Omvoh^® 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Colitis ulcerosa

Omvoh ist angezeigt für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Be­handlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Morbus Crohn

Omvoh ist angezeigt für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Be­handlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Dieses Arzneimit­tel ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht ei­nes Arztes vorgesehen, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn Er­fahrung hat.
Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung sollte nur für die Induktionsdosis verwendet werden.

Dosierung

Colitis ulcerosa

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab ist zweistufig.

Induktionsdosis
Die Induktionsdosis beträgt je­weils 300 mg als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten in den Wochen 0, 4 und 8.

Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg als subkutane In­jektion alle 4 Wochen nach Abschluss der Induktionsphase. Diese kann entweder als zwei Fertigspritzen oder Fertigpens zu je­weils 100 mg oder als eine Fertigspritze oder ein Fertigpen zu je­weils 200 mg verabreicht werden.

Zur Dosierung des subkutanen Erhaltungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Omvoh 100 mg und Omvoh 200 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze und Omvoh 100 mg und Omvoh 200 mg In­jektionslösung im Fertigpen.

Die Patienten sollten nach der 12-wöchigen Induktionsphase untersucht werden und bei adäquatem therapeutischem Ansprechen auf die Erhaltungsdosierung umgestellt werden. Bei Patienten, die in Woche 12 der Induktionsphase keinen adäquaten therapeutischen Nutzen erzielen, kann Mirikizumab 300 mg als intravenöse Infusion in den Wochen 12, 16 und 20 fortgesetzt werden (erweiterte Induktionstherapie). Wenn mit der zusätzlichen intravenösen Therapie ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, kön­nen die Patienten ab Woche 24 mit ei­ner subkutanen Erhaltungsdosis von Mirikizumab (200 mg) alle 4 Wochen beginnen. Mirikizumab sollte bei Patienten, die bis Woche 24 keinen therapeutischen Nutzen durch eine erweiterte Induktionstherapie zeigen, abgesetzt werden.

Patienten, die während der Erhaltungstherapie das therapeutische Ansprechen verlieren, kön­nen 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion alle 4 Wochen für insgesamt 3 Dosen (Reinduktion) erhalten. Wenn durch diese erneute intravenöse Therapie ein klinischer Nutzen erzielt wird, kön­nen Patienten die subkutane Gabe von Mirikizumab alle 4 Wochen wieder aufnehmen. Die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner wiederholten Reinduktionstherapie wurden nicht untersucht.

Morbus Crohn

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab ist zweistufig.

Induktionsdosis
Die Induktionsdosis beträgt je­weils 900 mg (3 Durchstechflaschen mit je 300 mg) als intravenöse Infusion (i.v.) über mindestens 90 Minuten in den Wochen 0, 4 und 8.

Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt 300 mg (d. h. eine Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 100 mg und eine Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 200 mg) als subkutane In­jektion alle 4 Wochen nach Abschluss der Induktionsphase.
Die In­jektionen kön­nen in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Zur Dosierung des subkutanen Erhaltungsschemas, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Omvoh In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze und im Fertigpen.
Es sollte erwogen werden, die Be­handlung bei Patienten abzusetzen, die bis Woche 24 keine Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens gezeigt haben.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur eingeschränkte Informationen für Personen im Alter ab 75 Jahren vor.

Nieren- oder Le­berfunktionsstörung
Omvoh wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Im Allgemeinen ist nicht zu erwarten, dass diese Er­krankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalen Antikörpern haben. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Omvoh bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
Es gibt in den Anwendungsgebieten Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen relevanten Nutzen von Omvoh bei Kindern unter 2 Jahren.

Art der Anwendung

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Ver­ab­rei­chung der ver­dünnten Lö­sung

• Das Besteck für die intravenöse Ver­ab­rei­chung (Infusionsleitung) sollte an den vorbereiteten Infusionsbeutel angeschlossen und die Leitung vorgefüllt werden.

  • Bei Colitis ulcerosa sollte die Infusion mindestens über 30 Minuten verabreicht werden.

  • Bei Morbus Crohn sollte die Infusion mindestens über 90 Minuten verabreicht werden.

• Am Ende der Infusion sollte die Infusionsleitung mit 0,9 %-iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung oder 5 %-iger Glu­co­selösung zur In­jektion gespült werden, um sicherzustellen, dass eine vollständige Dosis verabreicht wurde. Die Spülung sollte mit der glei­chen Rate wie die Omvoh-Ver­ab­rei­chung erfolgen. Die Zeit, die erforderlich ist, um die Omvoh-Lö­sung aus der Infusionsleitung zu spülen, kommt zu der mindestens 30-minütigen (Colitis ulcerosa) bzw. 90-minütigen (Morbus Crohn) Infusionszeit hinzu.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (aktive Tu­berkulose).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

