HD-CAR-19; 0,5-2,0 x108/m2 KOF; Dispersion für Infusion

HD-CAR-19 (Heidagen-lecleucel) ist ein Arzneimit­tel, welches auf genetisch mo­di­fi­zierten, autologen Zel­len basiert. Dieses enthält T-Zel­len, die ex vivo mit ei­nem retroviralen Vektor transduziert wurden, der einen ge­gen CD19 gerichteten chimären Anti­genrezeptor (CAR) exprimiert, welcher ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, dass mit den kostimulatorischen Domänen CD28 und 4-1bb verbunden sind. Zudem ist die Signaldomäne CD3-ze­ta damit verbunden.

Jeder patientenspezifische HD-CAR-19 Infusionsbeutel enthält Heidagen-lecleucel in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1 x10⁷ viablen Zel­len/ml einen chargenspezifischen An­teil an autologen T-Zel­len, die genetisch mo­di­fi­ziert wurden, um einen ge­gen CD19 gerichteten CAR zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige Zel­len). Das Arzneimit­tel ist in ei­nem Infusionsbeutel abgepackt, der eine Zell-Infusionsdispersion mit 0,5-2,0 x10⁸ CAR-T-Zel­len pro m² Körperoberfläche (KOF) enthält. Das maximale Volumen, das ein Patient/eine Patientin erhalten wird, beträgt 100 ml. Ein Infusionsbeutel enthält maximal 70 ml Zellsuspension. Gegebenenfalls müssen zwei Beutel verabreicht werden. Es werden insgesamt nicht mehr als zwei Beutel verabreicht. Die Dosis wird speziell für jeden Patienten berechnet und ist abhängig von der Körperoberfläche des Patienten und das Volumen von der Anzahl an CD19-CAR transduzierten T-Zel­len im Präparat.

Die genaue Zusammensetzung des Arzneimit­tels ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Zusammensetzung des Arzneimit­tels

Sonstige(r) Be­stand­teil(e) mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

Erwachsene Patienten mit rezidivierten oder refraktären CD19+- Er­krankungen des lymphatischen Systems: chronische lymphatische Leukämie (CLL)
CLL: C91.1

HD-CAR-19 muss in ei­nem qualifizierten Be­handlungszentrum von ei­nem Arzt an­ge­wendet werden, der über Er­fahrung in der Be­handlung von hämatologischen Er­krankungen verfügt und der in der Ver­ab­rei­chung von CAR-T-Zellpräparaten sowie dem Management dieser Patienten, geschult ist.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von HD-CAR-19 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.“

Für den Fall des Auftretens ei­nes Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms (Cyto­kine Release Syn­dro­me, CRS) muss mindestens 1 Dosis To­ci­li­zu­mab zur Verfügung stehen. Das Be­handlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu ei­ner wei­te­ren Dosis To­ci­li­zu­mab haben. Sollte To­ci­li­zu­mab aufgrund von Lieferengpässen nicht verfügbar sein, müssen vor der Infusion geeignete alterna­ti­ve Maßnahmen zur Be­handlung ei­nes CRS zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Be­handlung be­steht aus ei­ner Einzeldosis zur Infusion, die eine Infusionsdispersion von CAR-positiven, le­bens­fä­hi­gen T-Zel­len enthält. Eine Dosis be­steht aus maximal 2 Infusionsbeuteln, die nach­ei­nan­der gegeben werden.
Die Dosis von HD-CAR-19 muss auf der Grundlage des der Körperoberfläche des Patienten während der Herstellung festgelegt werden.
Die Zieldosis beträgt 0,5-2,0 x10⁸/m² KOF i.v. zur autologen Anwendung bei CLL-Patienten.
Die genaue Dosis ist für jeden Patienten in der jeweiligen Begleit-Dokumentation aufgeführt.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lym­pho­zy­tendepletion)

Ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cy­clo­phos­pha­mid 500mg/m² und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m² be­steht, muss vor der Infusion von HD-CAR-19 verabreicht werden. Die hierfür empfohlenen Tage sind der 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von HD-CAR-19.

Überwachung

Die Patienten müssen in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome ei­nes po­ten­ziellen CRS (cytokine release syndrome, Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom), neurologischer Er­eignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen/Symptomen ei­nes CRS und/oder neurologischer Er­eignisse, in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe ei­nes qualifizierten Be­handlungszentrums aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Be­handlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome ei­nes CRS oder neurologischer Nebenwirkungen auftreten. Die Vitalzeichen und Organfunktionen müssen in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkung überwacht werden.

Art der Anwendung

HD-CAR-19 ist ausschließlich zur autologen Anwendung vorgesehen. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Infusionsbeutel und der Kassette abgeglichen werden („Chain of Identity“, Prüfung auf Identität des Präparates).

HD-CAR-19 ist mit­tels intravenöser Infusion zu verabreichen.
HD-CAR-19 darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

Vor der Ver­ab­rei­chung muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen
Patientenangaben auf dem HD-CAR-19 -Infusionsbeutel und der Kassette übereinstimmt.

