Inluriyo® 200 mg Filmtabletten

Inluriyo ist angezeigt als Mo­notherapie zur Be­handlung erwachsener Patienten mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit ei­ner aktivierenden ESR1-Mutation, deren Er­krankung nach ei­ner vorherigen endokrinen Therapie progredient ist (zur biomarkerbasierten Patientenauswahl siehe Abschnitt 4.2).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sowie Männern ist Inluriyo mit ei­nem Luteinisierungshormon-Re­leas­inghormon-(LHRH)-Agonisten zu kombinieren.

Die Be­handlung sollte nur von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Patientenauswahl

Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs sollten für eine Be­handlung ausgewählt werden, wenn im Tumor- oder Plasmaprobenmaterial eine aktivierende ESR1-Mutation vorliegt, die mithilfe ei­nes CE-gekennzeichneten In vitro-Diagnostikums (IVD) mit ent­sprechendem Verwendungszweck nachgewiesen wurde. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss das Vorliegen ei­ner aktivierenden ESR1-Mutation durch einen alterna­ti­ven validierten Test nachgewiesen werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis von Imlunestrant beträgt einmal täglich 400 mg oral (zwei 200 mg Film­ta­blet­ten).

Die Be­handlung sollte fortgeführt werden, solange der Patient klinisch von der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten ei­ner nicht akzeptablen Toxizität.

Versäumte Do­sis
Wenn die Einnahme ei­ner Do­sis versäumt wurde, kann sie innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt sofort nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist die Do­sis an diesem Tag auszulassen. Eine zusätzliche Do­sis darf nicht eingenommen werden. Am Folgetag ist die Do­sis zur üblichen Zeit einzunehmen.

Erbrechen
Wenn der Patient nach der Einnahme der Do­sis erbricht, darf an diesem Tag keine wei­te­re Do­sis eingenommen werden. Die Be­handlung ist am Folgetag zur gewohnten Zeit gemäß dem üblichen Dosierungsschema fortzusetzen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Falls eine Do­sisreduktion erforderlich ist, ist die Do­sis um 200 mg zu reduzieren. Einige Nebenwirkungen können, wie in den Tabellen 1 und 2 dargestellt, eine Do­sisunterbrechung und/oder Do­sisreduktion erforderlich machen. Bei Patienten, die eine tägliche Do­sis von 200 mg nicht vertragen, ist die Be­handlung abzubrechen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei erhöhter ALT und AST

Die Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und die Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) sind während der Be­handlung und wenn klinisch indiziert, zu überwachen.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen (außer erhöhte ALT und AST)

Starke CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn die Gabe starker CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann, ist die einmal tägliche Do­sis von Imlunestrant um 200 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Starke CYP3A-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A-In­hi­bi­toren sollte vermieden werden. Wenn die Gabe starker CYP3A-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, ist die einmal tägliche Do­sis von Imlunestrant um 200 mg zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Le­berfunktionsstörung ist die einmal tägliche Do­sis auf 200 mg zu reduzieren.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die Imlunestrant-Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz oder bei Patienten unter Dialyse erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten. Die Be­handlung sollte unter enger Überwachung auf Anzeichen ei­ner Toxizität erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Anwendung von Imlunestrant bei Kindern und Jugendlichen in der Indikation fortgeschrittener Brustkrebs.

Art der Anwendung

Inluriyo ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Patienten sollten ihre Do­sis jeden Tag möglichst zur glei­chen Zeit einnehmen.

Die Ta­blet­ten sollen mindestens 2 Stunden vor dem Essen auf nüchternen Magen oder 1 Stunde nach dem Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken (die Patienten dürfen die Ta­blet­ten vor dem Schlucken nicht teilen, zerdrücken oder kauen). Die Auswirkungen des Tei­lens, Zerdrückens oder Kauens der Ta­blet­ten wurden nicht untersucht und könnten die Sicherheit, Wirk­samkeit oder Stabilität des Arzneimittels beeinträchtigen. Der Kontakt mit dem Wirkstoff kann für Pflegepersonen gesundheitsschädlich sein.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Die systemische Verfügbarkeit von Imlunestrant bei gleichzeitiger Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit ist derzeit nicht bekannt. Die Do­sis sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden, da bei Einnahme mit Nahrung eine hö­he­re Exposition auftreten kann.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, das heißt es ist nahezu „natri­umfrei“.

