Cefixim Viatris

Ce­fi­xim Viatris wird an­ge­wendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥ 12 Jahre zur Be­handlung fol­gen­der Infektionen, die durch Ce­fi­xim-empfindliche Mikroor­ganismen verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
- Akute Otitis media
- Akute bakterielle Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis
- Akute Exazerbation von chronischer Bronchitis
- Ambulant erworbene Pneumonie
- Unkomplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen
- Unkomplizierte aku­te Gonorrhö

Die offiziellen Leitlinien zur sachgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirk­stof­fen sind zu beachten.

Dosierung
Die übliche empfohlene Dosis beträgt:

Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre:
Die empfohlene Dosis von Ce­fi­xim Viatris beträgt 400 mg Ce­fi­xim (1 Ta­blet­te) täglich als orale Einzeldosis oder aufgeteilt in zwei gleiche orale Dosen von 200 mg Ce­fi­xim (½ Ta­blet­te) alle 12 Stunden.
Bei unkomplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen ist eine Dosis von 200 mg (½ Ta­blet­te) pro Tag wirksam.

Ältere Patienten
Die gleiche Dosis wie für Erwachsene, es sei denn, es liegt eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor (siehe unten).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Das Arzneimit­tel kann bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥ 20 ml/min ist eine Dosis­änderung nicht mit ei­nem Nutzen verbunden, und das übliche Dosierungsschema kann eingehalten werden.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min wird empfohlen, eine Dosis von 200 mg täglich nicht zu überschreiten.
Bei Patienten unter ständiger ambulanter Peritonealdialyse oder Hämodialyse sollten Dosis und Dosierungsschema denselben Empfehlungen wie für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min folgen. Ce­fi­xim ist mit­tels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht dialysierbar.

Für die Anwendung von Ce­fi­xim bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Ce­fi­xim bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird eine längere Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Ce­fi­xim-Kon­zen­tra­tion be­ob­ach­tet. Eine Dosierungsänderung ist bei diesen Patienten jedoch nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Ce­fi­xim Viatris ist nicht zur Anwendung bei Kindern ≤ 12 Jahren bestimmt. Die Verfügbarkeit anderer Darreichungsformen sollte überprüft werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Film­ta­blet­ten sollten mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden.
Die Ta­blet­ten kön­nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Bruchkerbe dient zum Tei­len der Ta­blet­te, um das Schlucken zu erleichtern und die Ta­blet­te in gleiche Dosen zu teilen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff und ge­gen Beta-Lactam-Antibiotika im Allgemeinen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei Anwendung von Ce­fi­xim während der Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten, die Ge­gen­anzeige der Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ce­fi­xim oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le sowie die re­du­zierte Dosierung bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind zu beachten.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cephalosporinen bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen Penicilline, da es Hinweise auf eine Kreuzallergie zwischen Penicillinen und Cephalosporinen gibt. Schwere Reaktionen (auch ana­phy­laktische Reaktionen) sind bei beiden Substanzklassen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden Fälle schwerer Hautreaktionen auf Ce­fi­xim gemeldet, darunter toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syn­drom und Arz­nei­mit­tel­ex­an­theme mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). Sollte eine schwere Hautreaktion auftreten, muss Ce­fi­xim sofort abgesetzt werden, und es sind geeignete Notfallmaßnahmen einzuleiten.

Wie andere Cephalosporine kann auch Ce­fi­xim eine aku­te Niereninsuffizienz, einschließlich interstitieller Nephritis, auslösen. Bei Auftreten ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz muss Ce­fi­xim abgesetzt werden, und es sind geeignete Therapiemaßnahmen zu ergreifen.

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Ce­fi­xim bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die länger dauernde Anwendung von Ce­fi­xim kann eine Überbesiedelung mit unempfindlichen Organismen zur Folge haben. Die Be­handlung mit Breitspektrum-Antibiotika verändert die normale Darmflora des Dickdarms und kann eine Besiedlung mit Clostridioides-Stäm­men zur Folge haben. Studien haben gezeigt, dass das von Clostridioides difficile produzierte To­xin die Hauptursache der Antibiotikaassoziierten Diarrhö ist. Pseudomembranöse Kolitis tritt in Verbindung mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika (einschließlich Ma­kro­li­de, halbsyn­thetische Penicilline, Lincosamide und Cephalosporine, darunter Ce­fi­xim) auf; aus diesem Grund muss die Di­a­gno­se der pseu­do­mem­branösen Kolitis bei Patienten, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Antibiotika eine schwere Diarrhö entwickeln, in Betracht gezogen werden.