Ausführliche Anweisungen zu Zu­be­reitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle ei­ner versehentlichen Exposition und Beseitigung von HD-CAR-19, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimit­tel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Be­zeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimit­tels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

HD-CAR-19 ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Das Präparat darf nicht an­ge­wendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und der Begleitdokumentation nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen.

Allgemein
Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.

Überwachung nach der Infusion
Die Patienten müssen in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome ei­nes po­ten­ziellen CRS (cytokine release syndrome, Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom), neurologischer Er­eignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen/Symptomen ei­nes CRS und/oder neurologischer Er­eignisse, in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe ei­nes qualifizierten Be­handlungszentrums aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Be­handlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome ei­nes CRS oder neurologischer Nebenwirkungen auftreten. Die Vitalzeichen und Organfunktionen müssen in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkung überwacht werden.

Gründe für einen Aufschub der Be­handlung
Aufgrund der Risiken, die mit der HD-CAR-19 -Be­handlung verbunden sind, muss die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten ei­ner der folgenden Zustände zutrifft:

1. Bestehende schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschließlich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.

2. Aktive unkontrollierte Infektion.

3. Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).

In manchen Fällen kann die Be­handlung nach der Anwendung des Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion verschoben werden. Wird die Be­handlung um mehr als 2 Woche, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapie-Schema zur Lypmhodepletion erneut an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serologische Untersuchung
Vor der Entnahme der Zel­len für die Herstellung von HD-CAR-19 muss ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchgeführt werden.

Spende von Blut, Organen, Ge­we­ben und Zel­len
Patienten, die mit HD-CAR-19 behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Ge­we­be und keine Zel­len für eine Transplantation spenden.

Aktives Lymphom des zen­tra­len Nervensystems (ZNS)
Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung dieses Arzneimit­tels bei Patienten mit aktivem ZNS-Lymphom, definiert als mit­tels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. In bereits durchgeführten Studien wurden bisher nur asymptomatische Patienten mit Heidagen-lecleucel behandelt, mit ZNS-2-Status (definiert als wei­ße Blutkörperchen < 5/μl in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit bei Vorhandensein von Lymphoblasten) und ohne klinisch ersichtliche neurologische Ver­än­de­run­gen. Die Daten in dieser Population sind jedoch begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Heidagen-lecleucel bei diesen Patientengruppen nicht bekannt.

Begleiterkrankung
Patienten mit ei­ner aktiven Er­krankung des ZNS in der Anamnese oder unzureichender Nieren-, Le­ber-, Lungen- oder Herzfunktion waren von den Studien ausgeschlossen. Es ist davon auszugehen, dass diese Patienten anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen Nebenwirkungen sind und engmaschiger überwacht werden müssen.

Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom
Bei 12/38 Patienten (32%) ist bisher ein CRS aufgetreten. Es wurden Grad 1-2 CRS (29%), sowie ein einziges Mal (3%) Grad 3 be­ob­ach­tet. Die Zeit bis zum Einsetzen des Syn­droms betrug in allen Fällen nur wenige Tage. Um diesen in Studien erreichten Sicherheitsstandard zu ermöglichen, müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Er­eignisse überwacht werden, wie z. B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopf­schmerzen (siehe Abschnitt 4.8). Ein CRS ist nach Ermessen des Arztes zu behandeln, basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und ent­sprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Be­handlungsalgorithmus für CRS.
Für die Di­a­gno­se des CRS müssen alterna­ti­ve Ursachen ei­ner systemischen inflammatorischen Reaktion, einschließlich Infektion, ausgeschlossen werden.

Be­handlung des Heidagen-lecleucel-assoziierten Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms (CRS)
Vor der Heidagen-lecleucel-Infusion muss mindestens 1 Dosis To­ci­li­zu­mab, ein Interleukin-6 (IL-6)- Rezeptor-Blocker, pro Patient vor Ort sein und zur Ver­ab­rei­chung zur Verfügung stehen. Das qualifizierte Be­handlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu ei­ner wei­te­ren Dosis To­ci­li­zu­mab haben. In dem Ausnahmefall, in dem To­ci­li­zu­mab aufgrund ei­nes Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, muss das Be­handlungszentrum Zugang zu geeigneten alterna­ti­ven Maßnahmen anstelle von To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung ei­nes CRS haben.
Es wurden Be­handlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter Heidagen-lecleucel aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von To­ci­li­zu­mab bzw. To­ci­li­zu­mab und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den ein. Patienten mit CRS vom Schweregrad 2 oder höher (z. B. nicht auf Flüs­sig­keitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauer­stoffgabe erfordert) müssen durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens sowie Pulsoxymetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung ei­nes Echokardiogramms zur Überwachung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine intensiv-me­di­zinische supportive Be­handlung indiziert.
CRS ist bekanntermaßen mit Endor­gan-Dysfunktion (z. B. Le­ber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Patienten mit ei­ner me­di­zinisch signifikanten kardialen Dysfunktion müssen ent­sprechend intensiv-me­di­zinischer Standards überwacht werden und Maßnahmen wie Echokardiographie sind zu erwägen.

