Remsima® 40 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Rheumatoide Ar­thri­tis

Remsima ist in Kombination mit Me­tho­tre­xat indiziert zur Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:

• erwachsenen Patienten mit aktiver Er­krankung, die nur unzureichend auf krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (disease‑modifying antirheumatic drugs, DMARDs), einschließlich Me­tho­tre­xat, angesprochen haben.

• Me­tho­tre­xat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Er­krankung.

Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Morbus Crohn bei Erwachsenen

Remsima ist indiziert zur:

• Be­handlung ei­nes mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz ei­nes vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit ei­nem Cor­ti­co­ste­roid und/oder ei­nem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für solche Therapien haben.

• Be­handlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz ei­nes vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit ei­ner kon­ven­tio­nel­len Be­handlung (einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Remsima ist indiziert zur Be­handlung ei­nes schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlich ei­nem Cor­ti­co­ste­roid, ei­nem Immunmodulator und ei­ner primären Ernährungstherapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für solche Therapien haben. In­fli­xi­mab wurde nur in Kombination mit ei­ner kon­ven­tio­nel­len immunsuppressiven Therapie untersucht.

Colitis ulcerosa

Remsima ist indiziert zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roide und 6‑Mer­cap­to­pu­rin (6‑MP) oder Aza­thi­oprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation für solche Therapien haben.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

Remsima ist indiziert zur Be­handlung der schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roide und 6‑MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation für solche Therapien haben.

Ankylosierende Spondylitis

Remsima ist indiziert zur Be­handlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Psoriasis-Ar­thri­tis

Remsima ist indiziert zur Be­handlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Ar­thri­tis bei erwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmo­di­fizierende, antirheumatische Arzneimit­teltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist.
Remsima soll verabreicht werden:

• in Kombination mit Me­tho­tre­xat

• oder als Mo­notherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­genüber Me­tho­tre­xat zeigen oder bei denen Me­tho­tre­xat kon­tra­in­di­ziert ist.

In­fli­xi­mab verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis und re­du­ziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mit polyartikulärem symmetrischen Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis

Remsima ist indiziert zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ci­clo­spo­rin, Me­tho­tre­xat oder Psoralen plus UV‑A (PUVA), nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kon­tra­in­di­ziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Remsima ist von qualifizierten Ärzten, die in der Di­a­gno­se und der Therapie der rheumatoiden Ar­thri­tis, entzündlicher Darmerkrankungen, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Ar­thri­tis oder Psoriasis erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Remsima ist intravenös zu verabreichen. Remsima-Infusionen müssen von qualifiziertem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal verabreicht werden, das ausgebildet ist, infusionsbedingte Probleme zu erfassen. Mit Remsima behandelten Patienten soll die Gebrauchsinformation und die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Während der Be­handlung mit Remsima sollen andere Begleittherapien, z. B. Cor­ti­co­ste­roide und Immunsuppressiva, optimiert werden.

Es ist wichtig, das Etikett des Produkts zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die subkutane Formulierung von Remsima ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane In­jektion verabreicht werden.

Dosierung

Erwachsene (≥ 18 Jahre)

Rheumatoide Ar­thri­tis
Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erst­infusion folgen wei­te­re Infusionen mit ei­ner Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen.

Remsima muss zusammen mit Me­tho­tre­xat verabreicht werden.

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oder verliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg bis zu ei­nem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alterna­tiv kann eine Ver­ab­rei­chung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechen erreicht, soll die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführt werden. Die Fortführung der Be­handlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Be­handlung oder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen da­raus ziehen, sorgfältig überdacht werden.

Mäßig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 Wochen nach der ersten Infusion werden wei­te­re 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis kein Ansprechen zeigt, soll die In­fli­xi­mab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der In­fli­xi­mab-Be­handlung bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erst­infusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alterna­ti­ven in der Fortführung der Be­handlung:

• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder

• Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe „Wiederholungstherapie“ unten und Abschnitt 4.4).

Obwohl verglei­chende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei ei­ner Dosis­er­höhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Be­handlung soll bei Patienten, die nach Dosis­er­höhung kein Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion werden je­weils zusätzlich 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein Ansprechen zeigt, soll die In­fli­xi­mab-Therapie nicht fortgeführt werden.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alterna­ti­ven in der Fortführung der Be­handlung:

• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder

• Wiederholungstherapie: Infusionen mit 5 mg/kg alle 8 Wochen bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe „Wiederholungstherapie“ unten und in Abschnitt 4.4).

Obwohl verglei­chende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei ei­ner Dosis­er­höhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Be­handlung soll bei Patienten, die nach Dosis­er­höhung kein Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die Alterna­tivstrategien für die wei­te­re Therapie fehlen.

Colitis ulcerosa
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von wei­te­ren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d. h. nach 3 Dosen, erfolgt. Die Fortführung der Be­handlung soll bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Ankylosierende Spondylitis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von wei­te­ren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei ei­nem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach 2 Dosen) soll keine wei­te­re Therapie mit In­fli­xi­mab erfolgen.

Psoriasis-Ar­thri­tis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von wei­te­ren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Psoriasis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von wei­te­ren Infusionen mit je­weils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (d. h. nach 4 Dosen) kein Ansprechen, soll die Therapie mit In­fli­xi­mab nicht weitergeführt werden.

Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Ar­thri­tis
Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann In­fli­xi­mab innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. In klinischen Studien traten verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­le­gentlich auf, auch nach ei­nem In­fli­xi­mab-freien Intervall von unter ei­nem Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner erneuten Anwendung nach ei­nem In­fli­xi­mab-freien Intervall von mehr als 16 Wochen sind nicht belegt. Dies gilt sowohl für Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Wiederholungstherapie bei Colitis ulcerosa
Die Sicherheit und die Wirk­samkeit ei­ner Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wiederholungstherapie bei ankylosierender Spondylitis
Die Sicherheit und die Wirk­samkeit ei­ner Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 6 bis 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wiederholungstherapie bei Psoriasis-Ar­thri­tis
Die Sicherheit und die Wirk­samkeit ei­ner Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wiederholungstherapie bei Psoriasis
Die begrenzten Er­fahrungen, die zur erneuten Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis In­fli­xi­mab nach ei­ner Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eine verringerte Wirk­samkeit und auf ein häufigeres Auftreten von leichten bis mit­tel­schwe­ren Infusionsreaktionen im Vergleich zum initialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1).

Begrenzte Er­fahrungen bezüglich ei­ner Wiederholungstherapie mit ei­nem erneuten Induktionstherapieregime nach ei­nem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik weisen auf eine hö­he­re Inzidenz von Infusionsreaktionen, einschließlich schwerwiegender, verglichen mit ei­ner 8‑wöchigen Erhaltungstherapie hin (siehe Abschnitt 4.8).

Wiederholungstherapie bei allen Indikationen
Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wird die Anwendung ei­nes erneuten Induktionsregimes nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall ist mit In­fli­xi­mab wieder als Einmaldosis zu beginnen, gefolgt von den oben beschriebenen Empfehlungen zur Erhaltungstherapie.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien mit In­fli­xi­mab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen be­ob­ach­tet. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für wei­te­re Informationen über die Sicherheit von In­fli­xi­mab bei älteren Patienten siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Beeinträchtigung der Nieren- und/oder Le­berfunktion

In­fli­xi­mab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Morbus Crohn (6 bis 17 Jahre)
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erst­infusion folgen wei­te­re Infusionen mit ei­ner Dosis von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der In­fli­xi­mab-Be­handlung bei Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 10 Wochen auf diese Be­handlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei einigen Patienten kann ein kürzeres Dosierungsintervall erforderlich sein, um den klinischen Nutzen aufrecht zu erhalten, während für andere ein längeres Dosierungsintervall aus­reichend sein kann. Patienten, deren Dosierungsintervall auf unter 8 Wochen verkürzt wurde, kön­nen ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen haben. Eine Fortführung der Therapie mit ei­nem verkürzten Dosierungsintervall muss bei Patienten sorgfältig überdacht werden, bei denen nach Änderung des Dosierungsintervalls keine Anzeichen ei­nes zusätzlichen therapeutischen Nutzens erkennbar sind.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Colitis ulcerosa (6 bis 17 Jahre)
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Im Anschluss daran werden nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen wei­te­re Infusionen mit ei­ner Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der In­fli­xi­mab-Be­handlung bei Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 8 Wochen auf diese Be­handlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei Kindern unter 6 Jahren mit Colitis ulcerosa sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Psoriasis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikation Psoriasis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und ankylosierende Spondylitis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikationen juvenile idiopathische Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und ankylosierende Spondylitis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Juvenile rheumatoide Ar­thri­tis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikation juvenile rheumatoide Ar­thri­tis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

In­fli­xi­mab ist intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen. Alle Patienten, denen In­fli­xi­mab verabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1–2 Stunden hinsichtlich aku­ter Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion zu beobachten. Eine Notfallausrüstung wie z. B. Adre­na­lin, Antihistaminika, Cor­ti­co­ste­roide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung muss zur Verfügung stehen. Die Patienten kön­nen z. B. mit ei­nem Antihistaminikum, Hy­drokortison und/oder Pa­ra­ceta­mol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Verkürzte Infusionen bei Indikationen für Erwachsene

Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2‑stündige In­fli­xi­mab-Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie bekommen, kann eine Ver­ab­rei­chung nachfol­gen­der Infusionen über einen Zeitraum von nicht weni­ger als 1 Stunde erwogen werden. Wenn bei ei­ner verkürzten Infusion eine Infusionsreaktion auftritt, soll bei zukünftigen Infusionen eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden, wenn die Be­handlung fortgeführt werden soll. Verkürzte Infusionen mit Dosierungen > 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Hinweise zur Zu­be­reitung und zur Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen andere murine Pro­te­ine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit hereditärer Fruc­to­seunverträglichkeit (HFI). Vor Beginn der Be­handlung sollte eine HFI basierend auf ei­ner altersange­mes­senen klinischen Anamnese ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Tu­berkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsreaktionen und Über­emp­find­lich­keit

In­fli­xi­mab wurde mit aku­ten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, die einen ana­phy­laktischen Schock und verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschlossen, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich ana­phy­laktische Reaktionen, kön­nen während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten. Wenn aku­te Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Eine Notfallausrüstung, wie z. B. Adre­na­lin, Antihistaminika, Cor­ti­co­ste­roide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten kön­nen z. B. mit ei­nem Antihistaminikum, Hy­drokortison und/oder Pa­ra­ceta­mol zur Verhinderung leichter und vo­rü­ber­ge­hend­er Zwischenfälle vorbehandelt werden.

Es kön­nen sich Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab entwickeln, die mit ei­ner erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei ei­nem geringen An­teil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern ge­gen In­fli­xi­mab und ei­nem kür­ze­ren therapeutischen Ansprechen wurde beschrieben. Die be­glei­ten­de Anwendung von Immunmodulatoren war mit ei­ner geringeren Inzidenz an Antikörpern ge­gen In­fli­xi­mab und ei­ner geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung ei­ner immunmodulatorischen Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Be­handlung mit In­fli­xi­mab absetzen, haben ein hö­he­res Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden und wei­te­re In­fli­xi­mab-Infusionen dürfen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Verfügbare Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Über­emp­find­lich­keit mit zunehmender Länge des In­fli­xi­mab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei ei­ner verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik ei­ner verzögerten Über­emp­find­lich­keitsreaktion sorgfältig überwacht werden.

