Opdualag^® 240 mg/80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Opdualag ist für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression < 1 % bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren indiziert.

Die Be­handlung muss von ei­nem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Patienten, die mit Opdualag behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssen über die Risiken von Opdualag informiert werden (siehe Pa­ckungs­bei­lage).

PD‑L1‑Testung
Patienten sollten basierend auf ei­ner mit­tels validierten Tests bestätigten Tumor‑PD‑L1‑Expression für die Be­handlung mit Opdualag selektiert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche im Alter ab 12 Jahren beträgt 480 mg Nivolumab und 160 mg Relatlimab alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Diese Dosis ist für jugendliche Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg belegt (siehe Abschnitt 5.2)

Die Be­handlung mit Opdualag sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen be­steht oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Eine Dosissteigerung oder ‑reduktion wird nicht empfohlen. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben ei­ner Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 1 beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 1: Empfohlene Be­handlungsmodifikationen für Opdualag

Spezielle Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Opdualag bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Men­schen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Beeinträchtigung der Le­ber
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Art der Anwendung

Opdualag ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

Opdualag darf nicht als intravenöse Druck‑ oder Bo­lus‑In­jektion verabreicht werden.
Opdualag kann ohne Verdünnung an­ge­wendet werden oder kann mit ei­ner Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder ei­ner Glu­co­se‑In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %) verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für Anweisungen zur Zu­be­reitung und Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung des PD‑L1‑Status
Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD‑L1‑Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kön­nen immunvermit­telte Nebenwirkungen auftreten, die ein geeignetes Management erfordern, einschließlich Einleitung ei­ner Cor­ti­co­ste­roid‑Be­handlung und Be­handlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, kön­nen gleichzeitig auftreten.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Opdualag jederzeit während oder nach der Be­handlung auftreten kön­nen.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und den Patienten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Wenn eine Immunsuppression mit Cor­ti­co­ste­roi­den zur Be­handlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, sollte die Cor­ti­co­ste­roidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Cor­ti­co­ste­roidanwendung zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollten zusätzlich nicht‑steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Bei Patienten mit ei­ner be­ste­henden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermit­telte Nebenwirkungen nach ei­ner Therapie mit Immun-Checkpoint-In­hi­bi­toren im Vergleich zu Patienten ohne be­ste­hende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedoch meistens leicht und beherrschbar waren. Allerdings liegen speziell zur Kombination von Nivolumab und Relatlimab nur sehr wenige Daten vor.

Die Be­handlung mit Opdualag sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch kön­nen Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Opdualag muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Pneumonitis
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Pneumonitiden oder interstitielle Lungenerkrankungen, einschließlich ei­nes tödlichen Falls, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Ver­än­de­run­gen (z. B. fokale milchglasartige Dich­teanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Kolitis
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und wei­te­re Symptome ei­ner Kolitis wie Abdominalschmerzen und Schleim und/oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytome­galievirus (CMV)‑Infektion/‑Reaktivierung wurde bei Patienten mit Cor­ti­co­ste­roid‑refraktärer immunvermit­telter Kolitis berichtet. Infektiöse und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Di­a­gno­se der Cor­ti­co­ste­roid‑refraktären Kolitis bestätigt, sollte zusätzlich zu dem Cor­ti­co­ste­roid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Cor­ti­co­ste­roidtherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, muss die Be­handlung mit Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Beschwerden sollte mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide bei Bedarf fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Hepatitiden be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei Erhöhung von AST oder ALT unabhängig vom Ausgangswert auf mehr als das 5‑Fache des ULN, Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 3‑Fache des ULN oder gleichzeitiger Erhöhung von AST oder ALT auf mehr als das 3‑Fache des ULN und Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2‑Fache des ULN muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Erhöhung von AST/ALT auf das mehr als 3‑Fache und das bis zu 5‑Fache des ULN oder Erhöhung des Gesamtbilirubins auf das mehr als 1,5‑Fache und das bis zu 3‑Fache des ULN sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte sollte mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide bei Bedarf fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Nephritiden und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nephritis oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Krea­tininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypo­phy­sen­in­suffizienz) und Diabetes mellitus be­ob­ach­tet. Unter Nivolumab‑Mo­notherapie wurden Fälle von diabetischer Ke­to­azi­do­se be­ob­ach­tet und könnten möglicherweise auch unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyper­gly­kä­mie und Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Be­handlung, regelmäßig während der Be­handlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten kön­nen mit Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, psychischen Ver­än­de­run­gen, Abdominalschmerzen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie et­wa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Er­krankung, ähneln kön­nen. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermit­telt betrachtet werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung
Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf eine Be­handlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine aku­te Entzündung der Schilddrüse sollte auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide bei Bedarf fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Nebenniereninsuffizienz
Bei schwerwiegender (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner physiologischen Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie begonnen werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie angewandt wird.

Hypophysitis
Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hypophysitis muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf aku­te Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide bei Bedarf fortgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird.