Wenn Ce­fi­xim mit ei­nem Ami­noglykosid-Antibiotikum, Poly­my­xin B, Colistin, Viomycin oder hochdosierten Schleifendiuretika (z. B. Fu­ro­se­mid) kombiniert wird, sollte die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Dies gilt insbesondere für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion.

Einige Patienten litten an le­bens­be­droh­li­cher, schwerer Diarrhö aufgrund ei­ner pseu­do­mem­branösen Kolitis, die sich während oder nach der Anwendung von Ce­fi­xim entwickelt hat; dies muss in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Verdachtsfall muss die Anwendung von Ce­fi­xim beendet und geeignete Be­handlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Möglicherweise sind endoskopische Verfahren zur Untersuchung des Verdauungstrakts (Sigmoidoskopie) oder bakteriologische Verfahren erforderlich. Be­handlungsmaßnahmen umfassen Flüs­sig­keits‑, Elek­tro­lyt‑ und Pro­te­inersatz. Bleibt eine Besserung der Kolitis nach Absetzen des Arzneimit­tels aus oder kommt es zu ei­ner Verschlimmerung der Symptome, ist eine Be­handlung mit oral an­ge­wendetem Van­co­my­cin angezeigt; dieses Antibiotikum ist das Mittel der Wahl bei pseu­do­mem­branöser Kolitis, die durch C. difficile verursacht wird. Andere mögliche Ursachen ei­ner Kolitis sind auszuschließen. Die Anwendung von Arzneimit­teln zur Hemmung der Darmperistaltik ist kon­tra­in­di­ziert.

Arzneimit­telinduzierte hämolytische An­ämie, einschließlich schwerer Fälle mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Antibiotika der Cephalosporin-Grup­pe erhalten haben (Klasseneffekt). Das erneute Auftreten von hämolytischer An­ämie nach der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Cephalosporinen bei Patienten mit hämolytischer An­ämie unter Cephalosporin (darunter Ce­fi­xim) in der Vorgeschichte wurde ebenfalls berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von potenziell nierenschädigenden Sub­stan­zen (beispielsweise Antibiotika, wie z. B. Glycosamide, Colistin, Poly­my­xin und Viomycin) und stark wirksamen Diuretika (z. B. Eta­cryn­säu­re oder Fu­ro­se­mid) induzieren ein erhöhtes Risiko für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4).

Ant­azida wirken sich nicht auf die Resorption von Ce­fi­xim aus. Arzneimit­tel zur Hemmung der tubulären Rückresorption wie Pro­be­ne­cid kön­nen die Ausscheidung von Ce­fi­xim über die Harnwege erschweren und zu ei­ner Erhöhung der C_max‑ und AUC₂₄‑Werte führen.

Salicylate und andere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimit­tel kön­nen die Bindung von Ce­fi­xim an Plas­ma­pro­tei­ne aufheben und so die Kon­zen­tra­tion der freien Fraktion erhöhen.

Wie bei den meisten Cephalosporinen wurde bei einigen Patienten eine Verlängerung der Pro­throm­bin­zeit be­ob­ach­tet. Aus diesem Grund ist bei Anwendung von Ce­fi­xim bei Patienten unter antikoagulativer Therapie Vorsicht geboten, und häufigere Kontrollen der INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) sollten in Erwägung gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Labortests
Bei Harn­zu­cker­be­stimmungen kann die Verwendung von kupferbasierten Reagenzien zu falsch-positiven Ergebnissen führen, nicht jedoch bei Tests, die Glu­ko­seoxidase verwenden. Auch der Coombs-Test kann, wie bei Cephalosporinen im Allgemeinen, zu falsch-positiven Ergebnissen führen.

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ce­fi­xim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ce­fi­xim Viatris während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, eine Be­handlung mit Ce­fi­xim ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ce­fi­xim in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien mit Ratten haben gezeigt, dass Ce­fi­xim in die Muttermilch von Ratten übergeht. Ce­fi­xim Viatris sollte während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.
Treten beim Säugling während der Stillzeit Durchfall oder eine Candidose auf, sollte die Mutter während der Be­handlung auf das Stillen verzichten oder die Be­handlung mit Ce­fi­xim sollte abgebrochen werden.
Fertilität
Die Wirkung von Ce­fi­xim auf die Fertilität des Men­schen wurde nicht untersucht. Studien zur Repro­duktion bei Tieren geben keinen Hinweis auf eine schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen (gemäß den klinischen Studienergebnissen) nach absteigendem Schweregrad aufgelistet.
Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar sind.