Infektionen

Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschließlich Tu­berkulose, vor, während und nach der Be­handlung mit In­fli­xi­mab genau zu überwachen. Da die Elimination von In­fli­xi­mab bis zu sechs Monate dauern kann, soll die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine wei­te­re Be­handlung mit In­fli­xi­mab darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsis entwickelt.

Die Anwendung von In­fli­xi­mab bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit ei­ner Anamnese von rezidivierenden Infektionen, einschließlich be­glei­ten­der immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollen auf mögliche Risikofak­toren für Infektionen hingewiesen werden und mögliche Risikofak­toren meiden.

Tumor-Ne­kro­se-Faktor alpha (TNF_α) vermit­telt Entzündungen und moduliert zelluläre Im­mun­ant­worten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNF_α für die Beseitigung von in­tra­zellulären Infektionen wichtig ist. Klinische Er­fahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsor­ganismus ge­gen Infektionen bei einigen mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNF_α die Symptome ei­ner Infektion wie z. B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung zu verringern.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, kön­nen leichter schwere Infektionen bekommen.

Tu­berkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilz­in­fek­tio­nen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Einige davon mit töd­li­chem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit ei­ner Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.

Patienten, die während ei­ner Be­handlung mit In­fli­xi­mab eine neue Infektion entwickeln, sollen engmaschig überwacht und vollständig dia­gnos­tisch beurteilt werden. Die Gabe von In­fli­xi­mab soll unterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt und es ist eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Tu­berkulose

Es wurde über Fälle von aktiver Tu­berkulose bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten berichtet. Es soll beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale Tu­berkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Er­krankung zeigte.

Bevor mit der In­fli­xi­mab-Be­handlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich ei­ner aktiven oder inaktiven („latenten”) Tu­berkulose untersucht werden. Die Diagnostik soll eine detaillierte me­di­zinische Anamnese, einschließlich ei­ner Tu­berkulosevorerkrankung oder ei­nes möglichen Kontakts zu Tu­berkulose-Kranken und ei­ner vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z. B. Tu­berkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahme und/oder In­ter­fe­ron-Gam­ma-Release Assay) sollen bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen kön­nen be­stehen). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungen in der Patientenkarte festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch-negativer Tu­berkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tu­berkulose diagnostiziert, so darf die In­fli­xi­mab-Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine latente Tu­berkulose vermutet wird, soll ein Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Tu­berkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen soll das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner In­fli­xi­mab-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Falls eine inaktive („latente”) Tu­berkulose diagnostiziert wird, so muss eine Be­handlung der latenten Tu­berkulose mit ei­ner Anti-Tu­berkulose-Therapie ent­sprechend den lokalen Empfehlungen vor der Ver­ab­rei­chung von In­fli­xi­mab eingeleitet werden.

Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofak­toren für eine Tu­berkulose und einen negativen Test auf latente Tu­berkulose haben, soll vor Beginn der In­fli­xi­mab-Be­handlung eine Anti-Tu­berkulose-Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit ei­ner latenten oder aktiven Tu­berkulose in der Vergangenheit, bei der keine Bestätigung über eine ange­mes­sene Therapie vorliegt, soll ebenfalls vor der In­fli­xi­mab-Be­handlung eine Anti-Tu­berkulose-Therapie erwogen werden.

Einige Fälle von aktiver Tu­berkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Be­handlung ei­ner latenten Tu­berkulose mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, berichtet.

Alle Patienten sollen darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der In­fli­xi­mab-Be­handlung auftreten, die auf eine Tu­berkulose hindeuten.

Invasive Pilz­in­fek­tio­nen

Bei Patienten, die In­fli­xi­mab erhalten und eine ernst­haf­te systemische Er­krankung entwickeln, liegt der Verdacht ei­ner invasiven Pilz­in­fektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Bei der Untersuchung dieser Patienten muss frühzeitig ein in der Diagnostik und Therapie invasiver Pilz­in­fek­tio­nen erfahrener Arzt herangezogen werden.

Invasive Pilz­in­fek­tio­nen kommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Bei manchen Patienten mit aktiver Infektion kön­nen Anti­gen- und Antikörpertests negativ ausfallen. Bei der dia­gnos­tisch­en Abklärung muss eine geeignete empirische antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden, wobei sowohl das Risiko schwerer Pilz­in­fek­tio­nen als auch die Risiken der antimykotischen Therapie zu beachten sind.

Bei Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Regionen gereist sind, in denen invasive Pilz­in­fek­tio­nen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch vorkommen, sind Nutzen und Risiko ei­ner In­fli­xi­mab-Be­handlung vor deren Beginn sorgfältig abzuwägen.

Morbus Crohn mit Fistelbildung
Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit In­fli­xi­mab erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess, ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).

He­pa­ti­tis-B (HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung ei­ner He­pa­ti­tis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Vi­rus sind und die mit ei­nem TNF-Antagonisten einschließlich In­fli­xi­mab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich.

Die Patienten sind auf das Vorliegen ei­ner HBV-Infektion zu testen, bevor die Be­handlung mit In­fli­xi­mab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Be­handlung der He­pa­ti­tis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV, die ei­ner Be­handlung mit In­fli­xi­mab bedürfen, sollen während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Be­handlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit ei­ner antiviralen Therapie in Verbindung mit ei­nem TNF-Antagonisten zur Verhinderung ei­ner HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu ei­ner HBV-Reaktivierung kommt, soll die Therapie mit In­fli­xi­mab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit ange­mes­sener un­ter­stüt­zen­der Be­handlung eingeleitet werden.

Hepatobiliäre Er­eignisse

Fälle von Ikterus und nicht infektiöser He­pa­ti­tis, einige mit Merkmalen ei­ner Autoimmunhepatitis, wurden nach Markteinführung von In­fli­xi­mab be­ob­ach­tet. Isolierte Fälle von Le­berversagen, die zu Le­ber­trans­plan­tation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen ei­ner Le­berfunktionsstörung sollen auf Hinweise ei­ner Le­berschädigung untersucht werden. Falls sich ein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln, soll In­fli­xi­mab abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung ei­nes TNF-alpha-In­hi­bi­tors und Ana­kin­ra

Ernsthafte Infektionen und Neu­tro­pe­nie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Ana­kin­ra und ei­ner anderen TNFα-blo­ckie­ren­den Substanz, Eta­ner­cept, be­ob­ach­tet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen, verglichen mit der alleinigen Gabe von Eta­ner­cept, wurde nicht be­ob­ach­tet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Eta­ner­cept- und Ana­kin­ra-Therapie be­ob­ach­tet wurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Ana­kin­ra und anderen TNFα-blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen entstehen kön­nen. Deshalb wird die Kombination von In­fli­xi­mab und Ana­kin­ra nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung ei­nes TNF-alpha-In­hi­bi­tors und Aba­ta­cept

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Aba­ta­cept mit ei­nem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe ei­nes TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die Kombination von In­fli­xi­mab und Aba­ta­cept wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen biologischen Arzneimit­teln

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von In­fli­xi­mab mit anderen biologischen Arzneimit­teln vor, die zur Be­handlung derselben Er­krankungen wie In­fli­xi­mab eingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von In­fli­xi­mab mit diesen biologischen Arzneimit­teln wird aufgrund ei­nes möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen po­ten­ziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Wechsel zwischen biologischen DMARDs

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von ei­nem biologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Ak­ti­vi­tät das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Impfungen

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Remsima-Therapie gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zu vervollständigen. Patienten unter Be­handlung mit In­fli­xi­mab kön­nen mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Le­bend­impf­stof­fen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

In ei­ner Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis aus der ASPIRE-Studie zeigte ein ähnlich hoher An­teil der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe (Me­tho­tre­xat plus: Placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] oder 6 mg/kg In­fli­xi­mab [n = 46]) einen zweifachen, d. h. wirksamen Anstieg der Titer nach Ver­ab­rei­chung ei­nes polyvalenten Pneu­mo­kok­kenimpfstoffs, was darauf hindeutet, dass In­fli­xi­mab die T-Zell-unabhängige humorale Im­mun­ant­wort nicht beeinträchtigte. In der Literatur veröffentlichte Studien zu ver­schie­de­nen Indikationen (z. B. rheumatoide Ar­thri­tis, Psoriasis, Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Be­handlung mit TNF-Blockern, einschließlich In­fli­xi­mab, erhaltene Impfungen mit Nicht-le­bend-Impf­stoffen eine nied­ri­gere Im­mun­ant­wort auslösen kön­nen als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.

Lebendimpfstoffe/Infektiöse therapeutische Agenzien

Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen oder zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Be­handlung stehenden Patienten vor. Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen kann zu klinischen Infektionen, einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen mit In­fli­xi­mab wird nicht empfohlen.

Exposition von Säuglingen in utero

Bei Säuglingen, die in utero ge­genüber In­fli­xi­mab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufende disseminierte BCG (Ba­cil­lus-Cal­met­te‑Guérin)-Infektionen in Folge ei­ner Anwendung von BCG-Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero ge­genüber In­fli­xi­mab exponiert waren, wird vor Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen eine Wartezeit von zwölf Monaten nach der Geburt empfohlen. Falls der In­fli­xi­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von In­fli­xi­mab auf das erste Trimester der Schwangerschaft be­schränkt war, könnte die Anwendung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling be­steht (siehe Abschnitt 4.6).

Exposition von Säuglingen über die Muttermilch

Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter In­fli­xi­mab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein In­fli­xi­mab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar (siehe Abschnitt 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie atte­nu­ierten (ab­ge­schwäch­ten) Bak­te­rien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen, einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit In­fli­xi­mab zu verabreichen.

Autoimmunprozesse

Der durch die Anti-TNF-Be­handlung bedingte relative TNF_α-Mangel kann zur Auslösung ei­nes Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Be­handlung mit In­fli­xi­mab Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syn­drom hinweisen und fällt der Antikörperbefund ge­gen doppelsträngige DNA positiv aus, darf eine wei­te­re Be­handlung mit In­fli­xi­mab nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Neurologische Er­eignisse

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich In­fli­xi­mab, wurde mit Fällen von erstmaligem Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis ei­ner demyelinisierenden Er­krankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler Sklerose sowie mit ei­ner peripheren demyelinisierenden Er­krankung, einschließlich des Guillain-Barré-Syn­droms, in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbe­ste­henden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Er­krankungen muss vor der Einleitung der Therapie mit In­fli­xi­mab das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Be­handlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von In­fli­xi­mab muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Er­krankungen sich entwickeln.

Maligne und lymphoproliferative Er­krankungen

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Er­krankungen einschließlich Lymphomen be­ob­ach­tet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien in allen zugelassenen In­fli­xi­mab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von Lymphomen war selten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit ei­nem TNF-Antagonisten behandelt wurden. Es be­steht ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an ei­ner langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Ar­thri­tis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

In ei­ner exploratorischen, klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von In­fli­xi­mab bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) wurde bei den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten häufiger über maligne Er­krankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt für die Be­handlung von Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für maligne Er­krankungen infolge starken Rau­chens.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen bei Patienten, die mit ei­ner TNF-blo­ckie­ren­den Substanz behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Er­krankungen in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Er­krankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine TNF-blo­ckierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und ei­ner extensiven immunsuppressiven Therapie oder längerfristigen PUVA-Be­handlung in der Vorgeschichte angebracht.

