Osenvelt™ 120mg Injektionslösung

Prävention skelettbezogener Kom­plikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (siehe Abschnitt 5.1).

Be­handlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu ei­ner schweren Morbidität führt.

De­no­sum­ab ist unter der Ve­rantwortung von me­di­zinischem Fachpersonal anzuwenden.

Dosierung

Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Cal­cium und 400 IE Vi­ta­min D erhalten, außer bei be­ste­hen­der Hyper­kalz­ämie (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt werden, sollen die Pa­ckungs­bei­lage und die Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall
Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane In­jektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm an­ge­wendet.

Riesenzelltumoren des Knochens
Die empfohlene Dosis von De­no­sum­ab beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und in zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Be­handlungsmonats als einzelne subkutane In­jektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm an­ge­wendet.

Patienten in der Phase-II-Studie, bei denen eine komplette Resektion der Riesenzelltumoren des Knochens durchgeführt wurde, erhielten eine zusätzliche 6-monatige Be­handlung nach der Operation ent­sprechend dem Studienprotokoll.

Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens sollen regelmäßig daraufhin untersucht werden, ob sie weiterhin von der Be­handlung profitieren. Bei Patienten, deren Er­krankung mit De­no­sum­ab beherrscht wird, wurde die Auswirkung ei­ner Unterbrechung oder ei­nes Abbruchs der Therapie nicht untersucht. Allerdings weisen limitierte Daten bei diesen Patienten nicht auf einen Rebound-Effekt nach Abbruch der Be­handlung hin.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Cal­cium, 4.8 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von De­no­sum­ab wurden bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von De­no­sum­ab wurden, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12 ‑ 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nachgewiesen.

Osenvelt wird, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12 ‑ 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlung von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu ei­ner schweren Morbidität führt: Die Dosierung ent­spricht derjenigen für Erwachsene.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) mit ei­ner Hemmung des Knochenwachstums und mit ei­nem Fehlen des Zahndurchbruchs in Verbindung gebracht, wobei diese Ver­än­de­run­gen nach Beenden der RANKL-Inhibition teil­weise reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Für Anleitungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere, unbehandelte Hypo­kalz­ämie (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Ergänzung mit Cal­cium und Vi­ta­min D

Eine Ergänzung mit Cal­cium und Vi­ta­min D ist, außer bei be­ste­hen­der Hyper­kalz­ämie, bei allen Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hypo­kalz­ämie

Eine be­ste­hende Hypo­kalz­ämie muss vor Beginn der De­no­sum­ab-Therapie korrigiert werden. Während der De­no­sum­ab-Therapie kann Hypo­kalz­ämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der Cal­ciumspiegel ist (1.) vor der De­no­sum­ab-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wenn verdächtige Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8 zu Symptomen), durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen des Cal­ciumspiegels sollen bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Hypo­kalz­ämie während der Therapie oder sofern sie anderweitig aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten indiziert sind, erwogen werden.

Patienten sollen dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypo­kalz­ämie hinweisen, zu berichten. Wenn während der Be­handlung mit De­no­sum­ab eine Hypo­kalz­ämie auftritt, kön­nen eine zusätzliche Cal­ciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypo­kalz­ämie (einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie kön­nen jedoch auch später auftreten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten be­steht ein hö­he­res Risiko, eine Hypo­kalz­ämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypo­kalz­ämie und einen be­glei­ten­den Pa­rat­hor­mon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Eine regelmäßige Kontrolle der Cal­ciumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.

Kie­ferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Be­handlung/ei­nes neuen Be­handlungszyklus soll bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Be­handlung mit De­no­sum­ab empfohlen.

Die folgenden Risikofak­toren sollen bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

• Wirk­samkeit des Arzneimit­tels, das die Knochenresorption inhibiert (hö­he­res Risiko bei hochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (hö­he­res Risiko für paren­te­ra­le Anwendung) und kumulative Dosis ei­ner Therapie zur Be­handlung der Knochenresorption.

• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. An­ämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.

• Begleittherapien: Cor­ti­co­ste­roide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich.

• Schlechte Mundhygiene, Er­krankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen, vorbe­ste­hende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahn­ex­trak­tio­nen).

Alle Patienten sollen dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraum wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder Ausfluss während der Be­handlung mit De­no­sum­ab zu berichten. Während der Be­handlung sollen invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur De­no­sum­ab-Anwendung durchgeführt werden.