In klinischen Studien wurde über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Die meisten waren leicht oder moderat, schwere Reaktionen traten ge­le­gentlich auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, auftritt, muss Mirikizumab sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Mirikizumab kann das Risiko ei­ner schweren Infektion erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Mirikizumab sollte bei Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht begonnen werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder adäquat behandelt wird (siehe Abschnitt 4.3). Risiken und Nutzen der Be­handlung sollten vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion oder ei­ner Vorgeschichte mit rezidivierenden Infektionen abgewogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner klinisch bedeutsamen aku­ten oder chronischen Infektion auftreten. Wenn sich eine schwere Infektion entwickelt, sollte das Absetzen von Mirikizumab in Erwägung gezogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Bewertung des Tu­berkulose-Status vor Be­handlungsbeginn
Vor Beginn der Be­handlung sollten Patienten auf eine Infektion mit Tu­berkulose (TBC) untersucht werden. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sollten während und nach der Be­handlung auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven Tu­berkulose überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TBC in der Vorgeschichte, bei denen ein adäquater Be­handlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, sollte vor Beginn der Be­handlung eine Anti-Tu­berkulose-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hepatische En­zy­merhöhungen

Fälle von arz­nei­mit­tel­in­duzierter Le­berschädigung (einschließlich ei­nes Falles, der die Kriterien des Hy´schen Gesetzes erfüllte) traten bei Patienten auf, die Mirikizumab in klinischen Studien erhielten. Le­ber­enzyme und Bilirubin sollten zu Be­handlungsbeginn und monatlich während der Induktion (ggf. einschließlich ei­ner verlängerten Induktionsphase) bestimmt werden. Danach sollten Le­ber­enzyme und Bilirubin (alle 1 – 4 Monate) gemäß des Versorgungsstandards und nach klinischer Indikation überwacht werden. Wenn Anstiege der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) oder Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) be­ob­ach­tet werden und eine arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung vermutet wird, muss Mirikizumab abgesetzt werden, bis diese Di­a­gno­se ausgeschlossen ist.

Impfungen

Vor Beginn der Therapie mit Mirikizumab sollte der Abschluss aller Impfungen gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen in Erwägung gezogen werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten, die mit Mirikizumab behandelt werden. Es liegen keine Daten zum Impfansprechen auf Lebend- oder Tot­impf­stoffe vor.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Colitis ulcerosa
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 300 mg Dosis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wenn die Zu­be­reitung mit ei­ner 0,9 %-igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung erfolgt, wird durch diese eine Na­tri­ummenge im Bereich von 177 mg (für einen 50-ml-Beutel) bis 885 mg (für einen 250-ml-Beutel) verabreicht, ent­sprechend 9 - 44 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis. Diese Men­ge addiert sich zu der durch das Arzneimit­tel ohnehin aufgenommenen Men­ge.

Morbus Crohn
Dieses Arzneimit­tel enthält ungefähr 54 mg Na­tri­um pro 900 mg Dosis, ent­sprechend 2,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g.

Wenn die Zu­be­reitung mit ei­ner 0,9 %-igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung erfolgt, wird durch diese eine Na­tri­ummenge im Bereich von 195 mg (für einen 100-ml-Beutel) bis 726 mg (für einen 250-ml-Beutel) verabreicht, ent­sprechend
10 - 36 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis. Diese Men­ge addiert sich zu der durch das Arzneimit­tel ohnehin aufgenommenen Men­ge.

Poly­sor­bate

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,5 mg/ml Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche ent­sprechend 7,5 mg für die Induktionsdosis zur Be­handlung von Colitis ulcerosa und ent­sprechend 22,5 mg für die Induktionsdosis zur Be­handlung von Morbus Crohn. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den oder oralen Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.
Populationspharmakokinetische Datenanalysen zeigten, dass die Clearance von Mirikizumab durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von 5-ASA (5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re), Cor­ti­co­ste­roi­den oder oralen Immunmodulatoren (Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin, Thioguanin und Me­tho­tre­xat) nicht beeinflusst wurde.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während und für mindestens 10 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Mirikizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass hu­mane IgG‑Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen, die kurze Zeit später nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen erreichen; folglich kann ein Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Omvoh verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fruchtbarkeit

Die Wirkung von Mirikizumab auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Omvoh hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (9,8 %, am häufigsten Naso­pha­ryn­gi­tis), Kopf­schmerzen (3,2 %), Ausschlag (1,3 %) und Reaktionen an der In­jektionsstelle (10,8 %, Erhaltungsphase).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet. Die Häufigkeitskategorie basiert für jede Nebenwirkung auf der folgenden Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (Induktionstherapie)
Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 0,4 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten gemeldet. Alle infusionsbedingten Überempfindlichkeitsreaktionen wurden als nicht schwerwiegend eingestuft.