Imlunestrant wird durch Sulfatierung, CYP3A4-oxidative Prozesse und direkte Glucuronidierung metabolisiert.

Mögliche Wirkung anderer Arzneimittel auf Imlunestrant

Starke CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Einnahme von Imlunestrant mit Car­bama­ze­pin (ei­nem starken CYP3A-Induktor) verringerte die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Imlunestrant um 42 % bzw. 29 %. Die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Falls die Gabe starker CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann, ist die einmal tägliche Do­sis von Imlunestrant um 200 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Starke CYP3A-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Einnahme von Imlunestrant mit Itra­cona­zol (ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor) erhöhte die AUC und C_max von Imlunestrant um das 2,11‑fache bzw. das 1,87‑fache. Die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A-In­hi­bi­toren sollte vermieden werden. Falls die Gabe starker CYP3A-In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, ist die einmal tägliche Do­sis von Imlunestrant um 200 mg zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Magen­säu­rehemmende Arzneimittel
Die gleichzeitige Einnahme von Imlunestrant mit Ome­pra­zol (ei­nem Protonenpumpenhemmer) hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imlunestrant.

Mögliche Wirkung von Imlunestrant auf andere Arzneimittel

CYP2D6-Substrate
Imlunestrant erhöhte die AUC und C_max von Dextro­methor­phan (ei­nem CYP2D6-Substrat) um das 1,33‑fache bzw. das 1,43‑fache. Bei gleichzeitiger Einnahme von Imlunestrant mit CYP2D6-Substraten, bei denen bereits ein geringer Kon­zen­tra­tionsanstieg zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, ist Vorsicht geboten.

P-Gly­ko­pro­tein (P-gp)-Substrate
Imlunestrant erhöhte die AUC und C_max von Di­go­xin (ei­nem P-gp-Substrat) um das 1,39‑fache bzw. das 1,60‑fache. Bei gleichzeitiger Einnahme von Imlunestrant mit P-gp-Substraten, bei denen bereits ein geringer Kon­zen­tra­tionsanstieg zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, ist Vorsicht geboten.

BCRP-Substrate
Imlunestrant erhöhte die AUC und C_max von Ro­su­va­sta­tin (ei­nem BCRP-Substrat) um das 1,49‑fache bzw. das 1,65‑fache. Bei gleichzeitiger Einnahme von Imlunestrant mit BCRP-Substraten, bei denen bereits ein geringer Kon­zen­tra­tionsanstieg zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Das Vorliegen ei­ner Schwangerschaft ist vor Beginn ei­ner Be­handlung auszuschließen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und zeugungsfä­hi­ge Männer sind darauf hinzuweisen, dass während der Be­handlung und mindestens 1 Woche nach der letzten Do­sis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden ist (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Imlunestrant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Imlunestrant und tierexperimentellen Daten zur em­bryofe­talen Toxizität kann eine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden (siehe Abschnitt 5.3). Schwangere oder Frauen im gebärfä­hi­gen Alter dürfen Imlunestrant nicht einnehmen, wenn sie kein Verhütungsmittel anwenden. Tritt während der Einnahme von Imlunestrant eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Fetus und das mögliche Risiko ei­ner Fehlgeburt aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Imlunestrant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Kind ist die Einnahme während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Aufgrund der Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und des Wirkmechanismus be­steht die Möglichkeit, dass Imlunestrant die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigt.

Imlunestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Da jedoch bei einigen Patienten, die Imlunestrant einnahmen, über Fatigue und Asthenie berichtet wurde, sollten Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen waren erhöhte ALT (34,3 %), erhöhte AST (33,2 %), Fatigue (25,7 %), Diarrhoe (22,5 %), Übelkeit (20,1 %) und Erbrechen (9,0 %).