Der Be­handlungsplan der Patienten, die eine ONJ entwickeln, soll in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und ei­nem Zahnarzt oder Kie­ferchirurgen mit Er­fahrung mit ONJ erstellt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und zur Abschwächung der dazu beitragenden Risikofak­toren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung mit De­no­sum­ab erwogen werden.

Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von De­no­sum­ab wurde über Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofak­toren für eine Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofak­toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit ei­ner Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs soll bei Patienten in Betracht gezogen werden, die De­no­sum­ab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Fe­mur­frak­turen

Über atypische Fe­mur­frak­turen wurde bei Patienten berichtet, die De­no­sum­ab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Atypische Fe­mur­frak­turen kön­nen in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Spezifische radiologische Befunde kennzeichnen diese Er­eignisse. Über atypische Fe­mur­frak­turen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vi­ta­min-D-Mangel, Rheumatoide Ar­thri­tis, Hypophos­phatasie) und bei der Anwendung bestimmter Wirkstoffe (z. B. Bis­phos­pho­na­te, Glukokortikoide, Protonenpumpen-In­hi­bi­toren) berichtet. Diese Er­eignisse sind auch ohne antiresorptive Therapie aufgetreten. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bis­phos­pho­na­ten berichtet wurde, sind häufig bilateral; daher soll bei Patienten, die unter Be­handlung mit De­no­sum­ab eine Fe­mur­schaft­frak­tur erlitten haben, der kon­tra­la­te­rale Femur untersucht werden. Abhängig von ei­ner Patientenbeurteilung, die auf ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Einschätzung basiert, soll bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fe­mur­frak­tur ein Abbruch der De­no­sum­ab-Therapie erwogen werden. Während der Be­handlung mit De­no­sum­ab sollen die Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollen auf eine unvollständige Fe­mur­frak­tur hin untersucht werden.

Hyper­kalz­ämie nach Be­handlungsende bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten mit Skelettwachstum

Eine klinisch signifikante Hyper­kalz­ämie mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt und aku­ter Nierenschädigung als Kom­plikation wurde Wochen bis Monate nach Be­handlungsende bei mit De­no­sum­ab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet.

Nach Be­handlungsende sind Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyper­kalz­ämie zu überwachen, und eine regelmäßige Überprüfung des Serumcalciumspiegels ist in Betracht zu ziehen. Zudem muss die Notwendigkeit ei­ner Ergänzung mit Cal­cium und Vi­ta­min D neu bewertet werden (siehe Abschnitt 4.8).

De­no­sum­ab wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen sich das Skelett im Wachstum befindet (siehe Abschnitt 4.2). Eine klinisch signifikante Hyper­kalz­ämie wurde auch bei dieser Patientengruppe Wochen bis Monate nach Be­handlungsende berichtet.

Sonstige

Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt werden, sollen nicht gleichzeitig mit anderen De­no­sum­ab‑enthaltenden Arzneimit­teln (für Osteoporose-Indikationen) behandelt werden.

Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt werden, sollen nicht gleichzeitig mit Bis­phos­pho­na­ten behandelt werden.

Malignität bei Riesenzelltumoren des Knochens oder Progression zu ei­ner metastasierten Er­krankung ist ein seltenes Er­eignis und ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Patienten sollen hinsichtlich radiologischer Anzeichen von Malignität, neuer Strahlendurchlässigkeit oder Osteolyse überwacht werden. Vorliegende klinische Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko ei­ner Malignität bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens hin, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden.

Warnhinweise für sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 79,9 mg Sor­bi­tol pro Durchstechflasche, ent­sprechend 47 mg/ml. Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se)-haltiger Arzneimit­tel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 120-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,17 mg Poly­sor­bat 20 pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,1 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien wurde De­no­sum­ab in Kombination mit üblichen Antitumor-Be­handlungen und bei Patienten, die vorher Bis­phos­pho­na­te erhalten hatten, an­ge­wendet. Es gab keine klinisch relevanten Änderungen in den minimalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen und der Pharmakodynamik von De­no­sum­ab (N‑Telopeptid im Urin (uNTX/Cr), adjustiert nach Krea­tinin) durch be­glei­ten­de Chemotherapie und/oder Hormontherapie oder durch vorherige intravenöse Bis­phos­pho­nat-Exposition.

