Fosphenytoin Desitin^® 75 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Fosphenytoin Desitin ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 5 Jahren:

• zur Kontrolle des konvulsiven Status epilepticus.

• zur Vorbeugung von Krampfanfällen, die im Zusammenhang mit neurochirurgischen Eingriffen auftreten kön­nen.

WICHTIGER HINWEIS: In allen Produktinformationen von Fosphenytoin Desitin werden die Men­ge und Kon­zen­tra­tion von Fosphenytoin immer in Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalenten (PE) ausgedrückt, um die Notwendigkeit zu vermeiden, molekulargewichtsbasierte Anpassungen vorzunehmen, wenn zwischen Fosphenytoin- und Phe­ny­toin-Na­tri­um-Dosen umgerechnet wird. Fosphenytoin Desitin sollte immer in Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalent-Ein­hei­ten (PE) verschrieben und abgegeben werden. Beachten Sie jedoch, dass Fosphenytoin wichtige Unterschiede in der Ver­ab­rei­chung ge­genüber paren­te­ra­lem Phe­ny­toin-Na­tri­um aufweist (siehe Abschnitt 4.4).

Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente (PE):

1,5 mg Fosphenytoin ent­sprechen 1 mg Phe­ny­toin-Na­tri­um und werden als 1 mg Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente (PE) bezeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Intravenöse Infusion

Für die intravenöse Infusion muss Fosphenytoin Desitin mit ei­ner Glu­ko­se-In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %) oder Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Die Kon­zen­tra­tion sollte bei 1,5 bis 25 mg PE/ml liegen.

Aufgrund des Risikos ei­ner Hypotonie darf die Infusionsgeschwindigkeit in klinischen Routine-Settings 50–100 mg PE/Minute nicht überschreiten. Selbst im Notfall sollte die Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit durch intravenöse Infusion 150 mg PE/Minute nicht überschreiten. Es wird empfohlen, ein Gerät zur Steuerung der Infusionsgeschwindigkeit zu verwenden.

Eine kontinuierliche Überwachung von EKG, Blutdruck und Atemfunktion für die Dauer der Infusion ist unerlässlich. Außerdem sollte der Patient während des gesamten Zeitraums be­ob­ach­tet werden, in dem maximale Plasma-Phe­ny­toinkon­zentrationen auftreten, was et­wa 30 Minuten nach dem Ende der Infusion von Fosphenytoin Desitin der Fall ist.
Geräte zur kardiopulmonalen Reanimation sollten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Erwachsenen

(Zur Dosisreduktion bei älteren Men­schen oder Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung lesen Sie bitte die Anweisungen am Ende dieses Abschnitts.)

Status epilepticus

Die intramuskuläre Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin zur Be­handlung ei­nes Status epilepticus wird nicht empfohlen.

Aufsättigungsdosis
Um bei Patienten mit kontinuierlicher Anfallsaktivität eine schnelle Anfallskontrolle zu erreichen, sollte vor der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin entweder Di­aze­pam oder Lora­ze­pam intravenös verabreicht werden.

Die Aufsättigungsdosis von Fosphenytoin Desitin beträgt 15 mg PE/kg, verabreicht als Einzeldosis durch intravenöse Infusion mit ei­ner Geschwindigkeit von 100–150 mg PE/min.

Die Infusionsgeschwindigkeit darf auch in Notfällen 150 mg PE/Minute nicht überschreiten. Infusionszeiten siehe Tabelle 1.
Wenn die Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin die Anfälle nicht beendet, sollte die Verwendung alterna­ti­ver Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden.

Tabelle 1: Status epilepticus, Aufsättigungsdosis (Erwachsene)
Status epilepticus: Beispiele für intravenöse Aufsättigungsdosen von 15 mg PE^†/kg und Empfehlungen für die Verdünnung (auf 25 mg PE/ml) und intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 150 mg PE/min) nach Körpergewicht.

Erhaltungsdosis
Die empfohlene anfängliche Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin von 4–5 mg PE/kg/Tag kann als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen, als intravenöse Infusion oder als intramuskuläre In­jektion verabreicht werden. Die anfängliche kumulative Tagesdosis sollte 4–5 mg PE/kg/Tag nicht überschreiten. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Aufsättigungsdosis sollten die Erhaltungsdosen mit dem nächsten festgelegten Dosierungsintervall begonnen werden. Wenn zum Beispiel das vorgesehene Dosierungsintervall 12 Stunden beträgt, sollte die erste Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin 12 Stunden nach der Aufsättigungsdosis verabreicht werden. Die Erhaltungsdosen sollten ent­sprechend dem Ansprechen des Patienten und den Plasma-Phe­ny­toin-Talspiegeln angepasst werden (siehe Therapeutisches Drug Monitoring).