Nebenwirkungen, die bei mehr als ei­nem Patienten zum Absetzen der Be­handlung führten, betrafen ausschließlich einen Anstieg der ALT (0,8 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten von 378 Patienten, die einmal täglich mit 400 mg Imlunestrant behandelt wurden. Die Daten stammen aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (EMBER-3) und ei­ner offenen, multizentrischen Phase-1a/1b-Do­sisfindungs- und Do­sisexpansionsstudie (EMBER).

In den folgenden Tabellen sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1 / 10), häufig (≥ 1 / 100 bis < 1 / 10), ge­le­gentlich (≥ 1 / 1 000 bis < 1 / 100), selten (≥ 1 / 10 000 bis < 1 / 1 000), sehr selten (< 1 / 10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter Be­handlung mit Imlunestrant

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Symptome ei­ner Überdosierung sind nicht bekannt. Die berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosen, die höher als die empfohlene Do­sis waren, ent­sprachen dem etablierten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8). Die häufigsten Nebenwirkungen bei hö­he­ren Dosen waren Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue und Ar­thral­gie. Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Imlunestrant bekannt. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und unterstützende Maßnahmen sind anzuwenden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Imlunestrant ist ein Antagonist des Wildtyp- und mutierten Östrogenrezeptors α (ERα), der dessen Abbau bewirkt. Dies führt zur Hemmung der östrogenrezeptorabhängigen Gentranskription und der zellulären Proliferation in ER-positiven Brustkrebszellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Elektrokardiographie
Die Auswirkungen ei­ner Imlunestrant-Mo­notherapie auf das QTc-Intervall wurden in der EMBER-Studie bei 79 Patienten untersucht, für die übereinstimmende pharmakokinetische Daten und QTcF-Messungen vorlagen. Die Analyse zeigte keinen Einfluss der Imlunestrant-Kon­zen­tra­tio­nen im Do­sisbereich von 200 mg bis 1 200 mg auf das QTc-Intervall. Bei ei­ner C_max von 400 mg lag die obere Grenze des 90 %-Konfidenzintervalls für die mittlere QTc-Veränderung unter 10 ms (Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert: 1,72 ms; 90 % KI: –0,43; 3,87).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Imlunestrant wurde in EMBER-3 untersucht, ei­ner globalen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase-3-Studie bei erwachsenen Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem (nicht für eine kurative chirurgische Be­handlung geeignet) oder metastasiertem Brustkrebs (mBC), die zuvor mit ei­nem Aro­matasehemmer (AI) allein oder in Kombination mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor behandelt wurden.

Einschlussfähige Patienten waren prä-, peri- und postmenopausale Frauen sowie Männer (≥ 18 Jahre) mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor eine Be­handlung mit ei­nem AI allein oder in Kombination mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor im adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten hatten.

Die Patienten hatten entweder:

• ein Re­zi­div während der Be­handlung mit ei­nem AI allein oder in Kombination mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor bei Brustkrebs im Frühstadium oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss ei­ner adjuvanten Be­handlung,

• ein Re­zi­div > 12 Monate nach Abschluss der adjuvanten Be­handlung, gefolgt von Krankheitsprogression unter oder nach Be­handlung mit ei­nem AI allein oder in Kombination mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor,

• eine de novo metastasierte Er­krankung mit Krankheitsprogression unter oder nach ei­nem AI allein oder in Kombination mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor.