Schwangerschaft

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von De­no­sum­ab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von De­no­sum­ab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 5 Monate nach der De­no­sum­ab-Be­handlung nicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von De­no­sum­ab ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Men­ge wird während des dritten Trimesters transferiert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob De­no­sum­ab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisen darauf hin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die De­no­sum­ab‑Be­handlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von De­no­sum­ab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Hinsicht auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3).

De­no­sum­ab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil stimmt in allen zugelassenen Anwendungsgebieten von De­no­sum­ab überein.

Über Hypokalzämie wurde sehr häufig nach De­no­sum­ab-Anwendung berichtet, meistens innerhalb der ersten beiden Wochen. Eine Hypokalzämie kann schwer und symptomatisch sein (siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die Abnahmen des Serumcalciums konnten im Allgemeinen mit ei­ner Cal­cium- und Vi­ta­min D-Ergänzung ange­mes­sen behandelt werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von De­no­sum­ab sind mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen. Fälle von Kie­ferosteonekrose (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 – Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen) wurden häufig bei Patienten, die De­no­sum­ab anwenden, be­ob­ach­tet.

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Die folgende Konvention wurde, basierend auf den Inzidenzraten in vier klinischen Studien der Phase III, zwei der Phase II und der Er­fahrung nach Markteinführung, für die Klassifikation der unerwünschten Wirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemor­ganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall, Multiplem Myelom oder mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet wurden

¹ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“
² Siehe Abschnitt „Andere spezielle Populationen“
³ Siehe Abschnitt 4.4
⁴ Klasseneffekt

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypokalzämie
Eine höhere Inzidenz von Hypokalzämie wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE (skele­tal related events) bei Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure be­ob­ach­tet.

Die höchste Inzidenz von Hypokalzämie wurde in ei­ner Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom be­ob­ach­tet. Hypokalzämie wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, und bei 12,4 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 1,4 % der mit De­no­sum­ab behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,4 % der mit De­no­sum­ab behandelten Patienten und bei 0,1 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf.

In drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde bei 9,6 % der mit De­no­sum­ab und bei 5,0 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten über Hypokalzämie berichtet.

Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 2,5 % der mit De­no­sum­ab und 1,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,6 % der mit De­no­sum­ab und 0,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens wurde bei 5,7 % der Patienten über Hypokalzämie berichtet. Kei­nes der unerwünschten Er­eignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderten mentalen Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die Symptome ei­ner Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein.

Kie­ferosteonekrose (ONJ)
Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurde auch nach dem Ende der Be­handlung mit De­no­sum­ab diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälle innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner ONJ oder Osteomyelitis des Kie­fers, be­ste­hendem Zahn- oder Kie­ferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn‑/Mundeingriffen oder jedwedem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure be­ob­ach­tet. Die höchste Inzidenz von ONJ wurde in ei­ner Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom be­ob­ach­tet. In der doppelt verblindeten Be­handlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9 % der Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich 1 – 52), und bei 3,2 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, bestätigt. Bei Beendigung der doppelt verblindeten Be­handlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz ei­ner bestätigten ONJ in der De­no­sum­ab-Grup­pe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich: 1 – 52) bei 2,0 pro 100 Patientenjahre während des ersten Be­handlungsjahres, bei 5,0 im zweiten Jahr und danach bei 4,5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1 – 44).

In den primären Be­handlungsphasen von drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8 % der mit De­no­sum­ab (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1 – 40,5) und 1,3 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren in den Be­handlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81 % in beiden Be­handlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter Mundhygiene und/oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine Chemotherapie oder hatten eine erhalten.

Die Studien bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte Be­handlungsphase mit De­no­sum­ab ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1 – 67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9 % der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während der verlängerten Be­handlungsphase bestätigt.

Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz ei­ner bestätigten ONJ lag bei 1,1 pro 100 Patientenjahre während des ersten Be­handlungsjahres, bei 3,7 im zweiten Jahr und danach bei 4,6. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4 – 53).

In ei­ner nicht ran­do­mi­sier­ten, retrospektiven Beobachtungsstudie bei 2 877 mit De­no­sum­ab oder Zoledronsäure behandelten Krebspatienten in Schweden, Dänemark und Norwegen lag der 5-Jahres-Inzidenzanteil me­di­zinisch bestätigter ONJ bei 5,7 % (95 % KI: 4,4; 7,3; mediane Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten [Bereich: 0,2 – 60]) in der mit De­no­sum­ab behandelten Patientenkohorte und bei 1,4 % (95 % KI: 0,8; 2,3; mediane Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,1 – 60]) in der mit Zoledronsäure behandelten Patientenkohorte. Der 5-Jahres-Inzidenzanteil von ONJ bei Patienten, die von Zoledronsäure auf De­no­sum­ab wechselten, lag bei 6,6 % (95 % KI: 4,2; 10,0; mediane Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,2 – 60]).