Reaktionen an der In­jektionsstelle (Erhaltungstherapie)
Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden bei 10,8 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten gemeldet. Die häufigsten Reaktionen waren Schmerzen, Reaktionen und Ery­them an der In­jektionsstelle. Diese Symptome wurden als nicht schwerwiegend, leicht und von vorübergehender Natur beschrieben.
Die oben beschriebenen Ergebnisse wurden mit der ursprünglichen Darreichungsform von Omvoh erzielt. In ei­ner dop­pel­blinden, 2-armigen, ran­do­mi­sier­ten, parallelen Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden, die 200 mg Mirikizumab (2 In­jektionen von 100 mg in ei­ner Fertigspritze) der ursprünglichen Darreichungsform mit der überarbeiteten Darreichungsform verglich, wurden 1 Minute nach der In­jektion mit statistischer Signifikanz nied­ri­gere VAS-Schmerzwerte mit der überarbeiteten (12,6) ge­genüber der ursprünglichen Darreichungsform (26,1) erzielt.

Erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und Aspartat-Amino­trans­ferase (AST)
In den ersten 12 Wochen wurde bei 0,6 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten ein Anstieg der ALT gemeldet. AST-Erhöhungen wurden bei 0,4 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten berichtet. Alle Nebenwirkungen wurden als leicht bis moderat im Schweregrad und als nicht schwerwiegend eingestuft.

Über alle Be­handlungszeiträume von Mirikizumab im klinischen Entwicklungsprogramm für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (einschließlich der placebokontrollierten und unverblindeten Induktions- und Erhaltungsphase) kam es zu Anstiegen der ALT auf ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN: upper limit of normal) (2,3 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) und ≥ 10 x ULN (0,2 %) und AST bis ≥ 3 x ULN (2,2 %), ≥ 5 x ULN (0,8 %) und ≥ 10 x ULN (0,1 %) bei Patienten, die Mirikizumab erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Diese Erhöhungen traten sowohl zusammen mit als auch ohne eine Erhöhung des Gesamtbilirubins auf.

Immunogenität
In den Colitis ulcerosa Studien entwickelten bis zu 23 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten nach 12 Be­handlungsmonaten Anti-Wirkstoff-Antikörper, von denen die meisten einen nied­rigen Titer aufwiesen und positiv auf neu­tralisierende Aktivität getestet wurden. Bei et­wa 2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten waren höhere Antikörpertiter mit nied­ri­geren Mirikizumab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen und ei­nem verringerten klinischen Ansprechen assoziiert.

In der Morbus Crohn Studie entwickelten 12,7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten nach 12- Be­handlungsmonaten Anti-Wirkstoff-Antikörper, von denen die meisten einen nied­rigen Titer aufwiesen und positiv auf neu­tralisierende Aktivität getestet wurden. Es wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern auf die Pharmakokinetik oder die Wirk­samkeit von Mirikizumab festgestellt.

In den Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Studien wurde kein Zusammenhang zwischen Anti-Mirikizumab-Antikörpern und Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der In­jektionsstelle gefunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: https://www.pei.de

In klinischen Studien wurden Mirikizumab-Dosen von bis zu 2 400 mg intravenös und bis zu 500 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und es muss unverzüglich eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AC24

Wirkmechanismus

Mirikizumab ist ein hu­manisierter monoklonaler IgG4-Antikörper ge­gen Interleukin-23 (Anti-IL-23), der selektiv an die p19-Un­ter­ein­heit des hu­manen IL-23-Zytokins bindet und dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor hemmt.

IL-23, ein regulatorisches Zytokin, beeinflusst die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z. B. Th17-Zel­len und Tc17-Zel­len) und Untergruppen von angeborenen Immunzellen, die Quellen für Effektor-Zytokine darstellen, einschließlich IL-17A, IL-17F und IL-22, die entzündliche Er­krankungen antreiben. Beim Men­schen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine nor­ma­li­siert.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Phase-3-Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurden entzündliche Biomarker ge­mes­sen. Mirikizumab, das während der Induktionsphase alle 4 Wochen intravenös verabreicht wurde, re­du­zierte die Spiegel von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Pro­te­in von Studienbeginn bis Woche 12 signifikant. In der Erhaltungsphase, während der Mirikizumab alle 4 Wochen subkutan appliziert wurde, blieben die Spiegel von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Pro­te­in bis zu 52 Wochen gleichermaßen signifikant re­du­ziert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Colitis ulcerosa

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht. Eingeschlossene Patienten hatten seit mindestens 3 Monaten eine bestätigte Di­a­gno­se ei­ner Colitis ulcerosa und eine mit­tel­schwe­re bis schwere aktive Er­krankung, definiert als mo­di­fi­zier­ter Mayo-Score von 4 bis 9, einschließlich ei­nes Mayo-Endoskopie-Subscores ≥ 2. Patienten mussten auf Cor­ti­co­ste­roide oder Immunmodulatoren (6-Mer­cap­to­pu­rin, Aza­thi­oprin) oder mindestens ein Biologikum (ein TNFα-Antagonist und/oder Ve­do­li­zu­mab) oder Tofacitinib unzureichend angesprochen haben (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz).

LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 12 Wochen, gefolgt von ei­ner 40-wöchigen subkutanen ran­do­mi­sier­ten Erhaltungsstudie (LUCENT-2). Die Be­handlung umfasste somit mindestens 52 Wochen. Das Durchschnittsalter betrug 42,5 Jahre. 7,8 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt und 1,0 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 59,8 % waren Männer; 40,2 % waren Frauen. 53,2 % hatten eine aktive Er­krankung hohen Schwe­re­gra­des mit ei­nem mo­di­fi­zierten Mayo-Score von 7 bis 9.

Die für LUCENT-1 und LUCENT-2 vorgelegten Wirk­samkeitsergebnisse basierten auf ei­ner zen­tra­len Auswertung von Endoskopien und Histologie.

LUCENT 1
LUCENT-1 umfasste 1 162 Patienten in der primären Wirk­samkeitspopulation. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Dosis von 300 mg Mirikizumab mit­tels intravenöser Infusion oder Placebo in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 mit ei­nem Ran­do­mi­sie­rungsverhältnis von 3:1. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der An­teil der Studienteilnehmer in klinischer Remission [mo­di­fi­zier­ter Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF)-Subscore = 0 oder 1 mit ei­ner Abnahme von ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert, rektale Blutung (RB) Subscore = 0 und endoskopischer Subscore (ES) = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)] in Woche 12.

Patienten in diesen Studien erhielten teil­weise Begleittherapien, darunter Ami­nosa­li­cy­late (74,3 %), immunmodulatorische Wirkstoffe (24,1 % wie Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin oder Me­tho­tre­xat) und orale Cor­ti­co­ste­roide (39,9 %; Pred­ni­son-Tagesdosis bis zu 20 mg oder äquivalent) in ei­ner stabilen Dosis vor und während der Induktionsphase. Gemäß Protokoll wurden orale Cor­ti­co­ste­roide nach der Induktion ausgeschlichen.

57,1 % der primären Wirk­samkeitspopulation waren weder mit Biologika noch mit Tofacitinib vorbehandelt. 41,2 % der Patienten sprachen nicht auf ein Biologikum oder Tofacitinib an. Bei 36,3 % der Patienten war mindestens eine vorherige Anti-TNF-Therapie fehlgeschlagen, 18,8 % sprachen nicht auf Ve­do­li­zu­mab und 3,4 % der Patienten sprachen nicht auf Tofacitinib an. 20,1 % sprachen auf mehr als ein Biologikum oder Tofacitinib nicht an. Weitere 1,7 % hatten zuvor ein Biologikum oder Tofacitinib erhalten und sprachen darauf an.

In LUCENT-1 befand sich in Woche 12 ein signifikant größerer An­teil der Patienten in der mit Mirikizumab behandelten Grup­pe in klinischer Remission im Vergleich zur Placebogruppe (Tabelle 2). Bereits in Woche 2 erreichten die mit Mirikizumab behandelten Patienten eine stärkere Reduktion des RB-Subscores und eine Abnahme des SF-Subscores.

Tabelle 2: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit in LUCENT-1 (Woche 12, sofern nicht anders angegeben)

LUCENT-2
LUCENT-2 untersucht 544 der 551 Patienten, die in LUCENT-1 in Woche 12 ein klinisches Ansprechen auf Mirikizumab erreichten (siehe Tabelle 2). Die Patienten wurden in ei­nem Verhältnis von 2:1 erneut randomisiert und erhielten 40 Wochen lang alle 4 Wochen (das sind 52 Wochen nach Beginn der Induktionsphase) eine subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo. Der primäre Endpunkt für die Erhaltungsstudie war der An­teil der Patienten in klinischer Remission (gleiche Definition wie in LUCENT-1) in Woche 40. Bei Patienten, die während LUCENT-1 Cor­ti­co­ste­roide erhielten, war ein Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide beim Eintritt in LUCENT-2 erforderlich. In der mit Mirikizumab behandelten Grup­pe befanden sich in Woche 40 signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebogruppe (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit in LUCENT-2 (Woche 40; 52 Wochen nach Beginn der Induktionsphase)

Das Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab war über die Untergruppen hinweg konsistent, d. h. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Studienbeginn und Region. Die Ausprägung der Wirk­samkeit kann variieren.

In Woche 40 zeigte ein größerer An­teil der Patienten in der auf Mirikizumab ran­do­mi­sier­ten Mirikizumab-Responder-Grup­pe (80 %) ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des MMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % Abnahme ge­genüber dem Ausgangswert und eine Abnahme des RB-Subscores um ≥ 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1), im Vergleich zu der Mirikizumab-Responder-Grup­pe (49 %), die auf Placebo randomisiert wurde.