Alle Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1, eine aus­reichende Organfunktion sowie auswertbare Läsionen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1 aufweisen, das heißt eine mess­ba­re Er­krankung oder reine Knochenmetastasierung mit auswertbaren Läsionen. LHRH-Agonisten wurden prä- und perimenopausalen Frauen sowie Männern verabreicht. Patienten mit symptomatischer metastasierter viszeraler Er­krankung und Patienten mit kardialen Komorbiditäten wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden unabhängig vom ESR1-Mutationsstatus eingeschlossen. Der ESR1-Mutationsstatus wurde anhand von zir­ku­lie­ren­der Tumor-DNA (ctDNA) im Blut unter Verwendung des Gu­ardant360 CDx-Assays bestimmt. Ein Ergebnis wurde als ESR1-positiv gewertet, wenn mindestens eine der 34 vordefinierten ESR1-Alterationen nachgewiesen wurde: E380A, E380D, E380K, E380Q, E380V, M421_V422delinsl, V422_E423del, V422del, S463F, S463P, L469V, L536F, L536G, L536H, L536I, L536K, L536N, L536P, L536Q, L536R, L536V, Y537C, Y537D, Y537G, Y537H, Y537N, Y537P, Y537Q, Y537S, D538E, D538G, D538H, D538N, D538V. Unter diesen wurden 17 Varianten innerhalb der EMBER-3-Studienpopulation identifiziert: E380K, E380Q, V422del, S463P, L469V, L536H, L536K, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538E, D538G, D538N.

Insgesamt wurden 874 Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 3 Be­handlungsarme randomisiert: Ver­ab­rei­chung von 400 mg Imlunestrant oral einmal täglich (Arm A), eine vom Prüfarzt gewählte Standardtherapie (SOC) (Ful­ves­trant oder Exe­mes­tan) (Arm B) oder Ver­ab­rei­chung von 400 mg Imlunestrant oral einmal täglich in Kombination mit Abemaciclib (Arm C). Von den 330 Patienten, die randomisiert ei­ner endokrinen Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Arm B) zugewiesen wurden, erhielten 292 Ful­ves­trant (90 %) und 32 Exe­mes­tan (10 %). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert nach vorheriger Be­handlung mit ei­nem CDK4/6-In­hi­bi­tor (ja vs. nein), Vorliegen viszeraler Metastasen (ja vs. nein) und Region (Ostasien vs. Nordamerika/Westeu­ropa vs. Sonstige). Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen gut ausbalanciert. Die demografischen Ausgangsdaten der Gesamtstudienpopulation waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 27 – 89 Jahre), 13 % waren ≥ 75 Jahre alt, 99 % waren weiblich, 56 % weiß, 30 % asi­atisch, 3 % schwarz und 11 % anderer oder unbekannter Abstammung. Die Mehrheit der Patienten wurde in der fortgeschrittenen Zweitlinientherapie (67 %) im Vergleich zur Erstlinientherapie (33 %) behandelt, und die Mehrheit hatte zuvor einen CDK4/6-In­hi­bi­tor erhalten (60 %), 37 % erhielten Palbociclib, 15 % Ribociclib und 3 % Abemaciclib. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn betrug 0 (65 %) bzw. 1 (35 %). Die demografischen Merkmale der Patienten mit ESR1-mutierten Tumoren waren im Allgemeinen repräsentativ für die Gesamtstudienpopulation.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch den Prüfarzt. Der wichtigste sekundäre Endpunkt in EMBER-3 war das Gesamtüberleben (OS).

EMBER-3: Inluriyo-Mo­notherapie bei Patienten mit ESR1m
Bei der primären Analyse (Datenschnitt: 24. Juni 2024) wurde bei Patienten, die eine Inluriyo-Mo­notherapie erhielten, im Vergleich zu SOC in der ESR1m-Subpopulation eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS be­ob­ach­tet. Der Vergleich der Inluriyo-Mo­notherapie mit der SOC war in der ITT-Population nicht statistisch signifikant. Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der ESR1m-Subpopulation sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten bei Patienten mit ESR1m, die in EMBER-3 mit Inluriyo-Mo­notherapie behandelt wurden

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Patienten mit ESR1m, die in EMBER-3 mit Inluriyo-Mo­notherapie behandelt wurden

In der CDK4/6i-naiven Subgruppe betrug das mediane PFS im Inluriyo-Arm 11,1 Monate (95 % KI: 5,5; 16,5) im Vergleich zu 5,7 Monaten (95 % KI: 3,8; 7,4) im SOC-Arm (HR = 0,42; 95 % KI: 0,25; 0,72). In der CDK4/6i-vorbehandelten Subgruppe betrug das mediane PFS im Inluriyo-Arm 3,9 Monate (95 % KI: 2,0; 6,0) im Vergleich zu 3,7 Monaten (95 % KI: 2,2; 4,6) im SOC-Arm (HR = 0,72; 95 % KI: 0,52; 1,0).