In ei­ner Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (ei­ner Patientenpopulation, für die De­no­sum­ab nicht indiziert ist) und mit längerer Be­handlungsexposition von bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz ei­ner bestätigten ONJ bei 1,1 pro 100 Patientenjahre während des ersten Be­handlungsjahres, bei 3,0 im zweiten Jahr und danach bei 7,1.

In ei­ner offenen, klinischen Langzeitstudie der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Studie 6, siehe Abschnitt 5.1) wurde eine ONJ bei 6,8 % der Patienten, darunter bei ei­nem Jugendlichen, bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4 – 116). Am Ende der Studie betrug die mediane Dauer der Studienteilnahme, einschließlich der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit, 60,9 Monate (Bereich: 0 – 112,6). Die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz ei­ner bestätigten ONJ lag bei insgesamt 1,5 pro 100 Patientenjahre (0,2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Be­handlungsjahres, 1,5 im zweiten Jahr, 1,8 im dritten Jahr, 2,1 im vierten Jahr, 1,4 im fünften Jahr und danach 2,2). Die mediane Zeit bis zu ei­ner ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11 – 96).

Studie 7 wurde durchgeführt, um Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (GCTB, giant cell tumour of bone), die in Studie 6 behandelt wurden, für wei­te­re 5 Jahre oder länger nachzuverfolgen. ONJ wurde bei 6  der 51 Patienten (11,8 %), die ei­ner mittleren Gesamtdosis von 42 Dosen De­no­sum­ab exponiert waren, berichtet. Drei dieser ONJ-Fälle wurden ärztlich bestätigt.

Arzneimit­telbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die De­no­sum­ab erhielten, über Er­eignisse von Überempfindlichkeit, einschließlich seltener Fälle von ana­phy­laktischen Reaktionen, berichtet.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Insgesamt wurde im klinischen Studienprogramm bei Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, ge­le­gentlich über atypische Fe­mur­frak­turen berichtet, wobei sich das Risiko bei längerer Be­hand­lungs­dauer erhöhte. Er­eignisse traten während der Be­handlung und bis zu 9 Monate nach Be­handlungsende auf (siehe Abschnitt 4.4).

Im klinischen Studienprogramm für GCTB wurde bei Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, häufig über atypische Fe­mur­frak­turen (AFF) berichtet. In Studie 6 bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens betrug die Inzidenz bestätigter AFF 0,95 % (5/526). In der Folgestudie 7 lag die Inzidenz bestätigter AFF bei mit De­no­sum­ab behandelten Patienten bei 3,9 % (2/51).

Muskuloskelettale Schmerzen
Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden. In klinischen Studien traten mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen sehr häufig sowohl in den De­no­sum­ab‑ als auch in den Zoledronsäure-Be­handlungsgruppen auf. Muskuloskelettale Schmerzen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Neues primäres Malignom
In den primären dop­pel­blinden Be­handlungsphasen von vier aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3 691 (1,5 %) der Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden (mediane Exposition von 13,8 Monaten; Bereich: 1,0 – 51,7), und bei 33/3 688 (0,9 %) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12,9 Monaten; Bereich: 1,0 – 50,8).

Die kumulative Inzidenz nach ei­nem Jahr betrug 1,1 % für De­no­sum­ab und 0,6 % für Zoledronsäure.

Es war für einzelne oder Grup­pen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.

In Studie 6 lag bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens die Inzidenz des Auftretens neuer Malignome, einschließlich maligner Er­krankungen des Knochens und außerhalb des Knochens, bei 3,8 % (20/526). In der Folgestudie 7 lag die Inzidenz bei mit De­no­sum­ab behandelten Patienten bei 11,8 % (6/51).

Lichenoide Arz­nei­mit­tel­ex­an­theme
Lichenoide Arz­nei­mit­tel­ex­an­theme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

De­no­sum­ab wurde in ei­ner offenen Studie untersucht, in die 28 skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen wurden. Basierend auf diesen limitierten Daten schien das Profil der unerwünschten Er­eignisse mit dem der Erwachsenen vergleichbar zu sein.