Woche-24-Responder auf erweiterte Induktion mit Mirikizumab (LUCENT-2)
Von jenen Mirikizumab-Patienten, die in Woche 12 von LUCENT-1 nicht ansprachen und unverblindet 3 zusätzliche Dosen von 300 mg Mirikizumab i.v. alle 4 Wochen (Q4W) erhielten, erreichten 53,7 % in Woche 12 von LUCENT-2 ein klinisches Ansprechen. 52,9 % dieser Mirikizumab-Patienten setzten die Erhaltungstherapie fort und erhielten 200 mg Mirikizumab Q4W subkutan. Von diesen Patienten erreichten 72,2 % ein klinisches Ansprechen und 36,1 % eine klinische Remission in Woche 40.

Wiederherstellung der Wirk­samkeit nach Verlust des Ansprechens auf Mirikizumab-Erhaltungstherapie (LUCENT-2)
19 Patienten (5,2 %) von LUCENT-2, bei denen zwischen Woche 12 und 28 ein Verlust des Ansprechens auftrat, erhielten eine unverblindete Mirikizumab-Reinduktion als dreimalige Gabe von 300 mg Mirikizumab i.v. Q4W. 12 dieser Patienten (63,2 %) erreichten symptomatisches Ansprechen und 7 Patienten (36,8 %) erreichten eine symptomatische Remission nach 12 Wochen.

Endoskopische Normalisierung in Woche 40
Die Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut wurde als endoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert. In Woche 40 von LUCENT-2 wurde eine endoskopische Normalisierung bei 81/365 (22,2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten und bei 24/179 (13,4 %) der Patienten in der Placebo-Grup­pe erreicht.

Histologische Ergebnisse
In Woche 12 erreichte ein größerer An­teil der Patienten in der Mirikizumab-Grup­pe eine histologische Verbesserung (39,2 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Grup­pe (20,7 %). In Woche 40 wurde bei mehr Patienten in der Mirikizumab-Grup­pe (48,5 %) im Vergleich zu Placebo (24,6 %) eine histologische Remission be­ob­ach­tet.

Stabile Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission
Eine stabile Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission wurde definiert als der An­teil der Patienten in symptomatischer Remission bei mindestens 7 von 9 Besuchen von Woche 4 bis Woche 36 sowie in Woche 40 von LUCENT-2 unter den Patienten in symptomatischer Remission und klinischem Ansprechen in Woche 12 von LUCENT-1. Die stabile Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission in Woche 40 von LUCENT-2 erreichten zu ei­nem größeren Teil die mit Mirikizumab behandelten Patienten (69,7 %) im Vergleich zu Patienten, die Placebo (38,4 %) erhielten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In Woche 12 von LUCENT-1 zeigten Patienten, die Mirikizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo Patienten signifikant größere klinisch relevante Verbesserungen beim Gesamtscore des Fragebogens zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (p ≤ 0,001). Das IBDQ-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission wurde als ein Score von mindestens 170 Punkten definiert. In Woche 12 von LUCENT-1 erreichten 57,5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission ge­genüber 39,8 % der Placebo Patienten (p < 0,001). 72,7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen ge­genüber 55,8 % unter Placebo. In Woche 40 von LUCENT-2 erreichten 72,3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine Aufrechterhaltung der IBDQ-Remission ge­genüber 43,0 % der mit Placebo behandelten Patienten und 79,2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen ge­genüber 49,2 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Ergebnisse, die von Patienten berichtet wurden
Bei Patienten, die in LUCENT-1 mit Mirikizumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 eine Verringerung des imperativen Stuhldrangs be­ob­ach­tet. Patienten, die Mirikizumab erhielten, erreichten im Vergleich zu Patienten in der Placebogruppe in Woche 12 in LUCENT-1 (22,1 % vs. 12,3 %) und in Woche 40 in LUCENT-2 (42,9 % vs. 25 %) signifikant häufiger eine Remission des imperativen Stuhldrangs. Patienten, die Mirikizumab erhielten, zeigten bereits in Woche 2 von LUCENT-1 signifikante Verbesserungen der Fatigue. Die Verbesserungen hielten bis zur Woche 40 von LUCENT-2 an. Bereits in Woche 4 war ebenso eine signifikant stärkere Verringerung der Bauchschmerzen zu verzeichnen.

Krankenhausaufenthalte und Operationen im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa
Bis Woche 12 von LUCENT-1 betrug der An­teil der Patienten mit CU-bedingten Krankenhausaufnahmen 0,3 % (3/868) in der Mirikizumab- und 3,4 % (10/294) in der Placebo-Grup­pe. Operationen im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa wurden bei 0,3 % (3/868) der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und bei 0,7 % (2/294) der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Im Mirikizumab-Arm von LUCENT-2 gab es keine Krankenhausaufnahmen und keine Operationen im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa.