Diabetes mellitus
Bei symptomatischem Diabetes sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner In­su­linersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende In­su­linersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwerer Ausschlag be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Opdualag sollte bei Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag sollte mit hochdosiertem Cor­ti­co­ste­roid in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden.

Seltene Fälle von SJS und TEN, manche davon mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie be­ob­ach­tet und könnten möglicherweise unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab auftreten. Wenn ein Verdacht auf Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN be­steht, sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Opdualag SJS oder TEN bestätigt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Be­handlung mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Opdualag erwogen wird.

Immunvermit­telte Myokarditis
Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde schwere immunvermit­telte Myokarditis be­ob­ach­tet. Die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Pred­ni­son 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 bis 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis gestellt wurde, sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden, wie unten beschrieben.

Bei Myokarditis Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Myokarditis Grad 2 sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann eine Fortsetzung der Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide erwogen werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch signifikanten immunvermit­telten Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, berichtet: Uveitis, Pan­krea­ti­tis, Gas­tri­tis, Guillain‑Barré‑Syn­drom, Myositis/Rhabdomyolyse, Myasthenia gravis, Myokarditis‑Myositis‑Myasthenia‑gravis‑Overlap‑Syn­drom, En­ze­pha­li­tis, hämolytische An­ämie, Vogt‑Koyanagi‑Harada‑Syn­drom (VKH).

Die folgenden zusätzlichen klinisch signifikanten immunvermit­telten Nebenwirkungen wurden bei Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit anderen zugelassenen Wirk­stof­fen berichtet: Demyelinisierung, autoimmune Neu­ropathie (einschließlich Gesichtsnerv‑ und Ab­du­zens­pa­re­se), myasthenes Syn­drom, aseptische Meningitis, Sarkoidose, Duodenitis, Hypopa­ra­thy­reoidismus und nicht‑infektiöse Zystitis.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Opdualag aufgeschoben und den Patienten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Opdualag muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Fälle von Myokarditis‑Myositis‑Myasthenia‑gravis‑Overlap‑Syn­drom (welches sich als Überlappung von zwei oder allen drei Er­krankungen äußert), einige davon mit töd­li­chem Ausgang, wurden unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab berichtet. Eine frühzeitige Erkennung und ein kon­se­quen­tes Be­handlungsmanagement sind entscheidend, um die damit verbundene Morbidität und das Mortalitätsrisiko zu reduzieren.

Bei ei­nem Myokarditis‑Myositis‑Myasthenia‑gravis‑Overlap‑Syn­drom Grad 3 oder 4 muss Opdualag dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Entsprechend klinischer Indikation ist eine Cor­ti­co­ste­roid-Be­handlung einzuleiten.

Bei ei­nem Myokarditis‑Myositis‑Myasthenia‑gravis‑Overlap‑Syn­drom Grad 2 muss Opdualag abgesetzt und ent­sprechend klinischer Indikation eine Cor­ti­co­ste­roid-Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei ei­ner Besserung kann eine Fortsetzung der Be­handlung mit Opdualag nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide erwogen werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, ist die Cor­ti­co­ste­roid-Dosis wie klinisch indiziert anzupassen und Opdualag muss dauerhaft abgesetzt werden.

Weitere wichtige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, einschließlich Klasseneffekten
Bei mit PD‑1‑In­hi­bi­toren behandelten Patienten wurde nach Markteinführung eine Abstoßung von so­liden Or­gan­trans­plan­ta­ten berichtet. Die Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern so­lider Or­gan­trans­plan­tate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ge­gen das Risiko ei­ner möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde unter Nivolumab als Mo­notherapie, Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und Nivolumab in Kombination mit anderen Wirk­stof­fen be­ob­ach­tet. Unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde ein Todesfall berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab in Kombination mit Relatlimab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab abgebrochen und die HLH‑Be­handlung begonnen werden.

Bei Patienten, die vor oder nach ei­ner allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) mit Nivolumab behandelt wurden, wurde über rasch einsetzende und schwere Transplantat‑Wirt‑Reaktionen (Graft‑versus‑Host‑Krankheit, Graft‑versus‑Host disease [GvHD]), einige davon mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Die Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ge­gen das mögliche Risiko abgewogen werden.

Infusionsreaktionen
In klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurden schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Infusion von Opdualag abgebrochen und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Infusionsreaktion kön­nen Opdualag unter engmaschiger Überwachung und präventiver Be­handlung gemäß lokaler Richtlinien zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen erhalten.

Patienten, die aus der pivotalen klinischen Studie bei fortgeschrittenem Melanom ausgeschlossen waren
Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische Be­handlung mit mit­tel‑ oder hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den oder immunsuppressiven Arzneimit­teln erfordern, mit uvealem Melanom, aktiven oder unbehandelten Hirn‑ oder leptomeningealen Metastasen sowie Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, mit auf das > 2‑Fache des ULN erhöhten Troponinwerten oder ECOG‑Performance‑Status ≥ 2 waren von der pivotalen klinischen Studie zu Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ausgeschlossen. Ohne wei­te­re Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Patientenkarte
Jeder Arzt, der Opdualag verschreibt, muss die Risiken der Be­handlung mit Opdualag mit dem Patienten besprechen. Der Patient erhält die Patientenkarte und wird angewiesen, die Karte stets bei sich zu tragen.