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Be­handlungsende wurde nach Markteinführung bei Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Andere spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung
In ei­ner klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten lag ein höheres Risiko vor, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn keine Cal­ciumergänzung erfolgte. Das Risiko, eine Hypokalzämie während der De­no­sum­ab-Be­handlung zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. In ei­ner klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung entwickelten 19 % der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) und 63 % der dialysepflichtigen Patienten eine Hypokalzämie trotz Cal­ciumergänzung. Die Gesamtinzidenz ei­ner klinisch signifikanten Hypokalzämie lag bei 9 %.

Begleitende Erhöhungen der Pa­rat­hor­monspiegel wurden ebenfalls bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten be­ob­ach­tet, die De­no­sum­ab erhielten. Die Überwachung der Cal­ciumspiegel sowie eine adäquate Einnahme von Cal­cium und Vi­ta­min D sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Es gibt keine Er­fahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. De­no­sum­ab wurde in klinischen Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg einmal wöchentlich über 3 Wochen an­ge­wendet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung von Knochenerkrankungen, andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04.

Osenvelt ist ein biologisch / bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Pro­te­in auf. RANKL ist essenziell für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. De­no­sum­ab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine re­du­zierte Anzahl und Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die Tumor‑induzierte Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den RANK‑Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. De­no­sum­ab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden und re­du­ziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolyse re­du­ziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenen neuen Knochen ersetzt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall führten subkutane (s.c.) Dosen von De­no­sum­ab, an­ge­wendet entweder alle 4 Wochen (Q4W) oder alle 12 Wochen, zu ei­ner schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern (uNTX/Cr, Serum‑CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr 80 % für uNTX/Cr innerhalb von 1 Woche, unabhängig von ei­ner vorausgehenden Bis­phos­pho­nat-Therapie oder uNTX/Cr-Werten zu Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane Senkung von uNTX/Cr von ungefähr 80 % über 49 Wochen der De­no­sum­ab-Be­handlung (120 mg alle 4 Wochen) an.

Immunogenität

Während der Be­handlung mit De­no­sum­ab können sich Antikörper ge­gen De­no­sum­ab entwickeln. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und der Pharmakokinetik, dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Er­eignissen be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von so­liden Tumoren

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 120 mg De­no­sum­ab s.c. alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei re­du­zierter Nierenfunktion) i.v. alle 4 Wochen wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i.v.-Bis­phos­pho­nat-naiven Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit Mammakarzinom (Studie 1), anderen so­liden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) und kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht. Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von ONJ oder Osteomyelitis im Kie­ferbereich, be­ste­hendem Zahn- oder Kie­ferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren skelettbezogenen Kom­plikationen (SREs, skele­tal related events). In Studien, die die Überlegenheit von De­no­sum­ab ge­genüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten De­no­sum­ab unverblindet in ei­ner vorab festgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (ver­te­bral oder nicht-ver­te­bral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

De­no­sum­ab re­du­zierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von so­liden Tumoren das Risiko, ein SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall

NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative Risikoreduktion. ^†Adjustierte p‑Werte sind für Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstes und folgende SRE); *Alle skelettalen Er­eignisse über die Zeit gewertet; nur Er­eignisse, die ≥ 21 Tage nach dem vo­raus­ge­gan­ge­nen Er­eignis auftraten, wurden gezählt.
** Einschließlich NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, GI/Urogenitalkarzinom und andere, ausgenommen Mamma- und Prostatakarzinom.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie

Fortschreiten der Er­krankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von so­liden Tumoren

Das Fortschreiten der Er­krankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen, kombinierten Analyse aller drei Studien zwischen De­no­sum­ab und Zoledronsäure vergleichbar.

In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen De­no­sum­ab und Zoledronsäure bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderen so­liden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]). Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen so­liden Tumoren oder Multiplem Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für De­no­sum­ab bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95 % KI] von 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95 % KI] von 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen De­no­sum­ab und Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezug auf prognostische Faktoren und anti-neoplastische Be­handlungen. In ei­ner planmäßigen kombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen De­no­sum­ab und Zoledronsäure vergleichbar (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Wirkung auf Schmerzen

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI‑SF Worst Pain Score seit Studienbeginn) war zwischen De­no­sum­ab und Zoledronsäure in jeder Studie und in den integrierten Analysen vergleichbar. In ei­ner Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder kei­nem Schmerz zu Studienbeginn bei De­no­sum­ab im Vergleich zu Zoledronsäure verzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002).