Tabelle 2: Schweregrade ei­nes Zytokin-Freisetzungs-Syn­droms (cytokine release syndrome (CRS))

Abbildung 1: Be­handlung des Zytokine-Freisetzungs-Syn­droms (CRS):

Neurotoxizität
Bis dato ist bei allen Anwendungen von Heidagen-lecleucel keine Produkt-spezifische Neurotoxizität als so genanntes Immune cell associated neu­ropathy syndrome (ICANS) aufgetreten.
Sollte ICANS auftreten, wäre das Grading-System und die therapeutische Vorgehensweise wie untenstehend:

Tabelle 3: Einteilung des Schwe­re­gra­des ei­nerNeurotoxizität (Immune cell associated neu­ropathy syndrome (ICANS)

Abbildung 2: Be­handlung bei Neurotoxizität (ICANs)

Infektionen und febrile Neu­tro­pe­nie
Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Heidagen-lecleucel be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten müssen vor, während und nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion überwacht und ent­sprechend behandelt werden. Prophylaktische Antibiotika müssen gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung an­ge­wendet werden.
Nach Heidagen-lecleucel-Infusion sind bei Patienten febrile Neu­tro­pe­nien be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese kön­nen gleichzeitig mit ei­nem CRS auftreten. Im Falle ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Be­handlung mit Breitbandantibiotika, Flüs­sig­keiten und anderen supportiven Maßnahmen, je nach me­di­zinischer Indikation, einzuleiten.
Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschließlich
disseminierter Pilz­in­fek­tio­nen und Vi­rusreaktivierung (z. B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Er­eignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen werden und es müssen ent­sprechende dia­gnos­tische Abklärungen durchgeführt werden.

Vi­rusreaktivierung
Eine Vi­rusreaktivierung, z. B. eine Reaktivierung des He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV), kann bei Patienten, die mit ge­gen B-Zel­len gerichteten Arzneimit­teln behandelt werden, auftreten und kann zu ei­ner fulminanten He­pa­ti­tis, Le­berversagen und zum Tod führen. Bei länger anhaltenden Lymphopenien (s.u.) muss auch eine Diagnostik auf myelotrope Vi­ren wie CMV, EBV, HSV oder Parvovirus B19 durchgeführt werden.

Länger anhaltende Zytopenien
Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Heidagen-lecleucel -Infusion kön­nen die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytope-nien entwickeln und diese müssen gemäß
den Standardleitlinien behandelt werden. Nach Heidagen-lecleucel -Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder hö­he­ren Gra­des auf, einschließlich Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und An­ämie (siehe Abschnitt 4.8). Das Blutbild des Patienten muss nach der Heidagen-lecleucel-Infusion überwacht werden.

Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie
Bei Patienten, die mit Heidagen-lecleucel behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu ei­ner Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie führt. Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie wurde bei mit Heidagen-lecleucel behandelten Patienten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie macht Patienten
anfälliger für Infektionen. Die Im­mun­glo­bu­lin-Kon­zen­tra­tio­nen sind nach der Be­handlung mit Heidagen-lecleucel zu überwachen und müssen im Falle rezidivierender Infektionen durch Vorbeugung von Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Im­mun­glo­bu­li­nen und gemäß den Standardleitlinien gehandhabt werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, kön­nen aufgrund von DMSO in Heidagen-lecleucel auftreten.

Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Heidagen-lecleucel behandelt werden, kön­nen sekundäre Malignome entwickeln. Nach der Be­handlung hämatologischer Malignome mit ei­ner BCMA- oder CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapie wurden T-Zell-Malignome gemeldet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen bis zu mehreren Jahren nach Ver­ab­rei­chung ei­ner CD19- oder BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie gemeldet. Es gab Fälle mit töd­li­chem Ausgang. Die Patienten müssen lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist der phar­ma­zeu­ti­sche Hersteller zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde ge­le­gentlich be­ob­ach­tet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder ei­ner hohen Tumorlast vor der Heidagen-lecleucel -Infusion Allo­pu­ri­nol oder eine alterna­ti­ve Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome ei­nes TLS müssen überwacht und bei ei­nem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandelt werden.

Vorherige Stamm­zell­trans­plan­tation (GVHD)
Patienten, die sich ei­ner allogenen Stamm­zell­trans­plan­tation unterzogen haben und an ei­ner aktiven aku­ten oder chronischen GVHD leiden, sollten keine Heidagen-lecleucel Be­handlung erhalten, da das po­ten­zielle Risiko ei­ner Verschlimmerung der GVHD be­steht.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, kön­nen auf das Kryokonservierungsmit­tel DMSO im Präparat zurückzuführen sein.

Langzeitnachbeobachtung
Die Patienten mit ei­ner Heidagen-lecleucel Be­handlung kön­nen / haben die Möglichkeit in das eu­ropäische EBMT-Register, sowie in ei­nem Produkt-spezifischen Register des Herstellers aufgenommen zu werden. Damit kann die langfristige Wirk­samkeit und Sicherheit der Be­handlung genauer erfasst werden.

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit HD-CAR-19 durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zel­len hemmen, wurde nicht untersucht.

Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit viralen Le­bend­impf­stof­fen während oder nach der Be­handlung mit HD-CAR-19 wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lym­pho­zy­tendepletion, während der Be­handlung mit HD-CAR-19 und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Be­handlung HD-CAR-19 nicht empfohlen.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht vorgesehen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Vor Beginn der HD-CAR-19 -Therapie muss bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus erhoben werden.
Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung ei­ner zuverlässigen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, sind den Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphodepletion zu entnehmen.
Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach ei­ner Be­handlung mit HD-CAR-19 auszusprechen.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von HD-CAR-19 bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit HD-CAR-19 durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Ver­ab­rei­chung an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann.
Es ist nicht bekannt, ob HD-CAR-19 potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus kön­nen die transduzierten Zel­len, wenn sie plazentagängig sind, zu ei­ner fötalen Schädigung, einschließlich ei­ner B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von HD-CAR-19 bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.
Schwangere müssen hinsichtlich der po­ten­ziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine Schwangerschaft nach der HD-CAR-19 -Therapie muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
Bei Neugeborenen von mit HD-CAR-19 -behandelten Müttern muss die Untersuchung der Im­mun­glo­bu­linkon­zentrationen sowie der Anzahl der B-Zel­len in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob das HD-CAR-19-Präparat in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen müssen über das po­ten­zielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von HD-CAR-19 auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

HD-CAR-19 hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials neurologischer Er­eignisse, einschließlich veränderter mentaler Fä­higkeiten oder Krampfanfälle, müssen Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen vom Führen ei­nes Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Nach CAR-T-Zell-Gabe können als klassische Nebenwirkung das Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom (cytokine release syndrome; CRS) und Neurotoxizität (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome; ICANS) auftreten. Längerfristig können zusätzlich eine Anfälligkeit für bakterielle, viral und Pilz-Infektionen be­stehen. Dies ist durch die unter Umständen verlängerte Zeit der hämatopoetischen Rekonstitution und damit auch der Rekonstitution des Immunsystems bedingt.

Die häufigste Nebenwirkung der Be­handlung mit CAR T-Zel­len ist das Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom (cytokine release syndrome (CRS)). Dabei handelt sich um eine sehr häufige (mehr als 1 von 10 Behandelten) Reaktion des Immunsystems, die sich mit Fieber, Schüttelfrost, Blutdruckabfällen, Luftnot, oder Kopf­schmerz äußern kann. In et­wa 30% der Patienten mit CRS können schwerwiegende bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen (Nie­ren­ver­sa­gen, Krampfanfall, Kreislaufstillstand) auftreten.
Die Symptome sind jedoch bei der rechtzeitigen Be­handlung mit Kortison und/oder ei­nem bestimmten Antikörper (To­ci­li­zu­mab) gut behandelbar.

Ein schwe­res CRS kann sich mit ei­ner überschießenden Immunaktivierung, die als hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) bzw. Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom (MAS) bezeichnet wird, einhergehen bzw. überlappen. Bisher konnte nicht geklärt werden, ob es sich bei HLH/MAS um die Endstrecke des CRS oder um eine eigenständige Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie handelt. Bemerkbar macht sich HLH/MAS durch Fieber, Vergrößerung der Le­ber, Milz und/oder Lymphknoten, Abfall der weißen oder ro­ten Blutkörperchen sowie Blutplättchen, Blutungszeichen, Krampfanfälle, Hirnnervenausfälle oder Be­wusst­seinstrübung. Neben Blutanalysen kann eine Knochenmarkpunktion mit Nachweis ei­ner Hämophagozytose die Di­a­gno­se stützen. Die Be­handlung ent­spricht jedoch weitgehend der CRS-Be­handlung, worunter sich die Symptome in den meisten Fällen zurückbilden.

Als wei­te­re Nebenwirkung können häufig (bis zu 1 von 10 Behandelten) neurotoxische Effekte auftreten, die sich u.a. durch Verwirrtheit, Krämpfe, Zittern, Gangstörungen, Wortfindungsstörungen oder Halluzinationen äußern. Bei den meisten betroffenen Patienten endeten die Symptome spontan und waren vollständig rückläufig. Es sind weiterhin Fälle von CAR-T-Zell behandelten Patienten beschrieben worden, bei denen ein Hirnödem mit le­bens­be­droh­li­ch­en Konsequenzen auftrat. Diese neurologischen Nebenwirkungen sind bisher bei kei­nem der Studien-Teilnehmer mit ei­ner Heidagen-lecleucel Be­handlung be­ob­ach­tet worden.

Tabelle zeigt zusammengefasst die Daten zu CRS und neurotoxischen Nebenwirkungen (ICANS) der in der HD-CAR-1 Studie behandelten Patienten. Es wurden bei kei­nem Patienten Neurotoxizitäten (ICANS) be­ob­ach­tet. CRS gab es nur bei ei­nem kleinen Teil der Patienten und es waren nur milde Symptome (CRS Grade I) in den meisten Fällen zu beobachten.

Tabelle 5: Zusammenfassung der in der HD-CAR-1-Studie be­ob­ach­teten Nebenwirkungen CRS und ICANS.