Bei der dritten OS-Zwischenanalyse (Datenschnitt: 18. August 2025) wurden 128 Er­eignisse in beiden Be­handlungsarmen be­ob­ach­tet und die Hazard Ratio (HR) betrug 0,60 (95 % KI: 0,43; 0,86).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imlunestrant eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug der Steady-State-Mittelwert (CV %) der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) von Imlunestrant 141 ng/ml (45 %) und die AUC_{0 – 24 h} 2 400 ng*h/ml (46 %) nach Ver­ab­rei­chung der empfohlenen Do­sis von 400 mg einmal täglich. Die C_max und die AUC von Imlunestrant steigen proportional im Do­sisbereich von 200 mg bis 1 200 mg einmal täglich (0,5- bis 3‑fache der empfohlenen Do­sis).

Resorption

Die mittlere (CV %) absolute Bioverfügbarkeit von Imlunestrant nach einmaliger oraler Gabe von 400 mg beträgt 10,5 % (32 %). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (t_max) liegt bei et­wa 4 Stunden.

Einfluss von Nahrung
Die Gabe von Imlunestrant 400 mg zusammen mit ei­ner fettarmen Mahlzeit (ungefähr 400 – 500 Kilokalorien, davon 100 – 125 Kilokalorien aus Fett) erhöhte die C_max um das 3,55‑fache und die AUC_{(0 – ∞)} um das 2,04‑fache im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. Die systemische Verfügbarkeit von Imlunestrant bei Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit ist nicht bekannt.

Verteilung

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrug das mittlere (CV %) scheinbare zen­tra­le Verteilungsvolumen von Imlunestrant bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, 4 310 l (69 %). Die hu­mane Pro­te­inbindung von Imlunestrant liegt bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zwischen 99,93 % und 99,96 %.

Biotransformation

Imlunestrant wird durch Sulfatierung, CYP3A4-oxidative Prozesse und direkte Glucuronidierung metabolisiert.

In vitro-Studien zeigten, dass Imlunestrant ein Substrat von P-gp ist, jedoch kein Substrat von BCRP, OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.

Die gleichzeitige Gabe von Imlunestrant mit Chinidin (P-gp-In­hi­bi­tor) hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imlunestrant.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Imlunestrant beträgt et­wa 30 Stunden und die mittlere (CV %) scheinbare Clearance liegt bei 166 l/h (51 %). Nach einmaliger Gabe ei­ner radioaktiv markierten Do­sis von 400 mg Imlunestrant an gesunde Probanden wurden 97,3 % der Do­sis im Fäzes und 0,278 % im Urin wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Einfluss von Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Körpergewicht
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (Bereich: 28 bis 95 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht (Bereich: 36 bis 145 kg) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imlunestrant.