Klinische Wirk­samkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom

De­no­sum­ab wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten (1:1), dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studie untersucht, in der De­no­sum­ab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens ei­ner Knochenläsion randomisiert, um 120 mg De­no­sum­ab subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (i.v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten während der Studie aufgetretenen skelettbezogenen Kom­plikation (SRE) ge­genüber Zoledronsäure. Sekundäre Zielparameter schlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (ver­te­bral oder nicht-ver­te­bral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantation vorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, ge­gen das Myelom gerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Be­handlungen schlossen Bor­te­zo­mib, Le­na­li­do­mid oder Tha­li­do­mid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE. Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und Stadium III nach ISS bei Di­a­gno­se bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der an­ge­wendeten Dosen lag für De­no­sum­ab bei 16 und für Zoledronsäure bei 15.

Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studie aufgetretenen SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirk­samkeit von De­no­sum­ab verglichen mit Zoledronsäure bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

n. b. = nicht bestimmbar
HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy)

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von De­no­sum­ab wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens einschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu ei­ner schweren Morbidität geführt hätte, sowie in ei­ner prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-IV-Studie (Studie 7), in der die Langzeitsicherheit für Patienten, die die Studie 6 abgeschlossen hatten, beurteilt wurde. Die Patienten erhielten 120 mg De­no­sum­ab subkutan alle 4 Wochen mit ei­ner Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die Be­handlung mit De­no­sum­ab abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Be­handlung mit De­no­sum­ab während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patienten erlaubt, die anfänglich auf die Be­handlung mit De­no­sum­ab angesprochen hatten (z. B. bei ei­nem Re­zi­div).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oder rezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % ge­genüber dem Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen < 5 % der Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungen bestätigtes Fehlen ei­ner Progression der Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer Befund vorlag. Von den 35 in die Wirk­samkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95 % KI: 69,7; 95,2) ein Ansprechen auf die De­no­sum­ab-Be­handlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit ei­ner histologischen Auswertung erfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei 10 (67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12 ‑ 17 Jahren. Die Patienten wurden ei­ner von drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht therapierbarer Er­krankung (z. B. sakrale, spi­nale oder multiple Läsionen, einschließlich Lungenmetastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ therapierbarer Er­krankung, deren geplante Operation zu ei­ner schweren Morbidität geführt hätte (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an Studie 5 teilgenommen hatten und in diese Studie übernommen wurden. Das Hauptziel war die Beurteilung des Sicherheitsprofils von De­no­sum­ab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Zu den sekundären Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der An­teil der Patienten ohne jegliche Operation zum Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten (10,8 %) eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %) auswertbaren Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, bis Monat 6 kei­ner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginn oder während der Studie nicht in der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte bei insgesamt 82 Patienten (34,3 %) eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamt waren die Wirk­samkeitsergebnisse bei skelettal ausgereiften Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

An Studie 7 nahmen 85 erwachsene Patienten teil, die zuvor in die Studie 6 aufgenommen wurden und diese abgeschlossen hatten. Es war den Patienten möglich, die De­no­sum­ab-Be­handlung für GCTB zu erhalten, und alle Patienten wurden 5 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet. Das Hauptziel war die Beurteilung des Langzeitsicherheitsprofils von De­no­sum­ab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.

Wirkung auf Schmerzen

In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten) innerhalb von 1 Be­handlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame Reduktion des schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für De­no­sum­ab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention skelettbezogener Kom­plikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahren bei der Be­handlung von Riesenzelltumoren des Knochens gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde De­no­sum­ab in ei­ner Grup­pe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von 13 ‑ 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts – definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epi­physäre Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg – erreicht hatten. Bei ei­nem jugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Er­krankung (n = 14) kam es während der anfänglichen Be­handlung zu ei­nem Re­zi­div. Dreizehn der 14 Patienten mit operativ therapierbarer Er­krankung, deren geplante Operation zu ei­ner schweren Morbidität geführt hätte, hatten sich bis Monat 6 kei­ner Operation unterzogen.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.

Biotransformation

De­no­sum­ab ist als na­ti­ves Im­mun­glo­bu­lin ausschließlich aus Ami­no­säu­ren und Koh­len­hy­draten aufgebaut, und es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismus ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des Abbaus von Im­mun­glo­bu­li­nen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren resultieren.