Bei dem Auftreten ei­nes sog. Tumorlysesyndrom (TLS) kann es zu Elek­tro­lytentgleisungen, Stoffwechselstörungen und ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion kommen. TLS tritt meistens nach ei­ner Chemotherapie vor der CAR-T-Zell-Gabe (s. unten „Konditionierungs-Chemotherapie“) bei hoher Tumorlast häufig (bis zu 1 von 10 Behandelten) auf. Ein TLS, dass isoliert durch CAR T-Zel­len hervorgerufen wird, ist selten (1 von 1.000 Be­handlungen). Um ein TLS zu verhindern, werden wir Ihnen intravenöse Flüssigkeit, Elek­tro­lyte und Medikamente zur Senkung des Harnsäurespiegels verabreichen. Durch Überwachung der Elek­tro­lyte und Nierenwerte mit­tels Blut­ent­nah­men kann ein TLS meist sicher diagnostiziert werden. In seltenen Fällen kann ein TLS zu ei­ner solchen Schädigung der Nieren führen, so dass eine Nierenersatztherapie mit­tels Hämodialyse notwendig wird.

Obwohl in einigen Fällen zunächst ein gutes Ansprechen auf die T-Zell-Therapie ge­gen CD19-positive bösartige Zel­len be­ob­ach­tet werden konnte, hat sich gezeigt, dass im Verlauf der Therapie ein Verlust des CD19-Markers auf der Oberfläche maligner Zel­len auftreten kann. In diesem Falle ist die Therapie mit dem Prüfpräparat nicht mehr wirksam und es muss auf andere Therapien zurückgegriffen werden.

Im Vorfeld der CAR T-Zell-Be­handlung finden zum einen die Leukapherese sowie die Konditionierung mit Chemotherapie statt. Die Risiken werden im Folgenden aufgeführt:

Bei der Leukapherese werden die Venen beider Armbeugen punktiert. Bei ungenügenden peripheren Venen kann die Anlage ei­nes zen­tra­len Venenkatheters notwendig werden. Unter örtlicher Betäubung wird eine große Vene des Körperstammes, in der Regel eine Halsvene, punktiert. Durch die Punktion von peripheren und zen­tra­len Venen kann es selten (1 von 1.000 Be­handlungen) zu Kom­plikationen kommen, wie Blutung und Infektion an der Einstichstelle, Thrombose oder Entzündungen der punktierten Vene. Es können sich ge­le­gentlich (1 von 100 Behandelten) örtliche Blutergüsse bilden. In äußerst seltenen Fällen (1 von 10.000 Behandelten) kann es zu Verletzungen von Nervenästen und Arterien kommen, die zu chronischen Beeinträchtigungen führen können. Äußerst selten (1 von 10.000 Behandelten) können technische Kom­plikationen auftreten, wie z.B. eine Luftembolie (Ansaugen von Luft in die Vene) durch Ausfall von Sicherheitssystemen. Während der Leukapherese selbst kann es ge­le­gentlich (1 von 100 Behandelten) zu Kreislaufschwäche kommen, die sich et­wa wie bei der herkömmlichen Blutspende mit Schweißausbruch, Erbrechen, Übelkeit und Ohnmacht zeigen kann. Es können ge­le­gentlich (1 von 100 Behandelten) vorübergehende Reaktionen durch Mittel mit Blut­ge­rinnung hemmender Wirkung auftreten; und zwar Ci­trat-abhängige Reaktionen, wie das Gefühl von „Ameisenlaufen“ an den Fingerspitzen und Zehen, dem Mund sowie der Zunge und sehr selten (1 von 10.000 Behandelten) bei stärkerer Ausprägung Muskelverkrampfungen und Unregelmäßigkeiten des Herzschlages. In sehr seltenen Fällen (1 von 10.000 Behandelten) kann es infolge technischer Fehler, z.B. zu Blutverlusten oder Infektionen durch Reißen der Schlauch-/Beutelsysteme oder zum Zerfall von Blutzellen durch außergewöhnliche Druckveränderungen kommen. Zur Vermeidung der Nebenwirkungen werden alle erforderlichen Sicherheitsvorkehrungen getroffen.

Die Konditionierungschemotherapie im Vorfeld der CAR T-Zell-Gabe wird Fludarabin (3x30 mg/m²) und Cy­clo­phos­pha­mid (3x500mg/m²) umfassen. Bei der Be­handlung mit Fludarabin sind die häufigsten Nebenwirkungen (1 von 10 Behandelten) die Hemmung des Knochenmarks, welches zu ei­ner verminderten Bildung der Blutzellen führt, Immunsuppression (verminderte Funktionen des Immunsystems), Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Häufig (1 von 100 Behandelten) treten Sehstörungen auf. Gelegentlich (1 von 1.000 Behandelten) kommt es zu Veränderungen der Le­berwerte und Verwirrtheit. In seltenen Fällen (1 von 10.000 Behandelten) treten Koma, Krampfanfälle oder Agi­tiert­heit auf.
Bei der Be­handlung mit Cy­clo­phos­pha­mid sind aku­te dosislimitierende und sehr häufige Nebenwirkungen (1 von 10 Behandelten) die Hemmung des Knochenmarks, sowie Immunsuppression, Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Haarausfall. Häufig (1 von 100 Behandelten) treten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gewichtsverlust und eine Störung der Spermatogenese auf. Bei den in hier angewandten Dosen sind diese Nebenwirkungen jedoch unwahrscheinlich.