Es wurden maligne Er­krankungen, einige mit töd­li­chem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren), einschließlich In­fli­xi­mab nach Markteinführung. Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Er­krankungen, darunter seltene maligne Er­krankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Er­krankungen bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich In­fli­xi­mab behandelt wurden. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle diese Patienten hatten eine Be­handlung mit AZA oder 6‑MP begleitend oder unmit­telbar vor Gabe ei­nes TNF‑Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der In­fli­xi­mab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern beschrieben. Das po­ten­zielle Risiko der Kombination von AZA oder 6‑MP und In­fli­xi­mab soll sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung ei­nes hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit In­fli­xi­mab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich In­fli­xi­mab, wurden Melanome und Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren für Hautkrebs.

Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich jener im Alter über 60 Jahren. Bei Frauen, die mit In­fli­xi­mab behandelt werden, sollen weiterhin regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Frauen über 60 Jahren.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dys­pla­sie oder ein Kolonkarzinom haben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit be­ste­hen­der Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dys­pla­sie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollen vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dys­pla­sien untersucht werden. Diese Untersuchung soll eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen Empfehlungen einschließen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Be­handlung mit In­fli­xi­mab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dys­pla­sien oder ei­nes Kolonkarzinoms hat.

Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko ei­ner Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dys­pla­sien, die mit In­fli­xi­mab behandelt werden, nicht gesichert ist, sollen Risiko und Nutzen ei­ner Fortführung der Therapie für den individuellen Patienten durch den Kliniker sorgfältig abgewogen werden.

Herzinsuffizienz

In­fli­xi­mab ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen und In­fli­xi­mab darf nicht weiter bei den Patienten an­ge­wendet werden, die neue oder sich verschlechternde Symptome ei­ner Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hämatologische Reaktionen

Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, unter anderem In­fli­xi­mab. Allen Patienten muss geraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie (z. B. anhaltendes Fieber, Blut­er­güsse, Blutungen, Blässe) hindeuten. Ein Abbruch der In­fli­xi­mab-Therapie soll bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.

Andere

Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur Sicherheit ei­ner Be­handlung mit In­fli­xi­mab bei Patienten vor, die ei­nem chirurgischen Eingriff, einschließlich Arthroplastie, unterzogen wurden. Die lange Halbwertszeit von In­fli­xi­mab soll in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er In­fli­xi­mab erhält, soll im Hinblick auf Infektionen engmaschig überwacht werden, und geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen.

Das Ausbleiben ei­nes Ansprechens auf die Be­handlung ei­nes Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen ei­ner fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Be­handlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass In­fli­xi­mab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionen häufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang le­tal. Bei der Be­handlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Infektionen
In klinischen Studien wurden Infektionen bei ei­nem hö­he­ren An­teil der Kinder und Jugendlichen berichtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Impfungen
Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Remsima-Therapie gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zu vervollständigen. Kinder und Jugendliche unter Be­handlung mit In­fli­xi­mab kön­nen mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Le­bend­impf­stof­fen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Malignome und lymphoproliferative Er­krankungen
Nach Markteinführung wurden maligne Er­krankungen, einige mit töd­li­chem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern, einschließlich In­fli­xi­mab, behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren). Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Er­krankungen, darunter seltene maligne Er­krankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Das Risiko für die Entwicklung maligner Er­krankungen bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T‑Zell-Lymphomen bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern, einschließlich In­fli­xi­mab, behandelt wurden. Diese seltene Form des T‑Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle diese Patienten hatten eine Be­handlung mit AZA oder 6‑MP begleitend oder unmit­telbar vor Gabe ei­nes TNF‑Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der In­fli­xi­mab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern beschrieben. Das po­ten­zielle Risiko der Kombination von AZA oder 6‑MP und In­fli­xi­mab soll sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung ei­nes hepatosplenalen T‑Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit In­fli­xi­mab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Sor­bi­tol

Jeder ml dieses Arzneimit­tels enthält 45 mg Sor­bi­tol (E 420). Patienten mit hereditärer Fruc­to­seunverträglichkeit (HFI) dürfen Remsima Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung nicht anwenden. Bei HFI-Patienten entwickelt sich eine spontane Aversion ge­gen Nahrungsmit­tel, die Fruc­to­se enthalten. Dies kann mit dem Auftreten von Symptomen (Erbrechen, gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen, Apathie sowie Störungen des Wachstums und der Gewichtszunahme) einhergehen. Deshalb muss bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese hinsichtlich HFI-Symptomen erfolgen, bevor Remsima Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung an­ge­wendet wird. Im Falle ei­ner versehentlichen Ver­ab­rei­chung und ei­nes Verdachts auf eine Fruktoseintoleranz muss die Infusion sofort abgebrochen und ein normaler Blutzuckerspiegel wiederher­ge­stellt werden. Außerdem muss die Organfunktion mit­tels Intensivpflege stabilisiert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimit­tel enthält 1,3 mg Poly­sor­bat 80 pro 100-mg-Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 mg/ml, und 4,4 mg Poly­sor­bat 80 pro 350-mg-Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Tei­len Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion be­ob­ach­tet wurde.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“. Remsima wird jedoch mit Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) ver­dünnt. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um-kontrollierter (natri­umarmer/kochsalzarmer) Diät (siehe Abschnitt 6.6).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen Hinweise darauf vor, dass bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Me­tho­tre­xat oder sonstigen Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern ge­gen In­fli­xi­mab re­du­ziert wird und dass die Plasmakon­zentrationen von In­fli­xi­mab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund von methodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf In­fli­xi­mab und auf Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab unsicher.

Cor­ti­co­ste­roide scheinen die Pharmakokinetik von In­fli­xi­mab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen.

Die Kombination von In­fli­xi­mab mit anderen biologischen Arzneimit­teln zur Be­handlung derselben Er­krankungen wie In­fli­xi­mab, einschließlich Ana­kin­ra und Aba­ta­cept, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit In­fli­xi­mab verabreicht werden. Bei Säuglingen, die in utero ge­genüber In­fli­xi­mab exponiert waren, sollen Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden. Falls der In­fli­xi­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von In­fli­xi­mab auf das erste Trimester der Schwangerschaft be­schränkt war, könnte die Anwendung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling be­steht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter In­fli­xi­mab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein In­fli­xi­mab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollen nicht gleichzeitig mit In­fli­xi­mab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen die Anwendung ei­ner zuverlässigen Empfängnisverhütung zur Vermeidung ei­ner Schwangerschaft in Betracht ziehen und sollen diese über mindestens 6 Monate nach der letzten In­fli­xi­mab-Be­handlung fortführen.

Schwangerschaft

Die moderate Anzahl prospektiv erfasster, In­fli­xi­mab-exponierter Schwangerschaften, die mit ei­ner Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich annähernd 1 100 Schwangerschaften, die im ersten Trimester exponiert waren, zeigte bei den Neugeborenen keine erhöhte Rate an Fehlbildungen.

Basierend auf ei­ner Beobachtungsstudie in Nordeu­ropa wurde ein erhöhtes Risiko (OR; 95 %‑KI; p-Wert) für Kaiserschnitt (1,50; 1,14‑1,96; p = 0,0032), Frühgeburt (1,48; 1,05‑2,09; p = 0,024), zu geringe Größe für das Gestationsalter (2,79; 1,54‑5,04; p = 0,0007) und nied­riges Geburtsgewicht (2,03; 1,41‑2,94; p = 0,0002) bei Frauen festgestellt, die während der Schwangerschaft ge­genüber In­fli­xi­mab exponiert waren (mit oder ohne Immunmodulatoren/Cor­ti­co­ste­roi­den, 270 Schwangerschaften), im Vergleich zu Frauen, die nur Immunmodulatoren und/oder Cor­ti­co­ste­roide erhalten hatten (6 460 Schwangerschaften). Der po­ten­zielle Einfluss ei­ner Exposition ge­genüber In­fli­xi­mab und/oder des Schwe­re­gra­des der zugrunde liegenden Er­krankung hinsichtlich der o. g. Auffälligkeiten ist ungeklärt.

Wegen der TNF_α-Hemmung könnte durch die Anwendung von In­fli­xi­mab während der Schwangerschaft die normale Im­mun­ant­wort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit ei­nem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Ak­ti­vi­tät des murinen TNF_α selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbare klinische Er­fahrung ist begrenzt. In­fli­xi­mab soll während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

In­fli­xi­mab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero ge­genüber In­fli­xi­mab ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlich verlaufen kön­nen. Eine Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero In­fli­xi­mab ausgesetzt waren, ist 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls der In­fli­xi­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von In­fli­xi­mab auf das erste Trimester der Schwangerschaft be­schränkt war, könnte die Anwendung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling be­steht. Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Stillzeit

Begrenzte Daten aus der publizierten Literatur zeigen, dass nied­rige Spiegel von In­fli­xi­mab in Muttermilch nachgewiesen wurden, mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von bis zu 5 % des mütterlichen In­fli­xi­mab-Serumspiegels. Nach Exposition über die Muttermilch wurde In­fli­xi­mab auch im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Obwohl die systemische Exposition ei­nes gestillten Säuglings voraussichtlich gering ist, da In­fli­xi­mab zum Großteil im Gastroin­tes­ti­naltrakt abgebaut wird, wird die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter In­fli­xi­mab erhält, nicht empfohlen, außer ein In­fli­xi­mab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar. Eine Anwendung von In­fli­xi­mab könnte während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von In­fli­xi­mab auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Remsima kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindelgefühl kann nach der Anwendung von In­fli­xi­mab auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die Infektion des oberen Res­pi­ra­tions­trak­tes, welche bei 25,3 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für In­fli­xi­mab berichtet wurden, beinhalten HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF), schwerwiegende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tu­berkulose), Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes/Lupus-ähnliches Syn­drom, demyelinisierende Er­krankungen, hepatobiliäre Er­eignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, maligne Er­krankungen bei Kindern und Jugendlichen, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, in­tes­ti­naler oder perianaler Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 1 führt die ADRs auf, die auf Er­fahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit le­talem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit fol­gen­der Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Er­fahrungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion war im Rahmen klinischer Studien definiert als jegliches unerwünschtes Er­eignis, das während der Infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach ei­ner Infusion auftrat. In klinischen Studien der Phase III kam es bei 18 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten zu ei­ner Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion. Insgesamt erlitt ein höherer An­teil der Patienten, die eine In­fli­xi­mab-Mo­notherapie erhielten, eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, verglichen mit Patienten, die In­fli­xi­mab mit be­glei­ten­den Immunmodulatoren erhielten. Etwa 3 % der Patienten brachen die Therapie wegen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion ab, wobei sich alle Patienten mit oder ohne me­di­zinische Therapie wieder erholten. Von den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion während der Induktionsphase bis Woche 6 auftrat, erlitten 27 % eine Infusionsreaktion während der Erhaltungsphase, in Woche 7 bis Woche 54. Von den Patienten, bei denen keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase auftrat, erlitten 9 % eine Infusionsreaktion während der Erhaltungsphase.

In ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (ASPIRE) waren die 3 ersten Infusionen über 2 Stunden zu verabreichen. Die Dauer der nachfolgenden Infusionen konnte bei Patienten, die keine schwerwiegende Infusionsreaktion erlitten, auf nicht unter 40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66 % der Patienten (686 von 1 040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weni­ger und 44 % der Patienten (454 von 1 040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weni­ger. Von den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei 15 % der Patienten und ernst­haf­te Infusionsreaktionen bei 0,4 % der Patienten auf.

In ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit Morbus Crohn (SONIC) traten bei 16,6 % (27/163) der mit In­fli­xi­mab-Mo­notherapie behandelten Patienten, bei 5 % (9/179) der mit ei­ner Kombination von In­fli­xi­mab und AZA behandelten Patienten und bei 5,6 % (9/161) der mit AZA-Mo­notherapie behandelten Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (< 1 %) trat bei ei­nem Patienten unter In­fli­xi­mab-Mo­notherapie auf.

Er­fahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschließlich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von In­fli­xi­mab assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der In­fli­xi­mab-Infusion auftraten. Er­eignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von In­fli­xi­mab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von In­fli­xi­mab wurden ebenfalls berichtet.

Infusionsreaktionen nach Wiederholungstherapie mit In­fli­xi­mab

In ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Langzeit-Erhaltungstherapie ge­genüber ei­ner Wiederholungstherapie mit ei­nem Induktionstherapieregime mit In­fli­xi­mab (maximal 4 Infusionen nach 0, 2, 6 und 14 Wochen) nach ei­nem erneuten Auftreten der Krankheitssymptomatik untersucht. Die Patienten erhielten keine be­glei­ten­de immunsuppressive Therapie. In der Grup­pe mit Wiederholungstherapie erlitten 4 % (8/219) der Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion ge­genüber < 1 % (1/222) bei der Erhaltungstherapie. Die meisten der schwerwiegenden Infusionsreaktionen traten während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Der Zeitabstand zwischen der letzten Erhaltungsdosis und der ersten Dosis der erneuten Induktionstherapie lag bei 35‑231 Tagen. Die Symptome schlossen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödeme und Hypotonie ein, waren jedoch nicht hierauf begrenzt. In allen Fällen wurde die In­fli­xi­mab-Be­handlung abgebrochen und/oder eine andere Be­handlung eingeleitet, was zu ei­nem kompletten Rückgang der Symptome führte.

Verzögerte Überempfindlichkeit

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien ge­le­gentlich auf, auch nach ei­nem In­fli­xi­mab-freien Intervall von weni­ger als 1 Jahr. In den Studien zur Psoriasis traten verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und/oder Ar­thral­gie mit Fieber und/oder Ausschlag ein, bei einigen Patienten traten Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dys­pha­gie, Urtikaria, Hals- und Kopf­schmerzen auf.

Für das Auftreten von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen nach ei­nem In­fli­xi­mab-freien Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des In­fli­xi­mab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT I-Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.

Immunogenität

Patienten, die Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2‑3‑mal häufiger) dazu, Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion zu reduzieren.
In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von In­fli­xi­mab im Bereich von 1 bis 20 mg/kg an­ge­wendet wurden, wurden Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab bei 14 % der Patienten mit ei­ner immunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapie nachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, welche das empfohlene Dosierungsschema zur Wiederholungsbehandlung mit Me­tho­tre­xat erhalten hatten, entwickelten 8 % der Patienten Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis, die 5 mg/kg In­fli­xi­mab mit oder ohne Me­tho­tre­xat erhielten, bildeten Antikörper. Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vor der Anwendung von In­fli­xi­mab Me­tho­tre­xat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der Anwendung von In­fli­xi­mab kein Me­tho­tre­xat erhalten hatten. Bei Morbus-Crohn-Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, traten bei insgesamt 3,3 % der Patienten, die Immunsuppressiva erhielten, und bei 13,3 % der Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten, Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab auf. Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung 2‑3‑mal höher. Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das Vorhandensein von Antikörpern ge­gen In­fli­xi­mab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von Antikörpern ge­gen In­fli­xi­mab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirk­samkeit vor. Unter den Psoriasis-Patienten, die mit In­fli­xi­mab als Erhaltungstherapie behandelt wurden und nicht gleichzeitig Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab (siehe Abschnitt 4.4: „Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit“).

Infektionen

Tu­berkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilz­in­fek­tio­nen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit ei­ner Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien wurden 36 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten ge­gen Infektionen behandelt.

In Studien zur rheumatoiden Ar­thri­tis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die In­fli­xi­mab in Kombination mit Me­tho­tre­xat erhielten, höher als bei Patienten, die Me­tho­tre­xat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt 4.4).

In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen le­talen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tu­berkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich Miliartuberkulose und Tu­berkulose mit extrapulmonaler Lo­ka­li­sa­tion wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Malignome und lymphoproliferative Er­krankungen

In klinischen Studien mit In­fli­xi­mab, in denen 5 780 Patienten behandelt wurden, dies ent­spricht 5 494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Er­krankungen ohne Lymphome festgestellt. Demge­genüber wurden bei 1 600 mit Placebo behandelten Patienten, ent­sprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Er­krankung ohne Lymphom festgestellt.

In ei­ner Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit In­fli­xi­mab von bis zu 5 Jahren, ent­sprechend 6 234 Patientenjahren (3 210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Er­krankungen ohne Lymphom berichtet.

Fälle bösartiger Er­krankungen, einschließlich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer COPD einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit In­fli­xi­mab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Ar­thri­tis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Er­krankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 %‑KI 2,65 %‑10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Er­krankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 %‑KI 0,03 %‑7,0 %]). Die Mehrzahl der malignen Er­krankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In ei­ner populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschließlich jener im Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten beschrieben, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz

In ei­ner Phase-II-Studie zur Beurteilung von In­fli­xi­mab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Höchstdosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion ≤ 35 %) mit 3 In­fli­xi­mab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, gemeldet. Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auch bei Patienten ohne bekannte vorbe­ste­hende kardiovaskuläre Er­krankungen. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre.

Hepatobiliäre Er­eignisse

In klinischen Studien wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die In­fli­xi­mab erhielten, ohne Progression bis zu ei­ner schweren Le­berschädigung, be­ob­ach­tet. Erhöhungen der ALT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die In­fli­xi­mab erhielten, in ei­nem größeren Umfang be­ob­ach­tet als in den Kontrollgruppen, sowohl bei Anwendung von In­fli­xi­mab als Mo­notherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Amino­trans­ferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von In­fli­xi­mab oder ei­ner Modifikation der be­glei­ten­den Therapie teil­weise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei Patienten, die In­fli­xi­mab erhielten (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von Ikterus und He­pa­ti­tis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet.

Tabelle 2
An­teil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

¹ Placebo-Patienten erhielten Me­tho­tre­xat, während In­fli­xi­mab-Patienten sowohl In­fli­xi­mab als auch Me­tho­tre­xat erhielten.
² Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg In­fli­xi­mab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Grup­pe randomisiert wurden und später zu In­fli­xi­mab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der In­fli­xi­mab-Grup­pe enthalten. Placebo-Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn, SONIC, erhielten zusätzlich zu den Placebo-In­fli­xi­mab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive Kontrolle.
³ Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.
⁴ Mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper ge­gen doppelsträngige DNA (dsDNA)

Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit In­fli­xi­mab behandelt wurden und bei denen vor der Be­handlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven ANA-Befund. Der ent­sprechende An­teil bei der Placebo-Grup­pe betrug ca. ein Fünftel. Neue Antikörper ge­gen dsDNA bildeten sich bei et­wa 17 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syn­dro­men wurde jedoch nach wie vor nur ge­le­gentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Patienten mit juveniler rheumatoider Ar­thri­tis

In­fli­xi­mab wurde in ei­ner klinischen Studie mit 120 Patienten (im Alter von 4‑17 Jahren) mit aktiver juveniler rheumatoider Ar­thri­tis trotz vorangegangener Me­tho­tre­xat-Be­handlung untersucht. Die Patienten erhielten 3 oder 6 mg/kg In­fli­xi­mab in ei­nem 3‑Dosen-Induktionsschema (Wochen 0, 2, 6 bzw. Wochen 14, 16, 20) gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie jede 8. Woche in Kombination mit Me­tho­tre­xat.

Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen traten bei 35 % der Patienten mit juveniler rheumatoider Ar­thri­tis auf, die 3 mg/kg erhielten, verglichen mit 17,5 % der Patienten, die 6 mg/kg erhielten. In der 3‑mg/kg-In­fli­xi­mab-Grup­pe hatten 4 von 60 Patienten eine ernst­haf­te Infusionsreaktion und 3 Patienten berichteten eine mögliche ana­phy­laktische Reaktion (von denen 2 unter den ernst­haf­ten Infusionsreaktionen waren). In der 6‑mg/kg-Grup­pe hatten 2 von 57 Patienten eine ernst­haf­te Infusionsreaktion, von denen ei­ner eine mögliche ana­phy­laktische Reaktion hatte (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab entwickelten 38 % der Patienten, die 3 mg/kg erhielten, verglichen mit 12 % der Patienten in der 6‑mg/kg-Grup­pe. Die Antikörper-Titer waren unter 3 mg/kg deutlich höher als unter 6 mg/kg.

Infektionen
Infektionen traten bei 68 % (41/60) der Kinder auf, die 3 mg/kg über 52 Wochen erhielten, bei 65 % (37/57) der Kinder, die In­fli­xi­mab 6 mg/kg über 38 Wochen erhielten und bei 47 % (28/60) der Kinder, die Placebo über 14 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde in der REACH-Studie (siehe Abschnitt 5.1) häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn als bei erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten berichtet: Anämie (10,7 %), Blut im Stuhl (9,7 %), Leukopenie (8,7 %), Hautrötung (8,7 %), Vi­rus­in­fek­tio­nen (7,8 %), Neu­tro­pe­nie (6,8 %), bakterielle Infektionen (5,8 %) und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege (5,8 %). Darüber hinaus wurden Knochenfrakturen (6,8 %) berichtet, ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt. Weitere Besonderheiten siehe nachfolgend.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
In der REACH-Studie kam es bei 17,5 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten zu ei­ner oder mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf. 2 Patienten in der REACH-Studie hatten nicht schwerwiegende ana­phy­laktische Reaktionen.

Immunogenität
Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab entwickelten 3 (2,9 %) der Kinder und Jugendlichen.

Infektionen
In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionen erhielten (73,6 % bzw. 38,0 %). Dage­gen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4 Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis, und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes zoster (beide nicht schwerwiegend) wurde berichtet.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

Insgesamt ent­sprachen die Nebenwirkungen, die in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (C0168T72) beschrieben wurden, den Nebenwirkungen, die in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) berichtet wurden. Die in der Studie C0168T72 am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Abdominalschmerzen, Fieber und Kopf­schmerzen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa mit ei­ner höheren Inzidenz bei Patienten, die alle 12 Wochen Infusionen erhielten, als bei jenen, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Insgesamt traten bei 8 von 60 behandelten Patienten (13,3 %) eine oder mehrere Infusionsreaktionen auf, bei 4 von 22 Patienten (18,2 %) in der Grup­pe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und bei 3 von 23 Patienten (13,0 %) in der Grup­pe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen beschrieben. Alle Infusionsreaktionen waren leichten bis mittleren Schwe­re­gra­des.