Sowohl Nivolumab als auch Relatlimab sind hu­mane monoklonale Antikörper und daher wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom‑P450‑En­zy­men (CYPs) oder anderen En­zy­men des Wirkstoffmetabolismus abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Relatlimab oder Nivolumab durch die Hemmung oder Induktion dieser En­zy­me durch gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel beeinflusst wird.

Es ist nicht zu erwarten, dass Nivolumab und Relatlimab die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe beeinflussen, die von CYP‑En­zy­men metabolisiert werden, da Nivolumab und Relatlimab keine signifikante Modulation von Zytokinen bewirken und daher keine Auswirkungen auf die Expression von Cytochrom‑P450‑En­zy­men haben.

Systemische Immunsuppression
Vor Beginn der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab sollte die Anwendung systemischer Cor­ti­co­ste­roide und anderer Immunsuppressiva wegen der po­ten­ziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät vermieden werden. Nach Beginn der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab kön­nen jedoch systemische Cor­ti­co­ste­roide und andere Immunsuppressiva zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen an­ge­wendet werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung
Die Anwendung von Opdualag bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko. Zuverlässige Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Opdualag anzuwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei Schwangeren vor. Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Daten aus tierexperimentellen Studien kann Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei ei­ner schwangeren Frau den Fötus schädigen. Bei tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit Nivolumab wurde em­bryofe­tale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Hu­ma­nes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab und Relatlimab sind IgG4; daher kön­nen Nivolumab und Relatlimab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von Opdualag während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab und/oder Relatlimab in die Muttermilch übergehen. Es ist bekannt, dass Human‑IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen; bald darauf nehmen diese auf nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen ab. Daher kann ein Risiko für den gestillten Säugling in diesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden. Anschließend kann Opdualag während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Fertilität
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab und/oder Relatlimab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab und/oder Relatlimab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

Opdualag hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund po­ten­zieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue und Schwindelgefühl (siehe Abschnitt 4.8) sollten Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Opdualag beeinträchtigt zu werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nivolumab in Kombination mit Relatlimab ist mit immunvermit­telten Nebenwirkungen assoziiert (siehe unten „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“). Die Be­handlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ermüdung/Fatigue (41 %), Muskel‑ und Skelettschmerzen (32 %), Ausschlag (29 %), Ar­thral­gie (26 %), Diarrhö (26 %), Pruritus (26 %), Kopf­schmerzen (20 %), Übelkeit (19 %), Husten (16 %), verminderter Appetit (16 %), Hypothyreose (16 %), Abdominalschmerzen (14 %), Vitiligo (13 %), Fieber (12 %), Obstipation (11 %), Harn­wegs­in­fektion (11 %), Dyspnoe (10 %) und Erbrechen (10 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Nebenniereninsuffizienz (1,4 %), Anämie (1,4 %), Rückenschmerzen (1,1 %), Kolitis (1,1 %), Diarrhö (1,1 %), Myokarditis (1,1 %), Pneumonie (1,1 %) und Harn­wegs­in­fektion (1,1 %). Die Inzidenz von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom betrug 43 % für mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und 35 % für mit Nivolumab behandelte Patienten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei 355 Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom untersucht (Studie CA224047). In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die im Datensatz für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 19,94 Monaten berichtet wurden. Die oben und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren auf der Häufigkeit von Nebenwirkungen jeglicher Ursache. Diese Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in klinischen Studien

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Immunvermit­telte Pneumonitis
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 5,1 % der Patienten Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung und Lun­gen­in­fil­tra­ti­on, auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 0,8 %. Bei 0,28 % der Patienten traten Todesfälle auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 28 Wochen (Spanne: 3,6‑94,4). Bei 83,3 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,0 Wochen (Spanne: 2,1‑29,7⁺). Bei 1,7 % der Patienten führte eine immunvermit­telte Pneumonitis zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 55,6 % der Patienten mit ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Immunvermit­telte Kolitis
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 15,8 % der Patienten Diarrhö, Kolitis oder ver­mehrter Stuhlgang auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 2,0 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen (Spanne: 0,1‑95,6). Bei 92,7 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 3,9 Wochen (Spanne: 0,1‑136,9⁺). Bei 2,0 % der Patienten führte eine immunvermit­telte Kolitis zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 33,9 % der Patienten mit ei­ner immunvermit­telten Kolitis waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 13,2 % der Patienten Anomalien bei Le­berfunktionstests auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 3,9 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11 Wochen (Spanne: 2,0‑144,9). Bei 78,7 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 1,0‑88,1⁺). Bei 2,0 % der Patienten führte eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 38,3 % der Patienten mit ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide erforderlich.