Elimination

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die wiederholte Dosierungen von 120 mg alle 4 Wochen erhielten, wurde eine ungefähr 2‑fache Akkumulation der De­no­sum­ab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen be­ob­ach­tet. Ein Steady-State wurde nach 6 Monaten erreicht, was der zeitunabhängigen Pharmakokinetik ent­sprach. Bei Patienten mit Multiplem Myelom, die 120 mg alle 4 Wochen erhielten, variierten die medianen Talspiegel zwischen den Monaten 6 und 12 um weni­ger als 8 %. Bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit ei­ner Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurde ein Steady-State innerhalb des ersten Monats der Be­handlung erreicht. Zwischen Woche 9 und 49 variierten die medianen Talspiegel um weni­ger als 9 %. Bei Patienten, die die Anwendung von 120 mg alle 4 Wochen abgebrochen haben, betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14 bis 55 Tage).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Änderungen der systemischen Exposition von De­no­sum­ab im Steady-State in Bezug auf Alter (18 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit (Schwar­ze, Hispanos, Asiaten und Kaukasier wurden untersucht), Geschlecht, Entität so­lider Tumoren oder Patienten mit Multiplem Myelom. Ein steigendes Körpergewicht war mit ei­ner verminderten systemischen Exposition assoziiert, und umgekehrt. Die Änderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, da auf Knochenumsatzmarkern basierende pharmakodynamische Wirkungen über einen breiten Körpergewichtsbereich konsistent waren.

Linearität/Nicht‑Linearität

De­no­sum­ab zeigte eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit Dosen über einen breiten Dosierungsbereich, jedoch annähernd dosisproportionale Anstiege nach Exposition mit Dosen von 60 mg (oder 1 mg/kg) und höher. Die Nicht-Linearität resultiert wahrscheinlich aus ei­nem bei nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen wichtigen sättigbaren zielstruktur-vermit­telten Eliminationsweg.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

In Studien mit De­no­sum­ab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung, aber mit un­ter­schied­lichen Graden der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab. Daher ist eine Dosis­an­pas­sung bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht notwendig. Es ist keine Überwachung der Nierenfunktion bei der De­no­sum­ab-Anwendung erforderlich.

Le­berfunktionsstörung

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen Metabolismus eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab beeinflusst.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirk­samkeit zwischen geriatrischen Patienten und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet. Kontrollierte klinische Studien mit De­no­sum­ab bei Patienten im Alter von über 65 Jahren mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall zeigten eine vergleichbare Wirk­samkeit und Sicherheit bei älteren und bei jüngeren Patienten. Es ist keine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12 ‑ 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit ei­ner Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab ähnlich, wie sie bei erwachsenen Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens be­ob­ach­tet wurde.

Da die biologische Ak­ti­vi­tät von De­no­sum­ab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist, wurde die Untersuchung von genetisch veränderten („Knockout“) Mäusen oder die Anwendung von anderen biologischen In­hi­bi­toren des RANK/RANKL-Signalwegs, wie OPG‑Fc und RANK‑Fc, verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von De­no­sum­ab in Nagetiermodellen zu evaluieren.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen von Östrogenrezeptor-positivem und ‑negativem menschlichem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom re­du­zierte OPG‑Fc osteolytische, osteoblastische und osteolytische/osteoblastische Läsionen, verzögerte die Entstehung von de novo-Knochenmetastasen und re­du­zierte das Tumorwachstum im Skelett. Wenn OPG‑Fc in diesen Modellen mit Hormontherapie (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, gab es eine additive Hemmung von Tumorwachstum im Skelett bei Mamma-, Prostata- oder Bronchialkarzinom. In ei­nem Mausmodell zur Tumorinduktion in der Brustdrüse re­du­zierte RANK‑Fc die hormoninduzierte Proliferation des Brustdrüsenepithels und verzögerte die Tumorentstehung.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von De­no­sum­ab wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass De­no­sum­ab ein genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von De­no­sum­ab wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudien untersucht.

In Studien zur Toxizität mit einmaliger oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen hatten De­no­sum­ab-Dosierungen, die in ei­ner 2,7‑ bis 15‑fach hö­he­ren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis resultierten, keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Phy­sio­logie, die männliche oder die weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen Toxizitäten an Zielor­ganen.

In ei­ner Studie mit Javaneraffen, die im Zeitraum, der dem ersten Trimester ei­ner Schwangerschaft ent­spricht, mit De­no­sum­ab behandelt wurden, verursachten De­no­sum­ab-Dosierungen, die in ei­ner 9‑mal hö­he­ren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis resultierten, keine Toxizität im Muttertier oder Schädigung des Fötus während ei­ner Periode, die dem ersten Trimester ent­sprach, wobei fe­tale Lymphknoten nicht untersucht wurden.