Immunogenität
Bis Woche 54 wurden bei 4 Patienten (7,7 %) Antikörper ge­gen In­fli­xi­mab nachgewiesen.

Infektionen
In der Studie C0168T72 wurden bei 31 von 60 behandelten Patienten (51,7 %) Infektionen beschrieben, und 22 Patienten (36,7 %) benötigten eine orale oder paren­te­ra­le antimikrobielle Therapie. In Bezug auf den An­teil an Patienten mit Infektionen waren die Studie C0168T72 und die Studie zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (REACH) vergleichbar, allerdings war dieser An­teil in der Studie C0168T72 höher als in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2). Die Gesamtinzidenz an Infektionen in der Studie C0168T72 betrug 59 % (13/22) in der Grup­pe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 60,9 % (14/23) in der Grup­pe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Die häufigsten Infektionen des Res­pi­ra­tions­trakts waren Infektionen der oberen Atemwege (12 % [7/60]) und Pharyngitis (8 % [5/60]). Bei 12 % aller behandelten Patienten (7/60) wurden schwerwiegende Infektionen beschrieben.

In dieser Studie umfasste die Grup­pe der 12- bis 17‑Jährigen mehr Patienten als die Grup­pe der 6- bis 11‑Jährigen (75,0 % [45/60] versus 25,0 % [15/60]). Wenngleich die Anzahl an Patienten in den einzelnen Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des Lebensalters auf die Sicherheit betreffende Er­eignisse ziehen zu können, war der An­teil an Patienten, bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis auftrat bzw. die die Studie aufgrund von unerwünschten Er­eignissen abbrechen mussten, in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren Altersgruppe. Während der An­teil an Patienten mit Infektionen in der jüngeren Altersgruppe ebenfalls höher war, war der An­teil an Patienten mit schwerwiegenden Infektionen in beiden Altersgruppen vergleichbar. Insgesamt waren der An­teil an unerwünschten Er­eignissen und der An­teil an Infusionsreaktionen in der Grup­pe der 6- bis 11‑Jährigen und in der Grup­pe der 12- bis 17‑Jährigen vergleichbar.

Er­fahrungen nach Markteinführung

Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende Nebenwirkungen mit In­fli­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen umfassten Malignome, einschließlich des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms, vorübergehende Anormalitäten der Le­ber­enzyme, Lupus-ähnliche Syn­dro­me und positive Autoantikörper (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Ar­thri­tis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit In­fli­xi­mab plus Me­tho­tre­xat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Me­tho­tre­xat erhielten, betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel,
Paul-Ehrlich-Institut,
Paul-Ehrlich-Str. 51-59,
63225 Langen,
Tel: +49 6103 77 0,
Fax: +49 6103 77 1234,
Website: www.pei.de
anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefak­tor-alpha-(TNF_α)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AB02

Remsima ist ein biologisch/bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu/ verfügbar.

Wirkmechanismus

In­fli­xi­mab ist ein chimärer, hu­man-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNF_α, aber nicht an Lymphotoxin-α (TNF_β) bindet.

Pharmakodynamische Wirkungen

In­fli­xi­mab hemmt die funktionelle Aktivität von TNF_α bei ei­ner Vielzahl von In-vitro-Bioassays. In­fli­xi­mab verhinderte die Er­krankung bei transgenen Mäusen, die Poly­ar­thri­tis aufgrund ei­ner veranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNF_α entwickelt hatten. Wurde In­fli­xi­mab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen. In vivo bildet In­fli­xi­mab rasch stabile Kom­plexe mit menschlichem TNF_α, ein Vor­gang, der mit dem Verlust der TNF_α-Bioaktivität einhergeht.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis wurden erhöhte Kon­zen­tra­tio­nen von TNF_α gefunden. Sie korrelieren mit ei­ner erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Ar­thri­tis re­du­ziert die Be­handlung mit In­fli­xi­mab sowohl die In­fil­tra­tion von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Ge­we­be vermit­teln. Nach der Be­handlung mit In­fli­xi­mab zeigten die Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten ernied­rigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL‑6) und C‑reaktivem Pro­te­in (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis und herabgesetzten Hämoglobinspiegeln – einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lym­pho­zy­ten aus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Ernied­rigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative Antwort ge­genüber ei­ner mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zel­len von unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Patienten führte die Be­handlung mit In­fli­xi­mab zu ei­ner Verringerung der epidermalen Entzündung und zu ei­ner Normalisierung der Ke­ra­tinozytendifferenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Ar­thri­tis re­du­zierte eine kurzzeitige Be­handlung mit In­fli­xi­mab die Anzahl der T-Zel­len und Blutgefäße in der Synovia und in der psoriatischen Haut.

Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Ver­ab­rei­chung von In­fli­xi­mab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNF_α. Die Be­handlung von Morbus-Crohn-Patienten mit In­fli­xi­mab ging darüber hinaus mit ei­ner deutlichen Reduktion des nor­mal­erweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung in der Anzahl der Lym­pho­zy­ten, der Mo­nozyten und der neu­tro­phi­len Granulozyten zum Normbereich hin bewegte. Mo­nonukleäre Zel­len aus dem peripheren Blutkreislauf (Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) von Patienten, die mit In­fli­xi­mab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit ei­ner uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Be­handlung mit In­fli­xi­mab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC be­ob­ach­tet. Eine Analyse von mononukleären Zel­len aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der in­tes­ti­nalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Be­handlung mit In­fli­xi­mab die Anzahl von Zel­len re­du­zierte, die in der Lage waren, TNF_α und In­ter­fe­ron-γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Be­handlung mit In­fli­xi­mab die In­fil­tra­tion von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellen verringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhaut bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten nachgewiesen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Rheumatoide Ar­thri­tis bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab wurde in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden zulassungsrelevanten Studien geprüft: ATTRACT und ASPIRE. In beiden Studien war eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen von Folsäure, oralen Cor­ti­co­ste­roi­den (≤ 10 mg/Tag) und/oder nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (non‑steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Symptomatik gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR20 für ATTRACT, Landmark-ACR-N für ASPIRE), die Verhinderung von Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der Symptomatik war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) in der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke sowie in 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: (1) Gesamturteil des Arztes, (2) Gesamturteil des Patienten, (3) Messung der Funktion/Behinderung, (4) visuelle analoge Schmerzskala und (5) Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Pro­te­in. ACR-N benutzt die glei­chen Kriterien wie ACR20 und errechnet sich als nied­rigste prozentuale Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medians der verbleibenden 5 Komponenten des ACR-Ansprechens. Die Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) sowohl in Händen als auch Füßen wurden als Änderung vom Ausgangswert nach dem mo­di­fi­zierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore (0‑440) ge­mes­sen. Der Health Assessment Questionnaire (HAQ; Skalierung 0‑3) wurde zur Messung des Verlaufs der durchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten im Vergleich zum Ausgangs-Score verwendet.

Die Placebo-kontrollierte ATTRACT-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 30, 54 und 102 Wochen von 428 Patienten aus, die trotz Be­handlung mit Me­tho­tre­xat eine aktive rheumatoide Ar­thri­tis hatten. Annähernd 50 % der Patienten gehörten zur Funktionsklassifikation III. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg In­fli­xi­mab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie stabile Me­tho­tre­xat-Dosen (Median: 15 mg/Woche) und sollten während des gesamten Verlaufs der Studie auf stabilen Dosen gehalten werden.

Die Ergebnisse der Woche 54 (ACR20, mo­di­fi­zier­ter van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore und HAQ) sind in Tabelle 3 dargestellt. Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Me­tho­tre­xat wurde in den Wochen 30 und 54 in allen mit In­fli­xi­mab behandelten Grup­pen be­ob­ach­tet.

Eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit In­fli­xi­mab behandelten Grup­pen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 3).

Die klinischen Ergebnisse, die nach 54 Wochen festgestellt wurden, konnten über 102 Wochen aufrechterhalten werden. Aufgrund der Anzahl von Be­handlungsabbrüchen während der Studie kann der Unterschied zwischen der mit In­fli­xi­mab und der allein mit Me­tho­tre­xat behandelten Grup­pe nicht quantifiziert werden.

Tabelle 3
Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit in Woche 54, ATTRACT

Die ASPIRE-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 54 Wochen bei 1 004 Me­tho­tre­xat-naiven Patienten mit früher (≤ 3 Jahre Krankheitsdauer, Median 0,6 Jahre) aktiver rheumatoider Ar­thri­tis (im Median 19 geschwollene und 31 druckschmerzhafte Gelenke) aus. Alle Patienten erhielten Me­tho­tre­xat (optimiert auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg In­fli­xi­mab in den Wochen 0, 2 und 6 und nachfolgend alle 8 Wochen. Die Ergebnisse von Woche 54 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Nach 54 Wochen Be­handlung führten beide Dosierungen von In­fli­xi­mab und Me­tho­tre­xat zu ei­ner statistisch signifikant überlegenen Besserung der Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Gabe von Me­tho­tre­xat, ge­mes­sen anhand des An­teils an Patienten, die ein ACR-20-, -50- und -70-Ansprechen erlangten.

Mehr als 90 % der Patienten der ASPIRE-Studie hatten mindestens zwei auswertbare radiologische Untersuchungen. Eine Reduktion der Progressionsrate von strukturellen Gelenkschäden wurde in Woche 30 und 54 für die In­fli­xi­mab- und Me­tho­tre­xat-Grup­pe im Vergleich zur alleinigen Gabe von Me­tho­tre­xat be­ob­ach­tet.

Tabelle 4
Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR-N, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit in Woche 54, ASPIRE

^a p < 0,001, für jede In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe vs. Kontrolle.
^b Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.
^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkung an.
^d p = 0,030 und p < 0,001 für die 3-mg/kg- bzw. 6-mg/kg-Be­handlungsgruppe vs. Placebo und Me­tho­tre­xat.

Daten, die eine Dosistitration bei rheumatoider Ar­thri­tis unterstützen, wurden in der ATTRACT-, ASPIRE- und der START-Studie erhoben. START war eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, dop­pel­blinde, 3‑armige, Parallelgruppen-Sicherheits-Studie. In ei­nem Studienarm (Grup­pe 2, n = 329) durften Patienten mit unzureichendem Ansprechen in Schritten von 1,5 mg/kg von ei­ner Dosis von 3 mg/kg ausgehend bis zu ei­ner Dosis von 9 mg/kg titriert werden. Die Mehrheit (67 %) dieser Patienten benötigte keine Dosistitration. Von den Patienten, für die eine Dosistitration erforderlich war, erreichten 80 % ein klinisches Ansprechen, von diesen benötigte die Mehrheit (64 %) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg.

Morbus Crohn bei Erwachsenen

Induktionstherapie bei mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn
Die Wirk­samkeit ei­ner Einmaldosis-Be­handlung von In­fli­xi­mab wurde bei 108 Patienten mit aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Dosis-Wirkungsstudie geprüft. Von diesen 108 Patienten wurden 27 mit der empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg In­fli­xi­mab behandelt. Alle Patienten hatten auf konventionelle Therapieformen nicht ange­mes­sen angesprochen. Die gleichzeitige Be­handlung mit stabilen Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 92 % der Patienten erhielten weiterhin diese Therapien.