In diesem Abschnitt wurde die folgende Konvention verwendet, um Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit zu klassifizieren:
- Sehr häufig (≥1/10)
- Häufig (≥1/100 bis <1/10)
- Gelegentlich (≥1/1 000 bis < 1/100)
- Selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)
- Sehr selten (<1/10 000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Angaben zu Fällen ei­ner Überdosierung vor. Dosen von 2 g haben bei gesunden Erwachsenen mäßige gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkungen von der Art verursacht, wie sie in therapeutischen Dosen be­ob­ach­tet werden.
Im Fall ei­ner aku­ten Intoxikation ist mit Diarrhö, Erbrechen und Bauchschmerzen zu rechnen.

Ein spezielles Antidot gibt es nicht. Es kann eine Magenspülung durchgeführt werden, wenn die Einnahme weni­ger als 2 Stunden zurückliegt. Außerdem sollte dem Patienten Flüs­sig­keit zugeführt und der Elek­tro­lyt­haus­halt bei Bedarf aus­ge­glichen werden.
Bei Peritonealdialyse und Hämodialyse werden keine klinisch signifikanten Men­gen des Antibiotikums aus dem Blutkreislauf entfernt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Andere Beta-Lactam-Antibiotika; Cephalosporine der 3. Generation, ATC‑Code: J01DD08.

Wirkmechanismus
Ce­fi­xim ist ein bakterieller Wirkstoff aus der Klasse der Cephalosporine der 3. Generation. Als Beta-Lactam-Antibiotikum wirkt es durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese. Es handelt sich also um ein bakterientötendes Antibiotikum. Aufgrund der Einführung ei­nes Car­boxyme­thyloxim-Radikals an Position 7 des Cephemkerns weist Ce­fi­xim eine hohe Resistenz ge­genüber der Inaktivierung durch die meisten von grampositiven oder gramnegativen Bak­te­rien produzierten Beta-Laktamasen auf. Diese Eigenschaft äußert sich in ei­ner Aktivität, die sich praktisch mit der von empfindlichen Bak­te­rien deckt, unabhängig davon, ob diese Beta-Laktamasen produzieren oder nicht.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Zeitdauer (T), in der die Plasmakon­zentration von Ce­fi­xim über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) der Mikroor­ganismen liegt, korreliert in PK/PD‑Studien nachweislich besonders gut mit der Wirk­samkeit. Dies lässt den Schluss zu, dass das beste therapeutische Ansprechen dann be­ob­ach­tet werden kann, wenn T >MHK mindestens 40‑50 % des Intervalls zwischen den einzelnen Anwendungen beträgt.

Resistenzmechanismus
Die bakterielle Resistenz ge­gen Ce­fi­xim kann auf ei­nem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

• Hy­drolyse durch Beta-Laktamasen, die durch Induktion oder genetische Repression in Gram-negativen Bak­te­rien exprimiert werden;

• Reduzierte Affinität von Penicillin-bindenden Pro­te­inen ge­genüber Ce­fi­xim;

• Unzureichende Penetration durch die äußere Mem­bran bestimmter Gram-negativer Bak­te­rien;

• Expression von aktiven Efflux-Mem­branpumpen für das Antibiotikum.

Es können mehrere dieser Resistenzmechanismen in ei­ner einzigen Bak­te­rienzelle nebeneinander existieren. Je nach den vorhandenen Mechanismen können Bak­te­rien Kreuzresistenzen ge­genüber ver­schie­de­nen oder allen anderen Beta-Laktamen oder anderen Antibiotikaklassen entwickeln.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung in der MHK (minimale Hemmkon­zentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Ce­fi­xim festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann geographisch und im zeitlichen Verlauf variieren. Daher sind, insbesondere für die Be­handlung schwerer Infektionen, für ausgewählte Spezies lokale Informationen über die Resistenzlage wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Prävalenz die Wirk­samkeit von Ce­fi­xim zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist, ist der Rat ei­nes Experten einzuholen.

Resorption
Das Vorhandensein ei­nes Vinylradikals an Position 3 verleiht Ce­fi­xim eine zufriedenstellende orale Resorptionsfähigkeit. Tatsächlich liegt die orale Bioverfügbarkeit dieses Antibiotikums bei et­wa 48‑50 %. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Nahrung kann die Zeit bis zum Erreichen der C_max verlängern, ohne Auswirkungen auf die AUC₂₄ oder T½β; dieser Effekt hat keine klinische Bedeutung. Das Vorhandensein von Nahrung beeinträchtigt die orale Resorption von Ce­fi­xim nicht; die T_max ist leicht verlängert, aber C_max und AUC₂₄ sind nicht betroffen.