Immunvermit­telte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 4,5 % der Patienten eine Nephritis oder Nierenfunktionsstörung auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 21 Wochen (Spanne: 1,9‑127,9). Bei 81,3 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 8,1 Wochen (Spanne: 0,9‑91,6⁺). Bei 1,1 % der Patienten führten eine immunvermit­telte Nephritis und Nierenfunktionsstörung zum dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 25,0 % der Patienten mit ei­ner immunvermit­telten Nephritis und Nierenfunktionsstörung waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 26 % der Patienten Endokrinopathien auf.
Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, traten bei 20,8 % der Patienten auf. Es traten keine Grad‑3/4‑Schilddrüsenerkrankungen auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,8 % der Patienten berichtet. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen ei­ner Nebenniereninsuffizienz war 1,4 %. Es trat keine Grad‑3/4‑Hypo­phy­sen­in­suffizienz auf. Hypophysitis trat bei 1,1 % der Patienten auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Hypophysitis betrug 0,3 %. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1) trat bei 0,3 % der Patienten auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Diabetes mellitus betrug 0,3 %.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 13 Wochen (Spanne: 1,0‑73,0). Bei 27,7 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zur Rückbildung betrug 0,4 bis 176,0⁺ Wochen. Bei 1,1 % der Patienten führten immunvermit­telte Endokrinopathien zum dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 7,4 % der Patienten mit immunvermit­telten Endokrinopathien waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 45,1 % der Patienten Ausschlag, einschließlich Pruritis und Vitiligo, auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8 Wochen (Spanne: 0,1‑116,4). Bei 47,5 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,1‑166,9⁺ Wochen. Bei 0,3 % der Patienten führten immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 3,8 % der Patienten mit immunvermit­telten Nebenwirkungen der Haut waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Immunvermit­telte Myokarditis
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab trat bei 1,4 % der Patienten eine Myokarditis auf. Die Inzidenz von Grad‑3/4‑Er­eignissen betrug 0,6 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,14 Wochen (Spanne: 2,1‑6,3). Bei 100 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 3 Wochen (Spanne: 1,9‑14,0). Bei 1,4 % der Patienten führte eine Myokarditis zum dauerhaften Absetzen von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 100 % der Patienten mit ei­ner immunvermit­telten Myokarditis waren hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder Äquivalent) erforderlich.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Unter der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab traten bei 6,8 % der Patienten Überempfindlichkeits‑/Infusionsreaktionen auf. Alle Er­eignisse waren vom Grad 1/2.

Laborwertanomalien
Der An­teil der Patienten, bei denen es unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab zu ei­ner Veränderung der Laborwerte auf eine Grad‑3‑ oder 4‑Anomalie ge­genüber dem Ausgangswert kam, war 3,6 % für Anämie 5,2 % für Lymphopenie, 0,3 % für Neu­tro­pe­nie, 0,6 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 2,9 % für AST‑Anstieg, 3,5 % für ALT‑Anstieg, 0,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 0,9 % für Krea­tinin‑Anstieg, 1,5 % für Hyponatriämie, 1,8 % für Hyperkaliämie, 0,3 % für Hypokaliämie, 0,9 % für Hyperkalziämie, 0,6 % für Hypokalziämie, 0,9 % für Hypermagnesiämie und 0,6 % für Hypomagnesiämie.

Immunogenität
In der Studie CA224047 lag bei den Patienten, deren Daten hinsichtlich des Auftretens von Anti-Wirkstoff-Antikörpern auswertbar waren, die Inzidenz der während der Be­handlung aufgetretenen Antikörper ge­gen Relatlimab bzw. der neu­tralisierenden Antikörper ge­gen Relatlimab in der Opdualag‑Grup­pe bei 5,6 % (17/301) bzw. 0,3 % (1/301). Die Inzidenz von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen Nivolumab bzw. neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab in der Opdualag‑Grup­pe betrug 4,0 % (12/299) bzw. 0,3 % (1/299), ähnlich den in der Nivolumab‑Grup­pe be­ob­ach­teten Inzidenzen von 6,7 % (19/283) bzw. 0,4 % (1/283). Es gab keine Hinweise auf eine Veränderung von Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheitsprofil bei Entstehung von Antikörpern ge­gen Nivolumab oder Relatlimab.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Men­schen
Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L01FY02.

Wirkmechanismus
Opdualag ist eine Fix‑Dosis‑Kombination (Fixed Dose Combination, FDC) aus Nivolumab, ei­nem In­hi­bi­tor des „Programmed Cell Death“‑1‑(PD‑1)‑Rezeptors (Anti‑PD‑1) und Relatlimab, ei­nem Lym­pho­zy­ten‑Aktivierungsgen‑3‑In­hi­bi­tor (Anti‑LAG‑3).