Der primäre Endpunkt war der An­teil von Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen. Dies war als eine Absenkung des CDAI um ≥ 70 Punkte bezogen auf den Ausgangswert bei ei­ner Bewertung nach 4 Wochen und ohne Erhöhung der Begleitmedikation oder Durchführung chirurgischer Maßnahmen zur Be­handlung des Morbus Crohn definiert. Patienten, die in Woche 4 ein Ansprechen zeigten, wurden bis Woche 12 weiter be­ob­ach­tet. Sekundäre Endpunkte waren der An­teil an Patienten mit klinischer Remission in Woche 4 (CDAI < 150) und das klinische Ansprechen im Verlauf der Zeit.

In Woche 4 war nach Gabe ei­ner Einzeldosis bei 22/27 (81 %) der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16 %) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erkennbar (p < 0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48 %) der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission (CDAI < 150) erreicht. Der Beginn des Ansprechens wurde innerhalb von 2 Wochen be­ob­ach­tet, das maximale Ansprechen wurde nach 4 Wochen erreicht. Bei der letzten Untersuchung nach 12 Wochen war bei 13/27 (48 %) der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten immer noch ein Ansprechen vorhanden.

Erhaltungstherapie bei mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn bei Erwachsenen
Die Wirk­samkeit von wiederholten Infusionen mit In­fli­xi­mab wurde in ei­ner 1-jährigen klinischen Studie geprüft (ACCENT I). Insgesamt 573 Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI ≥ 220 und ≤ 400) erhielten eine Einzelinfusion von 5 mg/kg in Woche 0. 178 der 580 eingeschlossenen Patienten (30,7 %) hatten eine schwergradige Er­krankung (CDAI-Wert > 300 und gleichzeitige Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den und/oder Immunsuppressiva), ent­sprechend der im Anwendungsgebiet definierten Population (siehe Abschnitt 4.1). In Woche 2 wurden alle Patienten auf ein klinisches Ansprechen hin untersucht und auf eine der 3 Be­handlungsgruppen randomisiert: Erhaltungstherapie mit Placebo, Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg In­fli­xi­mab und Erhaltungstherapie mit 10 mg/kg In­fli­xi­mab. Alle 3 Grup­pen erhielten Infusionen in den Wochen 2 und 6 und danach alle acht Wochen.

Von den 573 ran­do­mi­sier­ten Patienten zeigten 335 (58 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 2. Diese Patienten wurden als Woche-2-Responder eingestuft und in die primäre Analyse mit einbezogen (siehe Tabelle 5). Bei den als Woche-2-Non-Responder eingestuften Patienten zeigten 32 % (26/81) der Placebo-Erhaltungsgruppe und 42 % (68/163) der In­fli­xi­mabgruppe ein klinisches Ansprechen in Woche 6. Im wei­te­ren Verlauf zeigte sich kein Unterschied zwischen den Grup­pen bezüglich der Spät-Responder.

Zusätzliche primäre Endpunkte waren der An­teil an Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150) in Woche 30 und der Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens bis Woche 54. Eine Reduktion der Corticoiddosis war ab Woche 6 zulässig.

Tabelle 5
Einflüsse auf Ansprech- und Remissionsraten, Daten aus ACCENT I (Woche-2-Responder)

Von Woche 14 an konnten Patienten, die zunächst auf die Therapie angesprochen und im Verlauf den klinischen Nutzen verloren hatten, auf eine um 5 mg/kg höhere In­fli­xi­mab-Dosis als die, der sie zunächst zugeordnet waren, wechseln. 89 % (50/56) der Patienten, die unter ei­ner Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg In­fli­xi­mab nach Woche 14 das klinische Ansprechen verloren hatten, sprachen auf eine Be­handlung mit 10 mg/kg In­fli­xi­mab wieder an.

Eine Verbesserung der Parameter der Lebensqualität, eine Reduktion der krankheitsbedingten Krankenhausaufenthalte und der Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den wurde in der In­fli­xi­mab-Erhaltungstherapiegruppe im Vergleich zur Placebo-Erhaltungstherapiegruppe in den Wochen 30 und 54 festgestellt.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiven Vergleichsstudie (SONIC) wurde In­fli­xi­mab mit oder ohne AZA bei 508 erwachsenen Patienten mit mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 450), die Biologika- und Immunsuppressiva-naiv waren und eine mediane Er­krankungsdauer von 2,3 Jahren hatten, geprüft. Vor Studienbeginn erhielten 27,4 % der Patienten systemische Cor­ti­co­ste­roide, 14,2 % der Patienten Bu­de­so­nid und 54,3 % Patienten 5-ASA-Präparate. Die Patienten wurden auf eine AZA-Mo­notherapie, In­fli­xi­mab-Mo­notherapie oder In­fli­xi­mab-AZA-Kombinationstherapie randomisiert. In­fli­xi­mab wurde in ei­ner Dosis von 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in ei­ner täglichen Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war die corticosteroidfreie klinische Remission in Woche 26. Diese war als der An­teil an Patienten mit klinischer Remission (CDAI < 150) definiert, welcher mindestens 3 Wochen keine systemischen oralen Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son oder Äquivalent) oder Bu­de­so­nid, in ei­ner täglichen Dosis von > 6 mg, eingenommen hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Der An­teil an Patienten mit ei­ner Heilung der Schleimhaut in Woche 26 war signifikant größer in der In­fli­xi­mab-AZA-Kombinationsgruppe (43,9 %, p < 0,001) und in der In­fli­xi­mab-Mo­notherapiegruppe (30,1 %, p = 0,023) als in der AZA-Mo­notherapiegruppe (16,5 %).

Tabelle 6
Prozentualer An­teil der Patienten mit corticosteroidfreier klinischer Remission in Woche 26, SONIC

Ähnliche Tendenzen beim Erreichen ei­ner corticosteroidfreien klinischen Remission wurden in Woche 50 be­ob­ach­tet. Außerdem wurde mit In­fli­xi­mab eine Verbesserung der Lebensqualität, ge­mes­sen anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), be­ob­ach­tet.

Induktionstherapie bei aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung
Die Wirk­samkeit wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn überprüft, deren Fisteln mindestens seit 3 Monaten bestanden. Einunddreißig dieser Patienten wurden mit 5 mg/kg In­fli­xi­mab behandelt. Ungefähr 93 % der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive Be­handlung erhalten.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung stabiler Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Die Patienten erhielten dreimalig, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder In­fli­xi­mab. Das Follow-up der Patienten dauerte 26 Wochen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Anwendung von Arzneimit­teln erhöht oder chirurgische Maßnahmen durchgeführt wurden. Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 % Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinander folgenden Untersuchungen (4 Wochen Abstand).

Bei 68 % (21/31) der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten, wurde im Vergleich zu 26 % (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erreicht (p = 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit In­fli­xi­mab behandelten Grup­pe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen. Zusätzlich wurde bei 55 % der mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu 13 % der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p = 0,001).

Erhaltungstherapie bei aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung
Die Wirk­samkeit von wiederholten Infusionen mit In­fli­xi­mab bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung wurde in ei­ner 1‑jährigen klinischen Studie (ACCENT II) geprüft. Insgesamt erhielten 306 Patienten 3 Dosen von In­fli­xi­mab 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6. Vor der Be­handlung wiesen 87 % der Patienten perianale Fisteln auf, 14 % hatten Abdominalfisteln, 9 % rektovaginale Fisteln. Der mediane CDAI-Score betrug 180. In Woche 14 wurden 282 Patienten hinsichtlich ihres klinischen Ansprechens beurteilt und entweder auf Placebo oder In­fli­xi­mab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis Woche 46 randomisiert.

Die Woche-14-Responder (195/282) wurden bezüglich des primären Endpunktes, der Zeit von Ran­do­mi­sie­rung bis zum Verlust des Ansprechens, hin untersucht (siehe Tabelle 7). Eine Reduktion der Cor­ti­co­ste­roiddosis war nach Woche 6 zulässig.

Tabelle 7
Einflüsse auf die Ansprechrate, Daten aus ACCENT II (Woche-14-Responder)

Von Woche 22 an konnten Patienten, die anfangs auf die Therapie angesprochen und im wei­te­ren Verlauf den klinischen Nutzen verloren hatten, auf eine Wiederbehandlung alle 8 Wochen mit ei­ner um 5 mg/kg höheren In­fli­xi­mab-Dosis als die, der sie zunächst zugeordnet waren, wechseln. Unter den Patienten der 5-mg/kg-In­fli­xi­mab-Grup­pe, die nach Woche 22 aufgrund des Verlustes des Ansprechens der Fisteln die Be­handlungsgruppe wechselten, sprachen 57 % (12/21) auf die Be­handlung mit 10 mg/kg In­fli­xi­mab alle 8 Wochen an.

Hinsichtlich des An­teils der Patienten mit anhaltendem Verschluss aller Fisteln bis Woche 54, mit Symptomen wie Proktalgie, mit Abszessen und mit Harn­wegs­in­fek­tio­nen und hinsichtlich der Anzahl neuer Fisteln während der Therapie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und In­fli­xi­mab.

Die Erhaltungstherapie mit In­fli­xi­mab alle 8 Wochen re­du­zierte signifikant die krankheitsbedingten Krankenhausaufenthalte und chirurgischen Maßnahmen im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurde eine Reduktion in der Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den und eine Verbesserung der Lebensqualität be­ob­ach­tet.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf eine konventionelle Therapie [orale Cor­ti­co­ste­roide, Ami­nosalizylate und/oder Immunmodulatoren (6‑MP, AZA)] unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Ami­nosalizylate, Cor­ti­co­ste­roide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg oder 10 mg/kg In­fli­xi­mab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Cor­ti­co­ste­roide war nach Woche 8 erlaubt.

Tabelle 8
Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30.
Kombinierte Daten von ACT 1 und 2

Die Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab wurde in der ACT-1-Studie bis einschließlich Woche 54 untersucht.
In Woche 54 zeigten 44,9 % der Patienten der kombinierten In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8 % in der Placebo-Be­handlungsgruppe (p < 0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei ei­nem höheren An­teil der Patienten in der kombinierten In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Be­handlungsgruppe (34,6 % im Vergleich zu 16,5 %, p < 0,001 und 46,1 % im Vergleich zu 18,2 %, p < 0,001). Der An­teil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der kombinierten In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe höher als in der Placebo-Be­handlungsgruppe (37,9 % versus 14,0 %, p < 0,001 bzw. 20,2 % versus 6,6 %, p < 0,001).

Im Vergleich zur Placebo-Be­handlungsgruppe war ein höherer An­teil der Patienten der kombinierten In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe in der Lage, Cor­ti­co­ste­roide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (22,3 % versus 7,2 %, p < 0,001, kombinierte ACT-1- und ACT-2-Daten) als auch in Woche 54 (21,0 % versus 8,9 %, p = 0,022, ACT-1-Daten) abzusetzen.

Die Analyse der kombinierten Daten aus den ACT-1- und ACT-2-Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschließlich Woche 54 zeigte unter der Be­handlung mit In­fli­xi­mab eine Reduktion der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen und chirurgischen Maßnahmen. Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen war in den 5- und 10-mg/kg-In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppen signifikant geringer als in der Placebo-Be­handlungsgruppe (mittlere Anzahl der Hospitalisierungen pro 100 Patientenjahre: 21 und 19 versus 40 in der Placebo-Be­handlungsgruppe; p = 0,019 bzw. p = 0,007). Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Maßnahmen war in den 5- und 10-mg/kg-In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppen ebenfalls geringer als in der Placebo-Be­handlungsgruppe (mittlere Anzahl der chirurgischen Maßnahmen pro 100 Patientenjahre: 22 und 19 versus 34; p = 0,145 bzw. p = 0,022).