Tabelle 6: Zusammenfassung der möglichen Nebenwirkungen und der Häufigkeit des Auftretens.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
In der Tabelle sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlechternden klinischen Folgeerscheinungen führten, oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) eine Anpassung der aktuellen Therapie erforderten.
^# Die Häufigkeit basiert auf Laborparametern 3. oder höheren Gra­des.
^## Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über
das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
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Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen ei­ner Überdosierung mit HD-CAR-19 vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, sonstige antineoplastische
Mittel, ATC-Code: noch nicht vergeben.

Wirkmechanismus
HD-CAR-19, ein Arzneimit­tel zur Immuntherapie mit genetisch mo­di­fi­zierten autologen T-Zel­len, bindet an CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zel­len. Nach der Bindung der Anti-CD19-CART-Zel­len an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28, 41bb und CD3-ze­ta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zel­len zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektor-Funktionen und Se­kre­tion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Er­eignissen führt zur Apoptose und Ne­kro­se der CD19-exprimierenden Zielzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Nach der HD-CAR-19 -Transfusion wurde das pharmakodynamische Ansprechen evaluiert, indem der vorübergehende Anstieg von Zytokinen und anderen Molekülen im Blut über einen 3-monatigen Zeitraum ge­mes­sen wurde. Kon­zen­tra­tio­nen von Zytokinen wie IL-6 und CRP wurden analysiert.
Der maximale Anstieg wurde in den ersten 7-8 Tagen nach der Infusion be­ob­ach­tet, und die Kon­zen­tra­tio­nen erreichten in der Regel innerhalb von 14 Tagen wieder den Ausgangswert. Analysen, die durchgeführt wurden, um Zusammenhänge zwischen Zytokinkon­zentrationen und der Inzidenz von CRS festzustellen, zeigten, dass hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen nach der Transfusion (Spitzenkon­zentration und AUC nach 1 Monat) von mehreren und proinflammatorischen Molekülen in der Studie HD-CAR-1 mit ei­nem CRS 1. oder 2. assoziiert waren. Aufgrund der on-target-, off-tumor-Wirkung der CD19-CAR-T-Zel­len ist für einen gewissen Zeitraum nach der Be­handlung eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Von 13 Patienten in HD-CAR-1 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 10/13 nachweisbare B-Zel­len; die bei der Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn be­ob­ach­tete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Antikörper- und/oder Chemo-Therapien zurückgeführt. Nach der Be­handlung mit CD19-CAR-T-Zel­len verringerte sich der An­teil der Patienten mit nachweisbaren B-Zel­len: In gesamten Studienverlauf von Monat 1 bis 3 hatten alle Patienten keine nachweisbaren B-Zel­len mehr, ohne dass dies mit ei­ner Infekt-Häufung einherging. Eine B-Zell-Aplasie wir ja von vielen Experten im Feld als Indiz für eine persistierende CAR-T-Zell-Population gewertet. Klinisch haben wir parallel zum Immunstatus auch die Kon­zen­tra­tion an Im­mun­glo­bu­li­nen der Klasse G (IgG) bestimmt. Bei ei­nem Serumwert von unter 4 g/l wurden dann Im­mun­glo­bu­li­ne sub­sti­tu­iert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Im Rahmen der HD-CAR-1 Studie wurden bisher 44 Patienten untersucht. 41 wurden in die Studie aufgenommen. Drei Patienten waren nach dem Screening nicht für die Studie geeignet. Die Gründe für den Ausschluss aus der Studie waren eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivität bzw. ein rasches Fortschreiten der Krankheit. Die Leukapherese wurde bei allen eingeschlossenen Patienten erfolgreich durchgeführt. Es wurden immer genügend Zel­len isoliert, um die Produktion von CAR-T-Zel­len zu starten. Die CAR-T-Zell-Produktion war bei allen 41 Patienten erfolgreich. Davon konnten 35 Produkte den Patienten verabreicht werden. Fünf Patienten erhielten keine CAR-T-Zell-Produkte: Drei von ihnen starben während des Produktionszeitraums aufgrund ei­nes mas­si­ven Fortschreitens der Krankheit. Ein Patient wurde kurz vor der Ver­ab­rei­chung aufgrund des schnellen Fortschreitens der Grund­erkrankung aus der Studie ausgeschlossen. Ein Patient entwickelte während des Herstellungszeitraums des CAR-T-Zell-Produkts überraschend einen Zustand der MRD-Negativität. Daher qualifizierte sich der Patient nicht mehr für die Studie. Von den 35 Patienten, die ihr Produkt erhielten, erreichten 31 das Ende der Studie (EOS) am Tag 90 nach der Ver­ab­rei­chung. Vier Patienten erreichten das EOS nicht. Drei Patienten starben vor dem 90. Tag aufgrund ei­nes raschen Fortschreitens der Grund­erkrankung und ein Patient aufgrund von septischem Organversagen.
Die HD-CAR-1-Studie umfasst zwei Patientengruppen für erwachsene Patienten. Diese sind die ALL-Kohorte (Stratum I) und die NHL-Kohorte (Stratum II). Zur NHL-Kohorte gehören verschiedene CD19-positive Er­krankungen wie CLL, FL, DLBCL oder MCL. In beiden Grup­pen sind durch die Änderung sechs Dosisstufen vorgesehen. Insgesamt sind für beiden Patientengruppen drei Dosisstufen vorgesehen.
Fünfundzwanzig männliche und 16 weibliche Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (Spanne 20 bis 76 Jahre). In der NHL-Kohorte wurden acht CLL-Patienten und ein Patient mit BCL aus CLL behandelt.