Morbus Crohn

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn in VIVID-1, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studie, untersucht. Die Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit ge­genüber Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren (z. B. Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin) oder ei­ner biologischen Be­handlung (z. B. TNFα-Antagonist oder Integrin-Rezeptor-Antagonist) auf.
Diese Studie umfasste eine 12-wöchige Induktionsphase mit intravenöser Infusion von Mirikizumab, gefolgt von ei­ner 40-wöchigen Erhaltungsphase mit subkutaner In­jektion von Mirikizumab. Sie umfasste auch einen Us­te­ki­nu­mab-Vergleichsarm in der Induktions- und Erhaltungsphase.

VIVID-1
In der Studie VIVID-1 wurde die Wirk­samkeit bei 1 065 Patienten, die im Verhältnis 6:3:2 randomisiert wurden, untersucht. Die Patienten erhielten ent­sprechend der Ran­do­mi­sie­rung Mirikizumab 900 mg durch intravenöse Infusion (i.v.) in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 300 mg durch subkutane In­jektion (s.c.) in Woche 12 und dann alle 4 Wochen (Q4W) für 40 Wochen; Us­te­ki­nu­mab et­wa 6 mg/kg durch i.v. Ver­ab­rei­chung in Woche 0, gefolgt von 90 mg s.c. alle 8 Wochen (Q8W) ab Woche 8 oder Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 gemäß Patient-Reported Outcomes (PRO) ein klinisches Ansprechen erreichten (definiert als eine Abnahme der Stuhlfrequenz (SF) und/oder der Bauchschmerzen um mindestens 30 %, wobei kei­ner der beiden Werte schlechter war als zu Studienbeginn), blieben unter Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 kein klinisches Ansprechen nach PRO erreichten, erhielten Mirikizumab 900 mg als i.v. Infusion in Woche 12, Woche 16 und Woche 20, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 300 mg Q4W s.c. in Woche 24 bis Woche 48.

Die Krankheitsaktivität zu Studienbeginn wurde anhand von (1) dem ungewichteten Tagesmit­telwert von SF, (2) dem ungewichteten täglichen durchschnittlichen Bauchschmerz (im Bereich von 0 bis 3) und (3) dem „Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD)“ (im Bereich von 0 bis 56) bewertet.

Ein moderater bis schwerer aktiver Morbus Crohn wurde durch SF ≥ 4 und/oder Bauchschmerzen ≥ 2 und SES-CD ≥ 7 (zen­tral beurteilt) für Patienten mit ileokolischer und isolierter Kolon Er­krankung oder ≥ 4 für Patienten mit isolierter Er­krankung des Ileums definiert. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine mediane SF von 6, Bauchschmerzen von 2 und SES-CD von 12.

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Bereich 18 bis 76 Jahre); 45 % waren weiblich; und 72 % identifizierten sich als Weiße, 25 % als Asiaten, 2 % als Schwar­ze und 1 % als eine andere Herkunftsgruppe. Die Patienten durften stabile Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren (z. B. 6-Mercatopurin, Aza­thi­oprin oder Me­tho­tre­xat) und/oder Ami­nosa­li­cy­late einnehmen. Zu Studienbeginn erhielten 31 % der Patienten orale Cor­ti­co­ste­roide, 27 % Immunmodulatoren und 44 % Ami­nosa­li­cy­late.

Zu Studienbeginn hatten 49 % einen Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner oder mehreren biologischen Therapien (vorheriges Biologika-Versagen); 46 % der Patienten wiesen eine Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten und 11 % mit Ve­do­li­zu­mab auf.

Die co-primären Endpunkte von VIVID-1 waren (1) das klinische Ansprechen nach PRO in Woche 12 und das endoskopische Ansprechen in Woche 52 im Vergleich zu Placebo und (2) das klinische Ansprechen nach PRO in Woche 12 und die klinische Remission nach dem Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) in Woche 52; die Ergebnisse für die co-primären Endpunkte und die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 52 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 4. An­teil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 52 die Wirk­samkeitsendpunkte von VIVID-1 erreichten

Remission des imperativen Stuhldrangs
Die Remission des imperativen Stuhldrangs wurde während VIVID-1 mit ei­ner Numeric Rating Scale (NRS) von 0 bis 10 beurteilt. Ein größerer An­teil der Patienten mit ei­ner durchschnittlichen wöchentlichen urgency NRS-Punktzahl von ≥ 3, die mit Mirikizumab behandelt wurden, erreichte im Vergleich zu Placebo in Woche 12 ein klinisches Ansprechen nach PRO und in Woche 52 eine durchschnittliche wöchentlichen urgency NRS-Punktzahl von ≤ 2 (33 % ge­genüber 11 %).

Tabelle 5. An­teil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 12 die Wirk­samkeitsendpunkte in VIVID -1 erreichten

Eine Verbesserung der klinischen Remission nach CDAI wurde bereits in Woche 4 bei ei­nem größeren An­teil der mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet.
Eine Verringerung der Bauchschmerzen wurde bereits in Woche 4 und eine Verringerung der Stuhlfrequenz wurde bereits in Woche 6 bei den mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet.