Die Bindung der PD‑1‑Liganden, PD‑L1 und PD‑L2, an den PD‑1‑Rezeptor, der sich auf T‑Zel­len befindet, hemmt die T‑Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Bei einigen Tumoren tritt eine Hochregulierung von PD‑1‑Liganden auf, und die Signalübertragung über diesen Signalweg kann zur Hemmung der aktiven T‑Zell‑Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Nivolumab ist ein hu­maner monoklonaler IgG4‑Antikörper, der an den PD‑1‑Rezeptor bindet, die Interaktion mit seinen Liganden PD‑L1 und PD‑L2 blo­ckiert und die über den PD‑1‑Signalweg vermit­telte Hemmung der Im­mun­ant­wort, einschließlich der Anti‑Tumor‑Im­mun­ant­wort, re­du­ziert. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD‑1‑Aktivität zu ei­ner Verringerung des Tumorwachstums.

Relatlimab ist ein hu­maner monoklonaler IgG4‑Antikörper, der an den LAG‑3‑Rezeptor bindet, seine Interaktion mit Liganden, einschließlich MHC II, blo­ckiert und die über den LAG‑3‑Signalweg vermit­telte Hemmung der Im­mun­ant­wort re­du­ziert. Die Antagonisierung dieses Signalwegs fördert die T‑Zellproliferation und Zytokinausschüttung.

Die Kombination von Nivolumab (Anti‑PD‑1) und Relatlimab (Anti‑LAG‑3) führt zu ei­ner erhöhten T‑Zell‑Aktivierung im Vergleich zur Aktivität ei­nes der beiden Antikörper allein. In genidentischen Mausmodellen verstärkt die LAG‑3‑Blockade die Anti‑Tumoraktivität ei­ner PD‑1‑Blockade und hemmt damit das Tumorwachstum und fördert die Tumorregression.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Randomisierte Phase‑II/III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab vs. Nivolumab bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom (CA224047)
Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab zur Be­handlung von Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑II/III‑Studie (CA224047) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 und histologisch bestätigtem Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC) Klassifikation, Version 8, eingeschlossen. Die Patienten durften zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Melanomtherapie erhalten haben (Anti‑PD‑1‑, Anti‑CTLA‑4‑ oder BRAF‑MEK‑Therapie waren erlaubt, solange zwischen der letzten Dosis der Therapie und dem Datum des Re­zi­divs mindestens 6 Monate vergangen waren; eine In­ter­fe­rontherapie war erlaubt, solange die letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung verabreicht wurde). Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Myokarditis in der Vorgeschichte, mit ei­nem auf das > 2‑Fache des ULN erhöhten Troponinwertes oder ei­nem ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, Patienten mit Er­krankungen, die eine systemische Be­handlung mit mit­tel‑ oder hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den oder immunsuppressiven Arzneimit­teln erfordern, Patienten mit uvealem Melanom und aktiven oder unbehandelten Hirn‑ oder leptomeningealen Metastasen wurden aus der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden 714 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Relatlimab (n = 355) oder Nivolumab (n = 359). Die Patienten im Kombinations‑Arm erhielten 480 mg Nivolumab/160 mg Relatlimab über 60 Minuten alle 4 Wochen. Die Patienten im Nivolumab‑Arm erhielten 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (≥ 1 % vs. < 1) unter Verwendung des PD‑L1‑IHC 28‑8 pharmDx‑Assays und der LAG‑3‑Expression (≥ 1 % vs. < 1), bestimmt mithilfe ei­nes analytisch validierten LAG‑3‑IHC‑Assays, dem BRAF‑V600‑Mutationsstatus sowie dem M‑Stadium gemäß Version 8 der AJCC‑Klassifikation (M0/M1alle[0] versus M1alle[1]). Die Patienten wurden bis zur Progression der Er­krankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität behandelt. Tumorbeurteilungen wurden gemäß der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann bis zu 52 Wochen alle 8 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder der Beendigung der Therapie, je nachdem, was später erfolgte, durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival, PFS), das von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR) bestimmt wurde. Die sekundären Wirk­samkeitskriterien waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) gemäß BICR. Die hierarchische Reihenfolge der statistischen Tests war PFS, gefolgt von OS und dann ORR. Die primären und sekundären Wirk­samkeitskriterien wurden in der Gesamtpopulation (Intention to treat, ITT) beurteilt. Es wurde keine formale Prüfung der ORR durchgeführt, da der formale Vergleich des OS statistisch nicht signifikant war.

Die Ausgangsmerkmale der Grup­pen waren in der ITT-Population et­wa gleich. Das mediane Alter war 63 Jahre (Spanne: 20‑94), darunter 47 % ≥ 65 Jahre und 19 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (97 %) und männlich (58 %). Der ECOG‑Performance‑Status zu Beginn war 0 (67 %) oder 1 (33 %). Die Mehrheit der Patienten hatte eine Er­krankung im Stadium IV gemäß AJCC (92 %); 38,9 % hatten ein Stadium M1c, 2,4 % hatten eine Er­krankung im Stadium M1d, 8,7 % hatten vorherige systemische Therapien, 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangswert über dem ULN. 39 % der Patienten hatten ein BRAF‑Mutations‑positives Melanom, 75 % hatten LAG‑3 ≥ 1 % und 41 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Tumorzell‑Expression von ≥ 1 %. Die Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression waren gleichmäßig auf die zwei Be­handlungsgruppen verteilt. Im Allgemeinen waren die demografischen Daten und die me­di­zi­ni­schen Ausgangsmerkmale bei Patienten mit PD‑L1‑Expression < 1 % in den Be­handlungsarmen vergleichbar.