Der An­teil der Patienten, bei denen zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infusion der Prüfmedikation eine Kolektomie durchgeführt wurde, wurde aus der ACT-1- und ACT-2-Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst. In der 5-mg/kg-In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe (28/242; 11,6 % [n.s.]) und in der 10-mg/kg-In­fli­xi­mab-Be­handlungsgruppe (18/242; 7,4 % [p = 0,011]) wurde bei weni­ger Patienten eine Kolektomie durchgeführt als in der Placebo-Be­handlungsgruppe (36/244; 14,8 %).

Die Reduktion der Inzidenz von Kolektomien wurde auch in ei­ner anderen ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie (C0168Y06) bei stationären Patienten (n = 45) mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die nicht auf intravenöse Cor­ti­co­ste­roide ansprachen und daher ein erhöhtes Risiko für eine Kolektomie hatten. Bei Patienten, die eine Einzeldosis von 5 mg/kg In­fli­xi­mab erhielten, kam es innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfmedikation zu signifikant weni­ger Kolektomien als bei Patienten, die Placebo erhielten (29,2 % versus 66,7 %, p = 0,017).

In ACT 1 und ACT 2 verbesserte In­fli­xi­mab die Lebensqualität. Dies zeigte sich in ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung sowohl des IBDQ (ein krankheitsspezifisches Maß) als auch des 36-Punkte-Kurzform-Fragebogens (generischer SF‑36).

Ankylosierende Spondylitis bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit und die Sicherheit von In­fli­xi­mab wurden in zwei multizentrischen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] Score ≥ 4 und spi­nale Schmerzen ≥ 4 auf ei­ner Skala von 1 bis 10) untersucht.

In der ersten Studie (P01522), die eine dreimonatige dop­pel­blinde Phase umfasste, erhielten 70 Patienten in den Wochen 0, 2, 6 entweder In­fli­xi­mab in ei­ner Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo (35 Patienten in jeder Grup­pe). Zu Woche 12 wurden die Patienten der Placebo-Grup­pe bis Woche 54 auf 5 mg/kg In­fli­xi­mab alle 6 Wochen umgestellt. Nach dem ersten Jahr der Studie setzten 53 Patienten die Be­handlung in ei­ner entblindeten Studienphase bis Woche 102 fort.

In der zweiten klinischen Studie (ASSERT) wurden 279 Patienten randomisiert und erhielten entweder Placebo (Grup­pe 1, n = 78) oder 5 mg/kg In­fli­xi­mab (Grup­pe 2, n = 201) in den Wochen 0, 2, 6 und anschließend alle 6 Wochen bis Woche 24. Danach erhielten alle Patienten alle 6 Wochen In­fli­xi­mab bis Woche 96. Grup­pe 1 erhielt 5 mg/kg In­fli­xi­mab. In Grup­pe 2, beginnend mit der Infusion in Woche 36, erhielten alle Patienten, die in zwei aufeinander folgenden Untersuchungen einen BASDAI ≥ 3 hatten, alle 6 Wochen 7,5 mg/kg In­fli­xi­mab bis Woche 96.

In der ASSERT-Studie wurde eine Verbesserung der Symptome bereits ab Woche 2 be­ob­ach­tet. In Woche 24 war die Anzahl der Patienten, die gemäß den ASAS-20-Kriterien angesprochen hatten, 15/78 (19 %) in der Placebo-Grup­pe und 123/201 (61 %) in der 5-mg/kg-In­fli­xi­mab-Grup­pe (p < 0,001). 95 Patienten aus Grup­pe 2 setzten die Be­handlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In Woche 102 wurden immer noch 80 Patienten mit In­fli­xi­mab behandelt. Von diesen sprachen 71 (89 %) gemäß den ASAS-20-Kriterien an.

In der Studie P01522 wurde eine Verbesserung der Symptome ebenfalls ab Woche 2 be­ob­ach­tet. In Woche 12 war die Zahl der Patienten, die gemäß den BASDAI-50-Kriterien angesprochen hatten, 3/35 (9 %) in der Placebo-Grup­pe und 20/35 (57 %) in der 5-mg/kg-Grup­pe (p < 0,01). 53 Patienten setzten die Be­handlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In Woche 102 wurden immer noch 49 Patienten mit In­fli­xi­mab behandelt. Von diesen zeigten 30 (61 %) ein Ansprechen gemäß BASDAI 50.

In beiden Studien wurden auch die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, ge­mes­sen mit dem BASFI und dem Score für die physischen Komponenten des SF‑36, signifikant verbessert.

Psoriasis-Ar­thri­tis bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit wurde in zwei multizentrischen, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis bestimmt.

In der ersten klinischen Studie (IMPACT) wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von In­fli­xi­mab bei 104 Patienten mit aktiver polyartikulärer Psoriasis-Ar­thri­tis geprüft. Während der 16‑wöchigen dop­pel­blinden Phase erhielten die Patienten in den Wochen 0, 2, 6 und 14 entweder In­fli­xi­mab in ei­ner Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo (52 Patienten pro Grup­pe). Ab Woche 16 wurden die Patienten der Placebo-Grup­pe auf In­fli­xi­mab umgestellt, und alle Patienten erhielten dann In­fli­xi­mab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis Woche 46. Nach dem ersten Studienjahr setzten 78 Patienten in ei­ner Open-Label-Verlängerung die Be­handlung bis Woche 98 fort.

In der zweiten klinischen Studie (IMPACT 2) wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von In­fli­xi­mab bei 200 Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis (≥ 5 geschwollene Gelenke und ≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) geprüft. Bei 46 % der Patienten wurde eine stabile Dosierung von Me­tho­tre­xat (≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Während der 24-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg In­fli­xi­mab oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6, 14 und 22 (100 Patienten je Grup­pe). In Woche 16 wurden 47 Patienten mit < 10 % Verbesserung bezüglich der Anfangssituation in der Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke unter Placebo auf eine Induktionstherapie mit In­fli­xi­mab umgestellt (early escape). In Woche 24 wurden alle mit Placebo behandelten Patienten auf eine Induktionstherapie mit In­fli­xi­mab umgestellt. Die Be­handlung wurde für alle Patienten bis einschließlich Woche 46 fortgesetzt.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit für IMPACT und IMPACT 2 sind in Tabelle 9 dargestellt:

Tabelle 9
Wirkung auf ACR und PASI in IMPACT und IMPACT 2

In IMPACT und IMPACT 2 wurde ein klinisches Ansprechen bereits in Woche 2 be­ob­ach­tet und bis einschließlich Woche 98 bzw. Woche 54 aufrechterhalten. Die Wirk­samkeit wurde sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Me­tho­tre­xat gezeigt. Eine Abnahme der peripheren Aktivitätsparameter, die für Psoriasis-Ar­thri­tis charakteristisch sind (wie z. B. die Anzahl geschwollener Gelenke, die Anzahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und Auftreten von Enthesiopathie), wurde bei den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten festgestellt.

Die radiologischen Veränderungen wurden in IMPACT 2 untersucht. Röntgenaufnahmen der Hände und Füße wurden zu Anfang, in Woche 24 und 54 erstellt. Die Be­handlung mit In­fli­xi­mab re­du­zierte die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, verglichen mit der Placebo-Be­handlung zum primären Endpunkt in Woche 24. Der primäre Endpunkt wurde als Veränderung vom Ausgangswert im mo­di­fi­zierten Gesamt-vdH-S-Score (mittlerer Score ± Standardabweichung betrug 0,82 ± 2,62 in der Placebo-Grup­pe, verglichen mit -0,70 ± 2,53 in der In­fli­xi­mab-Grup­pe; p < 0,001) ge­mes­sen. In der In­fli­xi­mab-Grup­pe blieb in Woche 54 die mittlere Veränderung im mo­di­fi­zierten Gesamt-vdH-S-Score unter 0.

Mit In­fli­xi­mab behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung ihrer körperlichen Funktion, bewertet mit­tels HAQ. Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde ebenfalls gezeigt, ge­mes­sen anhand der physischen und mentalen Komponentenscores des Fragebogens SF‑36 in IMPACT 2.

Psoriasis bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten multizentrischen Doppelblindstudien, SPIRIT und EXPRESS, bestimmt. Die Patienten in beiden Studien wiesen eine Psoriasis vom Plaque-Typ auf (betroffene Körperoberfläche [Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % und Psoriasis Area and Severity Index [PASI-Wert] ≥ 12). Der primäre Zielparameter war in beiden Studien der prozentuale An­teil der Patienten, die in Woche 10 eine Verbesserung des PASI um mindestens 75 % im Vergleich zum Studienbeginn erzielten.

In der SPIRIT-Studie wurde die Wirk­samkeit der Induktionstherapie mit In­fli­xi­mab bei 249 Patienten mit ei­ner Psoriasis vom Plaque-Typ, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten, ermit­telt. Die Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit In­fli­xi­mab 3 mg/kg oder 5 mg/kg oder eine Infusion mit Placebo. Patienten mit ei­nem PGA-Wert von ≥ 3 konnten in Woche 26 eine zusätzliche Infusion derselben Therapie erhalten.
In der SPIRIT-Studie lag der An­teil der Patienten, die in Woche 10 PASI 75 erreichten, bei 71,7 % in der Be­handlungsgruppe mit In­fli­xi­mab 3 mg/kg, bei 87,9 % in der Be­handlungsgruppe mit In­fli­xi­mab 5 mg/kg und bei 5,9 % in der Placebo-Grup­pe (p < 0,001). In Woche 26, zwanzig Wochen nach der letzten Induktionsdosis, sprachen 30 % der Patienten in der Be­handlungsgruppe mit 5 mg/kg und 13,8 % der Patienten in der Be­handlungsgruppe mit 3 mg/kg mit ei­ner Verbesserung des PASI um mindestens 75 % auf die Therapie an. Zwischen Woche 6 und Woche 26 kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Re­zi­div bei mehr als 20 Wochen lag. Es wurde kein Rebound-Effekt be­ob­ach­tet.

In der EXPRESS-Studie wurde die Wirk­samkeit der Induktions- und Erhaltungstherapie mit In­fli­xi­mab bei 378 Patienten mit ei­ner Psoriasis vom Plaque-Typ ermit­telt. Die Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit In­fli­xi­mab 5 mg/kg oder Placebo und danach eine Erhaltungstherapie im Abstand von 8 Wochen bis Woche 22 in der Placebo-Grup­pe bzw. bis Woche 46 in der In­fli­xi­mab-Grup­pe. In Woche 24 wechselten die Patienten aus der Placebo-Grup­pe zur Induktionstherapie mit In­fli­xi­mab (5 mg/kg), gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit In­fli­xi­mab (5 mg/kg). Die Nagel-Psoriasis wurde nach dem Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) bewertet. 71,4 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit PUVA, Me­tho­tre­xat, Ci­clo­spo­rin oder Aci­tre­tin erhalten, wobei diese nicht notwendigerweise therapieresistent waren. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt. Bei den mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten zeigten sich signifikante PASI-50-Verbesserungen bei der ersten Studienvisite (Woche 2) und PASI-75-Verbesserungen bei der zweiten Studienvisite (Woche 6). In der Untergruppe der Patienten, die zuvor systemische Therapien erhalten hatten, war die Wirk­samkeit ge­genüber der Gesamtpopulation der Studienteilnehmer vergleichbar.