Wiederholte therapeutische Dosen führen bei Erwachsenen und Kindern nicht zur Akkumulation im Körper.

Verteilung
Ce­fi­xim ist zu et­wa 70 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und die unge­bun­dene Fraktion diffundiert gut in die ver­schie­de­nen Ge­we­be des Körpers, außer in das ZNS. Das Antibiotikum dringt gut in die Kie­ferhöhlen, das Mittelohr, die Atemwege (einschließlich Bronchialsekret), die Mandeln, Prostatagewebe und ‑flüs­sigkeit und andere Organe ein. Die Kon­zen­tra­tio­nen im Gallenblasengewebe und in der Galle nach ei­ner Dosis von 400 mg bei Erwachsenen betragen 4 bis 12 Stunden nach Einnahme des Antibiotikums et­wa 20 bzw. 190 mcg/ml. Die Kon­zen­tra­tio­nen im Urin sind ebenfalls erhöht.

Biotransformation
Ce­fi­xim wird im Körper mäßig metabolisiert und im Wesentlichen in sei­ner aktiven Form haupt­säch­lich über die Galle und in erheblichen Men­gen (20 bis 30 % der absorbierten Dosis) über den Urin ausgeschieden.
Die Ausscheidung von Ce­fi­xim erfolgt langsam, so dass die T½β‑Zeit recht lang ist (et­wa 4 Stunden). Dies gewährleistet eine gute Wirk­samkeit ge­gen empfindliche Bak­te­rien innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 400 mg bei Erwachsenen oder 8 mg/kg bei Kindern.

Elimination
Die Kon­zen­tra­tio­nen in Urin und Galle sind sehr hoch, da die Ausscheidung über diese Wege erfolgt.

Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es hat sich bestätigt, dass die Halbwertszeit länger, die AUC₂₄ höher und die Urin­aus­scheidung bei Säuglingen höher ist als bei älteren Kindern, bei denen die pharmakokinetischen Parameter mit denen von Erwachsenen vergleichbar sind.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 bis 74 Jahre) zeigen C_max und AUC₂₄ et­was hö­he­re Werte als bei jungen Erwachsenen (20 bis 32 Jahre). Diese Unterschiede rechtfertigen jedoch nicht eine nied­ri­gere Dosis für ältere Men­schen.

Le­berfunktionsstörung
Bei zir­rho­tis­chen Patienten wurde nach der Ver­ab­rei­chung von 200 mg Ce­fi­xim keine Veränderung der C_max oder AUC₂₄ festgestellt; die Zeit für C_max und T½β ist jedoch erhöht, ebenso die renale Clearance. Es wurden keine Metaboliten im Serum oder Urin nachgewiesen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Obwohl nur 20 bis 30 % der absorbierten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, steigen C_max und T½β bei gleicher Dosis in Abhängigkeit vom Schweregrad der Niereninsuffizienz an.
Während diese Erhöhungen bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von mehr als 20 ml/min nicht aus­reichen, um eine Dosisreduktion zu erfordern, ist dies bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als oder gleich 20 ml/min nicht der Fall. In diesen Fällen kann sich die C_max verdoppeln und die T½β fast verdreifachen; in diesem Fall muss die Dosis um die Hälfte re­du­ziert werden (in der Regel auf 200 mg/Tag bei Erwachsenen und 4 mg/kg/Tag bei Kindern).
Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden nur geringe Men­gen von Ce­fi­xim aus dem Blut entfernt, was klinisch nicht relevant ist.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und In-vitro-Mutagenität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Studien mit Nagern und Hunden haben gezeigt, dass Ce­fi­xim in Einzeldosen oder nach wiederholter Gabe keine toxischen Wirkungen entfaltet. Es wurden keine mutagenen oder klastogenen Eigenschaften festgestellt. Das Fortpflanzungsverhalten und die Fortpflanzungsfähigkeit der getesteten Tiere wurden nicht beeinträchtigt. Ce­fi­xim ist bei Ratten und Mäusen nicht teratogen.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
Opa­dry II weiß 85F18422 [Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E 171), Ma­cro­gol 3350, Ma­cro­gol 4000, Tal­kum]
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid-Hy­drat (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Unter 25 ºC lagern.

PVC-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen: Packungen mit 5, 7 oder 10 Film­ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.