Bei der Primäranalyse in der ITT‑Population mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 13,21 Monaten (Spanne: 0‑33,1 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS be­ob­ach­tet, mit ei­nem medianen PFS von 10,12 Monaten in der Grup­pe von Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, im Vergleich zu 4,63 Monaten in der Nivolumab‑Grup­pe (HR = 0,75; 95 % CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten finalen OS‑Analyse in der ITT‑Population mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 19,3 Monaten war das OS nicht statistisch signifikant (HR = 0,80; 95 % CI: 0,64; 1,01).

Präspezifizierte Subgruppenanalyse nach PD‑L1‑Expression < 1 %
Die Hauptwirksamkeitsergebnisse für die Subgruppe von Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % aus ei­ner explorativen Analyse mit medianer Nachbeobachtung von 17,78 Monaten (Spanne: 0,26‑40,64 Monate) sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression < 1 % (CA224047)

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des PFS und OS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression < 1 % sind in den Abbildungen 1 bzw. 2 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier‑Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression < 1 % (CA224047)

Abbildung 2: Kaplan‑Meier‑Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression < 1 % (CA224047)

Die Pharmakokinetik (PK) von Relatlimab nach der Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei Patienten mit ver­schie­de­nen Krebserkrankungen charakterisiert, die Relatlimab‑Dosen von 20 bis 800 mg alle 2 Wochen und 160 bis 1440 mg alle 4 Wochen entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit Nivolumab‑Dosen von 80 oder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen erhielten.

Steady‑State Kon­zen­tra­tio­nen von Relatlimab wurden nach 16 Wochen mit 4‑wöchentlichem Be­handlungsregime erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das 1,9‑Fache. Die durchschnittliche Relatlimab‑Kon­zen­tra­tion (C_avg) nach der ersten Dosis stieg bei Dosen ≥ 160 mg alle 4 Wochen proportional zur Dosis an.

Tabelle 4: Geometrischer Mittelwert (CV %) der Steady‑State‑Expositionen von Nivolumab und Relatlimab nach ei­ner Fix‑Dosiskombination von 480 mg Nivolumab und 160 mg Relatlimab alle 4 Wochen

Basierend auf Populations‑PK‑Analysen wurde prognostiziert, dass eine Infusionsdauer von 30 min und 60 min der Nivolumab‑ und Relatlimab‑FDC zu ähnlichen (< 1 % abweichenden) Expositionen von Nivolumab und Relatlimab führt.

In der Studie CA224047 war der geometrische Mittelwert C_min für Nivolumab im Steady‑State im Be­handlungsarm mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab mit ei­nem geometrischen Mittelwert‑Verhältnis von 0,931 (95 % CI: 0,855‑1,013) ähnlich wie im Nivolumab‑Arm.

Verteilung
Der geometrische Mittelwert (CV %) für das Verteilungsvolumen im Steady‑State beträgt für Nivolumab 6,65 l (19,2 %) und für Relatlimab 6,65 l (19,8 %).

Biotransformation
Nivolumab und Relatlimab sind therapeutische monoklonale IgG4 Antikörper, die voraussichtlich durch Lysosomen oder Rezeptor‑vermit­telte Endozytose zu kleinen Peptiden, Ami­nosäuren und kleinen Koh­len­hy­draten katabolisiert werden.

Elimination
Die Nivolumab‑Clearance ist im Steady‑State um 21,1 % nied­ri­ger [geometrischer Mittelwert (CV %), 7,57 ml/h (40,1 %)] als nach der ersten Dosis [9,59 ml/h (40,3 %)] und die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t1/2) beträgt 26,5 Tage (36,4 %).

Die Relatlimab‑Clearance ist im Steady‑State um 9,7 % nied­ri­ger [geometrischer Mittelwert (CV %), 5,48 ml/h (41,3 %)] als nach der ersten Dosis [6,06 ml/h (38,9 %)]. Nach Ver­ab­rei­chung von Relatlimab 160 mg und Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen beträgt der geometrische Mittelwert (CV %) der effektiven Halbwertszeit (t1/2) von Relatlimab 26,2 Tage (37 %).