Le­berfunktionsstörung
Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Imlunestrant bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A). Die AUC des unge­bun­denen Imlunestrant stieg bei Probanden mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) um das 1,82‑fache und bei Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) um das 2,33‑fache.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (60 ml/min ≤ eGFR < 90 ml/min) und eine mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) keinen Einfluss auf die Imlunestrant-Exposition. Die Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (15 ml/min ≤ eGFR < 30 ml/min) deutet auf eine mögliche erhöhte Exposition hin, basierend auf begrenzten Daten von zwei Studienteilnehmern. Die Pharmakokinetik von Imlunestrant bei dialysepflichtigen Patienten ist nicht bekannt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden an Ratten und nichtmenschlichen Primaten durchgeführt, um die Toxizität zu charakterisieren. Nebenwirkungen, die bei klinisch relevanten Expositionen bei nichtmenschlichen Primaten be­ob­ach­tet wurden, waren Ovarialzysten und eine deutliche Zunahme des Ei­erstockgewichts sowie Atrophie des Endometri­ums und Myometri­ums der Gebärmutter, des Epithels und Stromas des Gebärmutterhalses und des Vaginalepithels. Eine geringfügige, nicht schädliche Vakuolisierung von Makrophagen in den mesenterialen Lymphknoten und im Ileum nichtmenschlicher Primaten trat bei Expositionen auf, die dem 0,8‑fachen bzw. dem 11‑fachen der menschlichen Exposition (AUC_0 – 24) bei 400 mg ent­sprachen. Ähnliche Effekte wurden bei Ratten be­ob­ach­tet, und zwar bei Expositionen, die mindestens das 4‑fache der menschlichen Exposition (AUC_0 – 24) bei 400 mg betrugen. Weitere relevante Befunde in Ratten umfassten eine Hyperplasie des Übergangsepithels der Harnblase, minimale bis leichte Degeneration der Nierentubuli, minimale Entzündung des Nierenbeckens, minimale bis leichte Degeneration der Linsenfasern, nichtschädliche Hypertrophie der Pars distalis der Hypophyse bei weib­li­chen Tieren, nichtschädliche Verringerung des Hypophysengewichts sowie nichtschädliche Atrophie oder Hypertrophie der Nebennierenrinde. Diese Ver­än­de­run­gen traten bei Expositionen auf, die mindestens das 4‑fache der menschlichen Exposition (AUC_0 – 24) bei ei­ner Do­sis von 400 mg betrugen.

Genotoxizität

Präklinische Daten, basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zum genotoxischen Potenzial, zeigen kein besonderes Risiko für den Men­schen.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Basierend auf Befunden bei Tieren und dem Wirkmechanismus kann Imlunestrant Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität haben, die im Allgemeinen reversibel waren, sowie eine Schädigung des Fetus verursachen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Bei Ratten und Affen wurden Ovarialzysten sowie eine Atrophie der Vagina, des Gebärmutterhalses oder des Uterus bei Expositionen, die je­weils das 4‑fache bzw. 0,8‑fache der menschlichen Exposition (AUC_0 – 24) bei 400 mg betrugen, be­ob­ach­tet. Weitere reproduktionstoxikologische Befunde bei Ratten umfassten das Ausbleiben des Östruszyklus, lobuläre Hyperplasie oder Hypertrophie des Epithels der weib­li­chen Brustdrüse, Retention von Spermatiden sowie zelluläre Rückstände im Lumen des Nebenhodens bei Expositionen (AUC_0 – 24), die mindestens dem 4‑fachen der menschlichen AUC_0 – 24 ent­sprachen. Die Ver­ab­rei­chung von Imlunestrant an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu maternaler Toxizität, Frühgeburten, em­bryonaler Letalität und teratogenen fe­talen Effekten bei maternalen Expositionen, die klei­ner oder gleich der therapeutischen Exposition beim Men­schen waren.

Karzinogenität

In der 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie an transgenen rasH2-Mäusen wurden orale Dosen von 5, 375 oder 750 mg/kg Imlunestrant verabreicht. Bei allen Dosierungsstufen wurde eine erhöhte Inzidenz von benignen und malignen Tumoren des Keimstrang-Stromas (Granulosazellen und gemischte Zelltypen) in den Ovarien der Mäuse be­ob­ach­tet. Diese Dosierungen ent­sprechen dem 2-, 32- bzw. 41‑fachen der menschlichen AUC bei der empfohlenen Do­sis. Die Induktion solcher Tumore steht im Einklang mit den pharmakologisch bedingten Ver­än­de­run­gen im endokrinen Feedback, die durch die antiöstrogene Wirkung auf die Go­na­do­tro­pin­spie­gel verursacht werden.

Ta­blet­tenkern

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)

Filmüberzug

Ma­cro­gol (E 1521)
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen aus Polychlortriflu­orethy­len (PCTFE) / Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), versiegelt mit Alu­mi­ni­umfolie in Pa­ckun­gen mit 14, 28, 42, 56, 70 oder 168 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.