Das Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab war über alle Untergruppen hinweg konsistent, d. h. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region. Die Effektstärke kann variieren.

Aktiver Vergleichsarm
In Woche 52 zeigte Mirikizumab eine Nichtunterlegenheit (vordefinierte Marge von -10 %) ge­genüber Us­te­ki­nu­mab bei klinischer Remission nach CDAI (Mirikizumab 54 %; Us­te­ki­nu­mab 48 %). Eine Überlegenheit ge­genüber Us­te­ki­nu­mab im endoskopischen Ansprechen in Woche 52 wurde nicht erreicht (Mirikizumab 48 %, Us­te­ki­nu­mab 46 %).

Histologisches Ergebnis
Über alle fünf Darmsegmente hinweg erreichten 44 % der Patienten unter Mirikizumab den kombinierten Endpunkt des klinischen Ansprechens nach PRO in Woche 12 und des histologischen Ansprechens in Woche 52, verglichen mit 16 % der Patienten unter Placebo. Das histologische Ansprechen in Woche 52 wurde von 58 % der Patienten erreicht, verglichen mit 49 % unter Us­te­ki­nu­mab.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In Woche 12 betrug die Veränderung des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) Scores 36,9 für Mirikizumab und 17,4 für Placebo; IBDQ-Ansprechen und Remission wurden bei 69 % bzw. 52 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreicht, ge­genüber 45 % bzw. 28 % bei Placebo-Patienten. Diese Verbesserungen hielten in Woche 52 an.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Omvoh eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei subkutaner Gabe alle 4 Wochen kam es im Laufe der Zeit zu kei­ner ersichtlichen Akkumulation der Mirikizumab-Kon­zen­tra­tion im Serum.

Exposition

Colitis ulcerosa

Die mittlere C_max (Koeffizientenvariation in %) und die Fläche unter der Kurve (AUC) nach Induktionsdosierung (300 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion) bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen 99,7 µg/ml (22,7 %) und 538 µg*Tag/ml (34,4 %). Die mittlere C_max (CV %) und AUC nach Erhaltungsdosis (200 mg alle 4 Wochen durch subkutane In­jektion) betrugen 10,1 µg/ml (52,1 %) bzw. 160 µg*Tag/ml (57,6 %).

Morbus Crohn

Die mittlere (Koeffizientenvariation in %) Cmax und die Fläche unter der Kurve (AUC) nach Induktionsdosierung (900 mg alle 4 Wochen durch intravenöse Infusion) bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen 332 μg/ml (20,6 %) bzw. 1820 μg*Tag/ml (38,1 %). Die mittlere (CV %) Cmax und AUC nach Erhaltungsdosierung (300 mg alle 4 Wochen durch subkutane In­jektion) betrug 13,6 μg/ml (48,1 %) bzw. 220 μg*Tag/ml (55,9 %).

Resorption

Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab bei Colitis ulcerosa betrug die mediane Tmax (Spanne) 5 (3,08 - 6,75) Tage nach der Dosis und die absolute Bioverfügbarkeit im geometrischen Mittel (CV %) 44 % (34 %).
Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab bei Morbus Crohn betrug die mediane Tmax (Spanne) 5 (3 - 6,83) Tage nach der Dosis und die absolute Bioverfügbarkeit im geometrischen Mittel (CV %) 36,3 % (31 %).

Die In­jektionsstelle hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Mirikizumab.

Verteilung

Das geometrische mittlere Gesamtverteilungsvolumen betrug 4,83 l (21 %) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 4,40 l (14 %) bei Patienten mit Morbus Crohn.

Biotransformation

Mirikizumab ist ein hu­manisierter monoklonaler IgG4-Antikörper. Es ist davon auszugehen, dass er auf die gleiche Weise wie endogene IgGs auf katabolischem Wege in kleine Peptide und Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Elimination

In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geometrische mittlere (CV %) Clearance 0,0229 l/h (34 %) und die geometrische mittlere Halbwertszeit et­wa 9,3 Tage (40 %) bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Die geometrische mittlere (CV %) Clearance betrug 0,0202 l/h (38 %) und die geometrische mittlere Halbwertszeit (CV %) betrug bei Patienten mit Morbus Crohn ebenfalls et­wa 9,3 Tage (26 %). Die Clearance ist dosisunabhängig.

Dosisproportionalität

Mirikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition über einen Dosisbereich von 5 bis 2 400 mg als intravenöse Infusion bzw. über einen Dosisbereich von 120 bis 400 mg als subkutane In­jektion bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder gesunden Probanden.

Besondere Personengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht, Gewicht oder Herkunft/ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab hatten (siehe auch Abschnitt 4.8, „Immunogenität“). Von den 1 362 Probanden mit Colitis ulcerosa, die in Phase 2- und Phase 3-Studien mit Mirikizumab behandelt wurden, waren 99 (7,3 %) Patienten 65 Jahre oder älter und 11 (0,8 %) Patienten waren 75 Jahre oder älter.