Spezielle Patientenpopulationen
Eine Populations‑PK‑Analyse ergab, dass die folgenden Faktoren keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab hatten: Alter (Spanne: 17 bis 92 Jahre), Geschlecht, [männlich (1056) und weiblich (657)] oder ethnische Herkunft [kaukasisch (1655), afroamerikanisch (167) und asi­atisch (41)]. Das Körpergewicht (Spanne: 37 bis 170 kg) war eine signifikante Kovariate für die Nivolumab‑ und Relatlimab‑PK. Es gibt jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Expositions‑Wirkungs‑Analyse.

Kinder und Jugendliche
Begrenzte Daten legen nahe, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von Nivolumab bei jugendlichen Patienten mit so­liden Tumoren um 36 % bzw. 16 % geringer waren als bei erwachsenen Referenzpatienten. Es ist nicht bekannt, ob das Gleiche für Melanompatienten gilt und ob die Clearance und das Verteilungsvolumen von Relatlimab bei Jugendlichen hier ebenfalls geringer sind als bei Erwachsenen. Bei gleicher empfohlener Dosis wird jedoch basierend auf Populations‑PK‑Simulationen erwartet, dass die Nivolumab‑ und Relatlimab‑Exposition bei Jugendlichen mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg zu ei­ner ähnlichen Sicherheit und Wirk­samkeit wie bei Erwachsenen führt.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Die Auswirkung ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab wurde in ei­ner Populations‑PK‑Analyse bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Beeinträchtigung der Le­ber
Die Auswirkung ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion auf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab wurde in ei­ner Populations‑PK‑Analyse bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [to­tal bilirubin, TB] klei­ner oder gleich dem oberen Normalwert [upper limit of normal, ULN] und AST größer als ULN oder TB größer als das 1‑ bis 1,5‑Fache des ULN und beliebige AST) oder mäßiger Le­berfunktionsstörung (TB größer als das 1,5‑ bis 3‑Fache des ULN und beliebige AST) im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion und Patienten mit normaler Le­berfunktion festgestellt.

Immunogenität
Die be­ob­ach­tete nied­rige Inzidenzrate des Auftretens behandlungsbedingter Anti‑Nivolumab‑Antikörper und behandlungsbedingter Anti‑Relatlimab‑Antikörper hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nivolumab und Relatlimab.

Nivolumab in Kombination mit Relatlimab
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zu Nivolumab in Kombination mit Relatlimab durchgeführt, um das kanzerogene Potential, die Genotoxizität oder Reproduktions‑ und Entwicklungstoxizität zu beurteilen.

In ei­ner 1‑monatigen Studie an Affen, die mit Nivolumab und Relatlimab behandelt wurden, wurden Entzündungen im zen­tra­len Nervensystem (Plexus choroideus, Gefäßsystem, Hirnhäute, Rückenmark) und im Reproduktionstrakt (Nebenhoden, Sa­menblasen und Hoden) be­ob­ach­tet. Obwohl für diese Auswirkungen mit der Kombination keine Sicherheitsgrenzen festgelegt wurden, traten sie bei Dosen auf, die signifikant hö­he­re Expositionen (13‑fach für Nivolumab und 97‑fach für Relatlimab) als dasjenige annehmen, was bei Patienten erreicht wird.

Relatlimab
Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Relatlimab auf die Schwangerschaft und Reproduktion vor. In ei­ner Studie zur em­bryofötalen Toxizität bei Mäusen unter Verwendung von murinen Anti‑LAG3‑Antikörpern wurden keine Wirkungen auf die Mütter oder die Entwicklung be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen von Relatlimab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden nicht untersucht; basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Blockade von LAG‑3 durch Relatlimab jedoch eine ähnlich negative Wirkung auf die Schwangerschaft haben wie Nivolumab. Fertilitätsstudien wurden mit Relatlimab nicht durchgeführt.

Nivolumab
In Mausmodellen zur Schwangerschaft wurde gezeigt, dass durch eine Blockade des PD‑1/PD‑L1‑Signalwegs die Toleranz ge­genüber dem Fötus gestört wird und die Abortrate steigt. Die Wirkungen von Nivolumab auf die prä‑ und postnatale Entwicklung wurden in ei­ner Studie an Affen untersucht, die Nivolumab nach Einsetzen der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt zweimal wöchentlich in 8‑ oder 35‑facher Exposition desjenigen erhielten, was mit der klinischen Dosierung von 3 mg/kg Nivolumab be­ob­ach­tet wird (AUC). Mit Beginn des dritten Trimesters trat eine dosis­ab­hängige Steigerung der Abortrate und der neonatalen Sterblichkeit auf.