In ei­ner anderen Studie mit Javaneraffen, bei denen De­no­sum­ab während der gesamten Trächtigkeit in Dosierungen an­ge­wendet wurde, die hinsichtlich der systemischen Exposition um das 12‑Fache über der hu­mantherapeutischen Dosis lagen, kam es ver­mehrt zu Totgeburten und postnataler Mortalität, abnormem Knochenwachstum, welches in ei­ner re­du­zierten Knochenstärke, re­du­zierter Hämatopoese und Zahnfehlstellung resultierte, Fehlen von peripheren Lymphknoten sowie verringertem Wachstum der Neugeborenen. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level – Dosis ohne be­ob­ach­tete schädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermit­telt. Sechs Monate nach der Geburt re­ge­ne­rier­ten sich die Knochenveränderungen, und es zeigte sich keine Wirkung auf den Zahndurchbruch. Allerdings blieb die Wirkung auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellung be­stehen, und in ei­nem Tier wurde eine minimale bis mäßige Mineralisierung in mehreren Ge­we­ben be­ob­ach­tet (Zusammenhang mit der Be­handlung ungewiss). Es zeigte sich kein Hinweis auf eine Schädigung des Muttertieres vor der Geburt; schädliche Wirkungen auf das Muttertier traten während der Geburt selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Milchdrüsen verlief normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit De­no­sum­ab ging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit ei­ner Verbesserung der Knochenstärke und mit normaler Knochenhistologie einher.

In transgenen männlichen Mäusen, die hu­mane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren („Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte De­no­sum­ab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stär­ke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse ohne RANK oder RANKL zeigten in präklinischen Studien eine fehlende Milchproduktion aufgrund ei­ner Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) und eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung. Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse zeigten ein re­du­ziertes Körpergewicht, re­du­ziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und ein Fehlen des Zahndurchbruchs. Reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs wurden ebenfalls in Studien bei neonatalen Ratten be­ob­ach­tet, denen RANKL-In­hi­bi­toren verabreicht wurden. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach Absetzen des RANKL-In­hi­bi­tors par­tiell reversibel. Adoleszente Primaten, die im Vergleich zur klinischen Exposition mit 2,7‑ und 15‑fachen Dosen (10 und 50 mg/kg Dosis) von De­no­sum­ab behandelt wurden, zeigten abnorme Wachstumsfugen. Daher könnte die Be­handlung mit De­no­sum­ab bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen zu ei­nem beeinträchtigten Knochenwachstum und zu ei­ner Hemmung des Zahndurchbruchs führen.

Es­sig­säu­re*
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat (zur pH‑Wert-Einstellung)*
Sor­bi­tol (E 420)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke
* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Es­sig­säu­re mit Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat gebildet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre.

Osenvelt kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank bei Temperaturen von maximal 30 °C für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 63 Tagen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, wobei das ursprüngliche Verfallsdatum nicht überschritten werden darf. Falls erforderlich, kann Osenvelt innerhalb dieser 63 Tage einmalig in den Kühlschrank zurückgelegt und dort bis zum ursprünglichen Verfallsdatum aufbewahrt werden.

Verwerfen Sie Osenvelt, wenn es nicht innerhalb des einmaligen Zeitraums von 63 Tagen außerhalb des Kühlschranks oder bis zum ursprünglichen Verfallsdatum verwendet wird, je nachdem, was zuerst eintritt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,7 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche zum Einmalgebrauch aus Glas Typ I mit ei­nem (Butyl-) Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit Flip-off-Deckel.

Packung mit 1, 3 oder 4 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Vor der Anwendung soll die Osenvelt-Lö­sung optisch kontrolliert werden. Injizieren Sie die Lö­sung nicht, falls sie sichtbare Partikel enthält oder trübe oder verfärbt ist.

• Nicht schüt­teln.

• Um Beschwerden an der In­jektionsstelle zu vermeiden, soll die Durchstechflasche vor der In­jektion Raumtemperatur (bis zu 30 °C) annehmen und die In­jektion soll langsam erfolgen.

• Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche soll injiziert werden.

• Für die Anwendung von De­no­sum­ab wird eine 27-Gauge-Nadel empfohlen.

• Die Durchstechflasche soll nicht erneut angestochen werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.