (fe­tale äußere, viszerale und skelettale Fehlbildungen) umfassten, wobei die maternale Exposition beim No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) das 0,2-Fache der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg betrug.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.

Bei männlichen Ratten wurden eine dosis­ab­hängige Atrophie der Prostata und der Sa­menbläschen sowie verminderte Organgewichte ohne mikroskopische Korrelate in den Nebenhoden und Hoden be­ob­ach­tet (bei ei­nem ΝΟΑΕL ≥ der 0,4-Fachen Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg). Diese Befunde waren reversibel. Bei männlichen Hunden wurden nach 4-wöchiger Dosierung (bei dem ≥ 2-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg) fokale Eindickungen des Inhalts der Sa­menkanälchen und mehrkernige Spermatiden in den Hoden sowie eine Epitheldegeneration/-nekrose in den Nebenhoden be­ob­ach­tet. Nach 3-monatiger Be­handlung mit Dosen, die der Exposition bis zu dem 1,2-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg ent­sprachen, wurde eine reversible Abnahme der Gesamtspermienzahl mit ei­nem NOAEL der 0,4-Fachen Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg be­ob­ach­tet. Es ergaben sich aber keine durch Inavolisib bedingten mikroskopischen Befunde in den Hoden oder Nebenhoden oder Auswirkungen auf die Spermienkon­zentration, -motilität oder -morphologie.

Bei weib­li­chen Ratten wurden eine minimale bis leichte Atrophie in Uterus und Vagina, eine Abnahme der Ovarialfollikel und Befunde, die auf eine Unterbrechung/Veränderung des Östruszyklus hindeuten (bei dem ≥ 1,2-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg), be­ob­ach­tet, mit ei­nem NOAEL des 0,5-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg. Diese Befunde wurden in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie nach der Erholungsphase nicht be­ob­ach­tet. Die Erholung wurde in der 3-monatigen Studie an Ratten nicht untersucht.

Andere

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, umfassten Entzündungen bei Hunden und eine Degeneration der Augenlinse bei Ratten. Die Entzündung steht im Einklang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen der PI3K-Hemmung, war im Allgemeinen dosis­ab­hängig und reversibel. Eine bei einigen Ratten be­ob­ach­tete minimale Linsenfaserdegeneration (bei dem ≥ 3,6-Fachen der Exposition bei ei­ner klinischen Dosis von 9 mg) wurde als irreversibel angesehen.

Itovebi­ 3 mg und 9 mg Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um

Itovebi­ 3 mg Filmüberzug

Poly­vi­nyl­al­ko­hol, par­tiell hy­dro­ly­siert
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum (E 553b)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Itovebi­ 9 mg Filmüberzug

Poly­vi­nyl­al­ko­hol, par­tiell hy­dro­ly­siert
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum (E 553b)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid-Hy­drat (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte Alu/Alu (Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um) Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 28 × 1 Film­ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.