Ohne Berücksichtigung der beiden Patienten, die mit DL 1 oder 2 behandelt wurden (P2-02 und P2-07), lag die ORR- und CR-Rate bei EOS bei den sechs Patienten mit CLL, die mit hö­he­ren DL behandelt wurden, bei 100%. Eine MRD-Clearance wurde bei 5 der 6 Responder erreicht (83 %). Da kei­ner dieser sechs Patienten an nicht-CLL-bedingten Ursachen starb und alle bereits am Tag +28 ein Ansprechen erreicht hatten, kann die Dauer des Ansprechens (DOR) als gleichwertig mit dem PFS angesehen werden. Das mediane PFS der 6 Patienten, die mit hö­he­rer DL behandelt wurden, betrug 12,1 Monate, und das mediane OS wurde mit ei­ner 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit von 80 % der Patienten ohne Er­eignis nicht erreicht (Abbildung 3).

Abbildung 3: Dauer des Ansprechens (DOR) der 6 CLL-Patienten, die eine CR als bestes Ansprechen erreichten.
Die DOR (rote Linie) der 6 CLL-Patienten, die mit ei­ner hö­he­ren Dosis behandelt wurden und auf HD-CAR-1 ansprachen, ist dargestellt.

Die Pharmakokinetik wird mit­tels quantitativer „Single-Copy-Gene PCR“ überwacht.
Im Rahmen der HD-CAR-1 Studie wurde bei allen behandelten Patienten im Rahmen der Follow-Up Besuche peripheres Blut abgenommen und die enthaltenen PBMCS asserviert. Hiervon wurde für die PCR DNA aus den Proben ex­tra­hiert und analysiert.

In Abbildung 4 ist die Analyse für die 6 CLL-Patienten dargestellt. Die PB-CART-Expansion wurde bei allen Patienten unmit­telbar nach der CART-Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet. Der Höhepunkt der Kurve wird immer an den Tagen 10-14 erreicht.

Abbildung 4: Expansion von HD-CAR-1 T Zel­len in CLL-Patienten (n=6).
Expansion von CARTs im peripheren Blut (PB) einzelner HD-CAR-1-Patienten, die hö­he­re Dosen erhalten haben, für die wir hier eine Ausnahmegenehmigung für das Krankenhaus beantragen (n=6), bewertet mit­tels quantitativer Einzelkopie-Gen-Duplex-PCR (SCG-DP-PCR). Die DNA wurde dafür aus mononukleären Zel­len des peripheren Blutes der Patienten gewonnen, nach Ver­ab­rei­chung der CAR-T-Zel­len und bis zum Ende der Studie (EOS) an Tag 90. (DL: DL3: 20×10⁶ CARTs/m2, DL4: 5×10⁷ CARTs/m²).

Zelluläre Kinetik
Nach der Infusion von HD-CAR-19 zeigten die Anti-CD19-CAR-T-Zel­len eine initial schnelle Expansion, gefolgt von ei­nem Rückgang auf einen kaum mess­ba­ren Bereich nach 90 Tagen bei den meisten Patienten. Die Spitzenkon­zentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zel­len traten innerhalb der ersten 7 bis 14 Tage nach dem Tag der CAR-T-Zell-Infusion auf. Höhere CART-Dosen (DL3, DL4) führten zu hö­he­ren und längeren Expansionswerten, während bei Patienten, die nied­ri­gere CART-Dosen (DL1, DL2) erhalten hatten, kein Nachweis mehr möglich war.

HD-CAR-19 enthält genetisch mo­di­fi­zierte hu­mane T-Zel­len; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften des hu­manen Produkts adäquat abbilden könnten. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien, die bei ei­ner Arzneimit­tel-Entwicklung eingesetzt werden, durchgeführt.
Mit HD-CAR-19 wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von HD-CAR-19 auf die Fertilität, Reproduktion und Entwicklung zu bewerten.

Die Patienten wurden nach der Be­handlung mit CAR-T-Zel­len 14 Tage lang stationär behandelt. Die Nachbeobachtung wurde bis 90 Tage nach der CAR-Ver­ab­rei­chung durchgeführt. Während der Studie wurden nur sehr wenige Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, sowohl kurz nach der Ver­ab­rei­chung als auch über den Zeitraum von 90 Tagen. Insgesamt wurde die Ver­ab­rei­chung von allen Patienten sehr gut vertragen. Bei 15 ausgewerteten ALL-Patienten wurden zweimal CRS Grad II be­ob­ach­tet und dreimal ein CRS Grad 1. Bei allen Patienten traten keine ICANS und nur vereinzelte CRS-Er­eignisse auf. In der NHL Kohorte wurde bei 20 ausgewerteten Patienten ein CRS Grad III, 2 CRS Grad II und viermal ein CRS Grad I be­ob­ach­tet.