Die anderen Nachkommen der mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Termination ohne mit der Be­handlung in Zusammenhang stehende klinische Symptome, Abweichungen von der normalen Entwicklung, Auswirkung auf das Organgewicht oder makro‑ oder mikroskopische pathologische Ver­än­de­run­gen. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, verhaltensneurologische, immunologische und klinisch‑pathologische Parameter waren im gesamten postnatalen Zeitraum von 6 Monaten mit denen der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus könnte eine Exposition des Fötus mit Nivolumab und ähnlich mit Relatlimab jedoch das Risiko für die Entwicklung immunvermit­telter Er­krankungen erhöhen oder die normale Im­mun­ant­wort verändern. Bei PD‑1‑ und PD‑1/LAG‑3‑Knockout‑Mäusen sind immunvermit­telte Er­krankungen berichtet worden. Fertilitätsstudien wurden für Nivolumab nicht durchgeführt.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid‑Mo­no­hy­drat
Sac­cha­ro­se
Di­ethy­lentri­amin­pen­ta­es­sig­säu­re (Pen­tet­säu­re)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. Opdualag sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln über dieselbe intravenöse Infusionsleitung infundiert werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach der Zu­be­reitung der Infusion

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung ab dem Zeitpunkt der Zu­be­reitung hat sich fol­gen­dermaßen dargestellt (die Zeiten verstehen sich inklusive der Anwendungsdauer):

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung, unabhängig vom Verdünnungsmit­tel, sofort verwendet werden. Hinsichtlich ei­ner nicht sofortigen Anwendung liegt die Ve­rantwortung über die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung beim Anwender und sollte 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zu­be­reitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt (siehe Abschnitt 6.6).

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die unge­öff­neten Durchstechflaschen kön­nen bis zu 72 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Zu­be­reitung der Infusion, siehe Abschnitt 6.3.

Packung mit ei­ner 25‑ml‑Durchstechflasche (Glas Typ 1), mit ei­nem Stopfen (be­schich­tetes Butylgummi) und gel­bem Flip‑Off‑Verschluss aus Alu­mi­ni­um. Jedes Fläschchen ist mit 21,3 ml Lö­sung gefüllt, was eine Überfüllung von 1,3 ml umfasst.

Opdualag wird als Einzeldosis‑Durchstechflasche geliefert und enthält keine Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Die Zu­be­reitung muss von geschultem Personal nach den Regeln bewährter Verfahren, insbesondere hinsichtlich Asepsis, durchgeführt werden.

Opdualag kann für die intravenöse Ver­ab­rei­chung verwendet werden, entweder:

• ohne Verdünnung, nach der Überführung in ein Infusionsbehältnis mit­tels ei­ner geeigneten ste­rilen Spritze; oder

• nach Verdünnung gemäß der nachfolgenden Anleitung:

  • Die Endkon­zentration der Infusion sollte zwischen 3 mg/ml Nivolumab und 1 mg/ml Relatlimab und bis zu 12 mg/ml Nivolumab und 4 mg/ml Relatlimab liegen.

  • Das Gesamtvolumen der Infusion darf 160 ml nicht übersteigen. Für Patienten, die weni­ger als 40 kg wiegen, darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten nicht übersteigen.

Um das Opdualag‑Konzentrat zu verdünnen, verwenden Sie entweder:

• Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %); oder

• Glu­co­se‑In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %).

Zu­be­reitung der Infusion:

• Untersuchen Sie das Opdualag‑Konzentrat auf Schwebstoffteilchen oder Verfärbung. Durchstechflasche nicht schüt­teln. Opdualag ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lö­sung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lö­sung trüb ist, Verfärbungen aufweist oder Fremdschwebstoffe enthält.

• Entnehmen Sie die benötigte Men­ge Opdualag‑Konzentrat mit ei­ner geeigneten ste­rilen Spritze und überführen Sie das Konzentrat in einen ste­rilen Behälter zur intravenösen Gabe (Ethylvi­nyl­ace­tat [EVA], Poly­vi­nyl­chlo­rid [PVC] oder Poly­olefin).

• Verdünnen Sie die Opdualag‑Lö­sung gegebenenfalls mit der benötigten Men­ge Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se‑In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %). Um das Zu­be­reiten der Infusionslösung zu erleichtern, kann das Konzentrat auch direkt in einen vorgefüllten Infusionsbeutel, der die ent­sprechende Men­ge Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se‑In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %) enthält, gegeben werden.

• Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schüt­teln.

Anwendung
Die Opdualag‑Infusion darf nicht als intravenöse Druck‑ oder Bo­lus‑In­jektion verabreicht werden.

Ve­rabreichen Sie die Opdualag‑Infusion intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.
Die Verwendung ei­nes Infusionssets und ei­nes ste­rilen, pyro­gen­freien In‑Line‑ oder Zusatzfilters mit geringer Pro­te­inbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) wird empfohlen.

Die Opdualag‑Infusion ist kompatibel mit EVA‑, PVC‑ und Poly­olefin‑Behältern, PVC‑Infusionssets und In‑Line‑Filtern mit Polyethersul­fon (PES)‑, Ny­lon‑ und Polyvi­nylidenflu­orid (PVDF)‑Mem­bra­nen mit ei­ner Porengröße von 0,2 bis 1,2 μm.
Andere Arzneimit­tel dürfen nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
Spülen Sie die Infusionsleitung am Ende der Opdualag‑Infusion mit Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se‑In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %).

Entsorgung
Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur wei­te­ren Verwendung aufheben. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.