Tabelle 10
Übersicht über das PASI-Ansprechen, das PGA-Ansprechen und den Prozentsatz der Patienten mit abgeheilten Nägeln in den
Wochen 10, 24 und 50 (EXPRESS-Studie)

Signifikante Verbesserungen seit Studienbeginn wurden im DLQI (p < 0,001) und den physischen und mentalen Komponenten des SF‑36 (p < 0,001 für den Vergleich jeder Komponente) gezeigt.

Kinder und Jugendliche

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre)

In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit mäßiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer pädiatrischer CDAI von 40) und ei­nem nicht aus­rei­chen­den Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg In­fli­xi­mab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6‑MP, AZA oder Me­tho­tre­xat eingestellt sein (35 % erhielten außerdem Cor­ti­co­ste­roide zu Studienbeginn). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg In­fli­xi­mab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu ei­ner höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder ei­nem kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare Kinder und Jugendliche wechselten das Dosierungsschema (9 Patienten in der Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen, und 23 Patienten in der Erhaltungsgruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurden). 24 dieser Patienten (75,0 %) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.
Der An­teil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten, betrug 88,4 % (99/112). Der An­teil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen, betrug 58,9 % (66/112).
In Woche 30 war der An­teil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen, in der Grup­pe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6 %, 31/52) als in der Grup­pe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3 %, 18/51; p = 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8 % (29/52) zu 23,5 % (12/51) in der Grup­pe, die alle 8 Wochen, zu der Grup­pe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p < 0,001).
Daten über Fisteln wurden aus den PCDAI-Scores ab­ge­lei­tet. Von den 22 Patienten mit Fisteln zu Beginn der Therapie zeigten 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) und 68,2 % (15/22) in Woche 10, 30 bzw. 54 eine komplette Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe (Patienten, die alle 8 und alle 12 Wochen therapiert wurden).

Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und Körpergröße sowie eine signifikante Reduktion des Cor­ti­co­ste­roidgebrauchs ge­genüber den Ausgangswerten festgestellt.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre)

Die multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene klinische Parallelgruppenstudie C0168T72 untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­fli­xi­mab bei 60 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6‑17 Jahren (Altersmedian: 14,5 Jahre) mit mit­tel- bis schwergradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12; Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf konventionelle Therapien unzureichend angesprochen hatten. Bei Studienbeginn erhielten 53 % der Patienten eine immunmodulatorische Therapie (6‑MP, AZA und/oder Me­tho­tre­xat) und 62 % der Patienten Cor­ti­co­ste­roide. Ein Absetzen der Immunmodulatoren bzw. ein Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide war nach Woche 0 erlaubt.

Alle Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Induktionstherapie mit In­fli­xi­mab 5 mg/kg. Patienten, die in Woche 8 nicht auf die In­fli­xi­mab-Therapie angesprochen hatten (n = 15), erhielten keine wei­te­re Me­di­kation und wurden hinsichtlich der Sicherheit nachbe­ob­ach­tet. In Woche 8 wurden 45 Patienten randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie mit In­fli­xi­mab 5 mg/kg.

Der An­teil an Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 betrug 73,3 % (44/60). In Bezug auf das klinische Ansprechen in Woche 8 waren die Patienten mit immunmodulatorischer Begleitmedikation bei Studienbeginn und die Patienten ohne immunmodulatorische Begleitmedikation bei Studienbeginn vergleichbar. Der An­teil an Patienten mit klinischer Remission in Woche 8 betrug 33,3 % (17/51), bestimmt anhand des Scores des Aktivitätsindexes für Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

In Woche 54 betrug der An­teil an Patienten in klinischer Remission (bestimmt anhand des PUCAI-Scores) 38 % (8/21) in der Grup­pe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 18 % (4/22) in der Grup­pe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Bei den Patienten, die bei Studienbeginn mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt worden waren, betrug der An­teil an Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen und in Woche 54 keine Cor­ti­co­ste­roide erhielten, 38,5 % (5/13) in der Grup­pe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 0 % (0/13) in der Grup­pe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt.

In dieser Studie umfasste die Grup­pe der 12- bis 17‑Jährigen mehr Patienten als die Grup­pe der 6- bis 11‑Jährigen (45/60 versus 15/60). Wenngleich die Anzahl an Patienten in den einzelnen Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des Lebensalters ziehen zu können, war die Anzahl an Patienten, deren Dosis erhöht wurde oder bei denen die Be­handlung aufgrund unzureichender Wirk­samkeit beendet wurde, in der jüngeren Altersgruppe höher.

Weitere Indikationen bei Kindern und Jugendlichen

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das In­fli­xi­mab enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Ar­thri­tis, juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Einmalige intravenöse Infusionen von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg In­fli­xi­mab führten zu ei­nem linearen, dosisproportionalen Anstieg der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) sowie der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC). Das Verteilungsvolumen im Steady State (mittleres V_d von 3,0 bis 4,1 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig und deutete darauf hin, dass In­fli­xi­mab haupt­säch­lich in das vaskuläre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeit der Pharmakokinetik wurde nicht be­ob­ach­tet. Die Eliminationswege für In­fli­xi­mab wurden nicht ermit­telt. Im Urin wurde kein unverändertes In­fli­xi­mab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen altersbedingten oder vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von In­fli­xi­mab wurde bei geriatrischen Patienten nicht untersucht. Untersuchungen an Patienten mit Le­ber- und Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg betrugen die mittleren Werte für C_max 77, 118 bzw. 277 Mi­kro­gramm/ml. Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit war bei diesen Dosen im Bereich von 8 bis 9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte In­fli­xi­mab bei der empfohlenen Einzeldosis von 5 mg/kg für Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen für rheumatoide Ar­thri­tis über mindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Die wiederholte Anwendung von In­fli­xi­mab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohn mit Fistelbildung, 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Ar­thri­tis) führte nach der Ap­pli­kation der zweiten Dosis zu ei­ner leichten Kumulation von In­fli­xi­mab im Serum. Es wurde keine wei­te­re klinisch relevante Kumulation beschrieben. Nach der Anwendung dieses Therapieschemas war In­fli­xi­mab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit Fisteln über 12 Wochen (Bereich von 4‑28 Wochen) im Serum nachweisbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa (n = 60), Morbus Crohn (n = 112), juveniler rheumatoider Ar­thri­tis (n = 117) und Kawasaki-Er­krankung (n = 16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die In­fli­xi­mab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht lineare Art abhängig war. Nach Anwendung von 5 mg/kg In­fli­xi­mab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane In­fli­xi­mab-Exposition im Steady State (Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve im Steady State, AUC_ss) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren et­wa 20 % nied­ri­ger als die bei Erwachsenen. Die mediane AUC_ss bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis ≤ 6 Jahren wird et­wa 40 % nied­ri­ger als die bei Erwachsenen erwartet, wenn auch die Anzahl der Patienten, die dieser Einschätzung zugrunde liegen, begrenzt ist.

In­fli­xi­mab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNF_α anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher sind die kon­ven­tio­nel­len Daten zur präklinischen Sicherheit von In­fli­xi­mab be­schränkt. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit ei­nem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Ak­ti­vi­tät von murinem TNF_α selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. In ei­ner Studie zur Fertilität und zur allgemeinen reproduktiven Funktion war die Anzahl träch­ti­ger Mäuse nach Anwendung des glei­chen analogen Antikörpers re­du­ziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oder weibliche Tiere zurückzuführen ist. In ei­ner 6‑monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper ge­gen murinen TNF_α verwendet wurde, wurden bei einigen der behandelten männlichen Mäuse kris­talline Ablagerungen auf der Linsenkapsel be­ob­ach­tet. Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden, um die Bedeutung dieses Befundes für den Men­schen zu ermit­teln.

Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von In­fli­xi­mab zu beurteilen. Studien an TNF_α-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.

Es­sig­säu­re
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Sor­bi­tol (E 420)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Vor Verdünnung: 4 Jahre bei 2 °C – 8 °C.

Remsima kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tagen bei Temperaturen bis maximal 30 °C gelagert werden, jedoch nicht über das ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden. Nach Entnahme aus der gekühlten Lagerung darf Remsima nicht erneut gekühlt gelagert werden.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung ist bei 2 °C – 8 °C für bis zu 60 Tage belegt und für wei­te­re 24 Stunden bei 30 °C nach Entnahme aus der Kühlung. Aus mikrobiologischer Sicht soll die Infusionslösung unverzüglich appliziert werden. Dauer und Bedingungen für die Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lö­sung unterliegen der Ve­rantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll im Normal­fall 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen bis zu 30 °C vor Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-1-Glas-Durchstechflasche mit (Butyl-)Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umbördelverschluss, der durch eine Kunststoffkappe geschützt ist.

Remsima ist in Packungen mit 1, 2, 3, 4, 5 Durchstechflaschen verfügbar.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

1. Die Dosis und die Anzahl der benötigten Remsima-Durchstechflaschen müssen berechnet werden. Jede Remsima-Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 350 mg In­fli­xi­mab. Das benötigte Gesamtvolumen an Remsima-Konzentrat muss berechnet werden.

2. Das benötigte Volumen des Remsima-Kon­zen­trats soll mit ei­ner Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auf 250 ml ver­dünnt werden. Das Remsima-Konzentrat darf mit kei­nem anderen Lö­sungs­mit­tel ver­dünnt werden. Zur Verdünnung soll jenes Volumen der Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) aus der 250-ml-Glasflasche oder dem 250-ml-Infusionsbeutel entnommen werden, das dem benötigten Volumen des Remsima-Kon­zen­trats ent­spricht. Das benötigte Volumen des Remsima-Kon­zen­trats soll langsam zu der 250-ml-Infusionsflasche oder dem Infusionsbeutel hinzugefügt und vorsichtig vermischt werden. Verwenden Sie für Volumina über 250 ml entweder größere Infusionsbeutel (z. B. 500 ml, 1 000 ml) oder mehrere 250‑ml-Infusionsbeutel um sicherzustellen, dass die Kon­zen­tra­tion der Infusionslösung 4 mg/ml nicht überschreitet. Falls die Infusionslösung nach der Verdünnung gekühlt gelagert wurde, soll sie vor Schritt 3 (Infusion) über einen Zeitraum von 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden, um ihre Temperatur der Raumtemperatur anzuglei­chen.

3. Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es darf nur ein Infusionsset mit ei­nem ste­rilen, pyro­gen­freien Inline-Filter mit geringer Pro­te­inbindung (maximale Porengröße 1,2 µm) verwendet werden. Da kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel zugesetzt ist, wird empfohlen, mit der Ver­ab­rei­chung der Lö­sung so bald wie möglich zu beginnen, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach der Verdünnung. Wird die Lö­sung nicht unverzüglich appliziert, unterliegen Dauer und Bedingungen für die Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lö­sung der Ve­rantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll im Normal­fall 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt (siehe Abschnitt 6.3). Nicht verbrauchte An­teile der Lö­sung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.

4. Remsima soll vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung überprüft werden. Lassen sich opake Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel visuell feststellen, darf die Lö­sung nicht verwendet werden.

5. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.