DMSO (Dimetylsul­foxid)
HSA (Hu­man­al­bu­min)
PBS (Phos­phate buffered saline)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen
Arzneimit­teln gemischt werden.

90 Tage in der Gasphase im Stick­stoff (N₂) bei unter -130°C.
Nach vollständigem Auftauen ist das Präparat für 2h bei gekühlter Lagerung (2-8°C) haltbar. Die Infusion soll zügig nach dem Auftauen erfolgen und das eine Infusionsdauer von 30min nicht überschreiten.

Lagerung nur in den dafür vorgesehenen Kryo-Kassetten in der Gasphase im Stick­stoff (N₂) bei unter -130°C. Das Präparat muss in gefrorenem Zustand bleiben, bis der Patient für die Be­handlung bereit ist, um sicherzustellen, dass le­bens­fä­hi­ge Zel­len für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimit­tel darf nicht wieder eingefroren werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Ethy­len­vi­nyl­ace­tat-Beutel für die Kryokonservierung mit versiegeltem Zuführschlauch und zwei verfügbaren Spikeports. Inhalt ist die Zellsuspension (max. 70ml in ei­nem Beutel). Diese wird vor der Gabe aufgetaut. Bei Dosen <10ml Röhrchen, die aufgetaut und in ei­ner Spritze aufgezogen werden.
Ein Beutel wird für die Kryolagerung einzeln in ei­ner Kassette verpackt.

• Die Lö­sung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen und nur dann zu verwenden, wenn sie klar und ohne Aggregate ist.

• Der leere Beutel, sowie nicht verwendete Zel­len müssen vor der Entsorgung in­ak­ti­viert werden. Vorzugsweise durch Hitzeinaktivierung mit­tels Autoklavieren.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels

HD-CAR-19 im Beutel muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren Behältnissen transportiert werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält menschliche Zel­len Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daher bei der Handhabung von HD-CAR-19 ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz (bei Einlagerung bzw. Entnahme aus der LN₂ Gasphase tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung vor der Anwendung

• Verifizieren Sie, dass die Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der HD-CAR-19 -Kassette übereinstimmt.

• Der HD-CAR-19 -Beutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

• Nehmen Sie den HD-CAR-19 -Beutel, nachdem die Patienten-Idenitifizierungsmerkmale bestätigt wurde, aus der Metallkassette.

• Stellen Sie sicher, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit denen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.

• Untersuchen Sie den Beutel mit dem Arzneimit­tel vor dem Auftauen auf Unversehrtheit. Wenn der Beutel beschädigt ist, halten Sie die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien hu­manen Ur­sprungs ein (oder nehmen Sie direkt Kontakt mit der GMP Core Facility UKHD auf).

Auftauen

• Verpacken Sie den Infusionsbeutel in einen zweiten Beutel.

• Tauen Sie das HD-CAR-19 -Zellprodukt bei ca. 37 °C unter Verwendung ei­nes Plasmathermgerätes oder ei­ner Methode zum tro­ckenen Auftauen auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Mischen Sie den Beutelinhalt vorsichtig durch, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, mischen Sie den Beutelinhalt weiter vorsichtig durch. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. HD-CAR-19 darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in ei­nem neuen Me­di­um resuspendiert werden. Das Auftauen dauert ca. 3 bis 5 Minuten.

• Nach dem Auftauen ist HD-CAR-19 bis zu 2 Stunden bei Raumtemperatur (2 °C–8 °C) stabil.

Anwendung

• Es darf kein Leukozyten-depletierender Filter verwendet werden.

• Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen To­ci­li­zu­mab und eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. In dem Ausnahmefall, in dem To­ci­li­zu­mab aufgrund ei­nes Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alterna­ti­ve Maßnahmen anstelle von To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung ei­nes CRS zur Verfügung stehen.

• Für die Gabe von HD-CAR-19 wird ein zen­tralvenöser Zugang empfohlen.

• Nur zur autologen Anwendung.

• Verifizieren Sie die Patienten-Identifizierungsmerkmale erneut, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem HD-CAR-19 -Beutel abzuglei­chen.

• Spülen Sie die Schläuche vor der Infusion mit 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,154 mmol Na­tri­um pro ml).

• Infundieren Sie den gesamten Inhalt des HD-CAR-19 -Beutels innerhalb von 30 Minuten, entweder mit­tels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.

• Schütteln Sie den Beutel sanft während der HD-CAR-19 -Infusion, um ein Verklumpen der Zel­len zu vermeiden.

• Spülen Sie die Schläuche, nachdem der gesamte Inhalt des Beutels infundiert wurde, mit derselben Infusionsrate mit 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,154 mmol Na­tri­um pro ml) durch, um sicherzustellen, dass die gesamte HD-CAR-19 -Dosis verabreicht wurde.

Im Falle ei­ner versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

Im Falle ei­ner versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit HD-CAR-19 in Kontakt gekommen sind, müssen mit ei­nem geeigneten Desinfektionsmit­tel dekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimit­tels
Nicht verwendetes Arzneimit­tel und sämtliches Material, das mit HD-CAR-19 in Kontakt gekommen ist (feste und flüs­sige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.