Nieren- oder Le­berfunktionsstörung
Spezifische klinisch-pharmakologische Studien zur Bewertung der Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nieren- und Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa zeigten populationspharmakokinetische Analysen, dass die Krea­tinin-Clearance (Bereich von 36,2 bis 291 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich von 1,5 bis 29 µmol/l) die Pharmakokinetik von Mirikizumab nicht beeinflussten.

Bei Patienten mit Morbus Crohn zeigten die populationspharmakokinetischen Analysen, dass die Krea­tinin-Clearance (Bereich von 26,5 bis 269 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich von 1,5 bis 36 μmol/l) die Pharmakokinetik von Mirikizumab nicht beeinflussten.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenese / Mutagenese

Es wurden keine präklinischen Studien zur Bewertung des karzinogenen oder mutagenen Potenzials von Mirikizumab durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen, die 26 Wochen lang einmal wöchentlich Mirikizumab in ei­ner Dosis von 100 mg/kg (mindestens das 20‑fache der Erhaltungsdosis beim Men­schen) erhielten, wurden keine Auswirkungen auf das Gewicht der Fortpflanzungsor­gane oder histopathologische Auswirkungen be­ob­ach­tet.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E 421)
Na­tri­um­ci­trat (Ph. Eur.) (E 331)
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Omvoh darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

2 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für ver­dünnte Infusionslösungen, die entweder mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 0,9 % (9 mg/ml) oder mit 5 % Glu­co­se zubereitet wurden, für 96 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, von denen nicht mehr als 10 Stunden bei ungekühlten Temperaturen von nicht mehr als 25 °C zulässig sind, nachgewiesen, beginnend mit dem Zeitpunkt der Punktion der Durchstechflasche.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor Gebrauch in der Ve­rantwortung des Anwenders und würden nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Halten Sie die ver­dünnte Lö­sung von direkter Hitze oder Licht fern.
Frieren Sie die ver­dünnte Lö­sung nicht ein.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

15 ml Konzentrat in ei­ner Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit ei­nem Chlorobu­tyl-Gum­mistopfen, ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung und ei­nem Klappdeckel aus Polypropylen.

Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche und 3 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Verwenden Sie kein Omvoh, das eingefroren war.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Verdünnung vor der intravenösen Infusion

1. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

2. Bereiten Sie die Infusionslösung aseptisch zu, um die Sterilität der zubereiteten Lö­sung sicherzustellen.

3. Überprüfen Sie den Inhalt des Fläschchens. Das Konzentrat sollte klar, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sein. Andernfalls sollte es entsorgt werden.

4. Bereiten Sie den Infusionsbeutel für die Be­handlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn wie unten angegeben vor. Beachten Sie, dass für jede Indikation spezifische Anweisungen und Volumina angegeben sind.

   Colitis ulcerosa: Eine 15 ml Durchstechflasche (300 mg)
   Entnehmen Sie 15 ml aus der Mirikizumab-Durchstechflasche (300 mg) mit ei­ner Nadel geeigneter Größe (18 bis 21 Gauge wird empfohlen) und überführen Sie diese in den Infusionsbeutel. Das bei Colitis ulcerosa verabreichte Konzentrat darf nur in Infusionsbeuteln (Beutelgröße von 50 bis 250 ml) ver­dünnt werden, die entweder Na­tri­um­chlo­ridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur In­jektion oder 5 %-ige Glu­co­selösung zur In­jektion enthalten. Die endgültige Arzneimit­telkon­zentration nach Verdünnung beträgt circa 1,1 mg/ml bis circa 4,6 mg/ml.

   Morbus Crohn: Drei 15 ml Durchstechflaschen; Gesamtvolumen = 45 ml (900 mg)
   Entnehmen Sie zunächst 45 ml Verdünnungsmit­tel aus dem Infusionsbeutel und entsorgen Sie es. Entnehmen Sie anschließend 15 ml aus jeder der drei Mirikizumab Durchstechflaschen (900 mg) mit ei­ner Spritze und Nadel geeigneter Größe (18 bis 21 Gauge wird empfohlen) und überführen Sie diese in den Infusionsbeutel. Das bei Morbus Crohn verabreichte Konzentrat darf nur in Infusionsbeuteln (Beutelgröße von 100 bis 250 ml) ver­dünnt werden, die entweder Na­tri­um­chlo­ridlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur In­jektion oder 5 %-ige Glu­co­selösung zur In­jektion enthalten. Die endgültige Arzneimit­telkon­zentration nach Verdünnung beträgt 3,6 mg/ml bis ca. 9 mg/ml.

5. Drehen Sie den Infusionsbeutel zum Mischen vorsichtig um. Den vorbereiteten Beutel nicht schüt­teln.