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Erhaltungsdosis bei Erwachsenen):
50–100 mg PE/Minute (sollte 100 mg PE/Minute nicht überschreiten); siehe Tabelle 2.
Gegebenenfalls sollte auf eine Erhaltungstherapie mit oralem Phe­ny­toin umgestellt werden.

Tabelle 2: Status epilepticus, Erhaltungsdosis (Erwachsene)
Status epilepticus: Beispiele für maximale intravenöse Erhaltungsdosen von 5 mg PE^†/kg, Empfehlungen für die Verdünnung* (auf 25 mg PE/ml oder auf 1,5 mg PE/ml) und intravenösen Infusionszeiten (bei maximaler Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

* Für die intravenöse Infusion sollte die Endkon­zentration zwischen 1,5 und 25 mg PE/ml liegen
^†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Prophylaxe von Krampfanfällen

Aufsättigungsdosis

Die Aufsättigungsdosis von Fosphenytoin Desitin beträgt 10–15 mg PE/kg, verabreicht als Einzeldosis durch intravenöse Infusion oder intramuskuläre In­jektion.

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Aufsättigungsdosis bei Erwachsenen):
50–100 mg PE/Minute (sollte 100 mg PE/Minute nicht überschreiten). Infusionszeiten siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Be­handlung oder Prophylaxe von Krampfanfällen, Aufsättigungsdosis (Erwachsene)
Be­handlung und Prophylaxe von Krampfanfällen: Beispiele für maximale intravenöse Aufsättigungsdosen von 10 mg PE^†/kg, Empfehlungen zur Verdünnung* (auf 25 mg PE/ml oder 1,5 mg PE/ml) und intravenöse Infusionszeiten (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 100 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

^†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
^*Bei intravenöser Infusion sollte die Endkon­zentration zwischen 1,5 und 25 mg PE/ml liegen
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Erhaltungsdosis
Die empfohlene anfängliche Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin von 4–5 mg PE/kg/Tag kann als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen, als intravenöse Infusion oder als intramuskuläre In­jektion verabreicht werden. Die anfängliche kumulative Tagesdosis sollte 4–5 mg PE/kg/Tag nicht überschreiten. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Aufsättigungsdosis sollten die Erhaltungsdosen mit dem nächsten festgelegten Dosierungsintervall begonnen werden. Wenn zum Beispiel das vorgesehene Dosierungsintervall 12 Stunden beträgt, sollte die erste Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin 12 Stunden nach der Aufsättigungsdosis verabreicht werden.

Die Erhaltungsdosen sollten ent­sprechend dem Ansprechen des Patienten und den Plasma-Phe­ny­toin-Talspiegeln angepasst werden (siehe Therapeutisches Drug Monitoring).

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Erhaltungsdosis bei Erwachsenen):
50–100 mg PE/Minute (sollte 100 mg PE/Minute nicht überschreiten). Infusionszeiten siehe Tabelle 4.

Gegebenenfalls sollte auf eine Erhaltungstherapie mit oralem Phe­ny­toin umgestellt werden.

Tabelle 4: Be­handlung oder Prophylaxe von Anfällen, Erhaltungsdosis (Erwachsene)
Be­handlung oder Prophylaxe von Krampfanfällen, Erhaltungsdosis (Erwachsene): Beispiele für maximale intravenöse Erhaltungsdosen von 5 mg PE^†/ml, Empfehlungen für die Verdünnung* (auf 25 mg PE/ml oder auf 1,5 mg PE/ml) und intravenöse Infusionszeiten (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 100 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

* Für die intravenöse Infusion sollte die Endkon­zentration zwischen 1,5 und 25 mg PE/ml liegen
^†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Dosierung für Kinder

Neugeborene und Kinder bis 5 Jahre
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fosphenytoin Desitin bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren ist nicht erwiesen.

Kinder ab 5 Jahren
Fosphenytoin Desitin kann Kindern (ab 5 Jahren) nur als intravenöse Infusion in der glei­chen Dosis in mg PE/kg verabreicht werden, die für Erwachsene verwendet wird. Die Dosen von Fosphenytoin Desitin für Kinder wurden anhand der bekannten Pharmakokinetik von Fosphenytoin Desitin bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren und von paren­te­ra­lem Phe­ny­toin bei Erwachsenen und Kindern bestimmt.
Die intramuskuläre Ver­ab­rei­chung bei Kindern wird nicht empfohlen.

Zur Dosisreduktion bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung lesen Sie bitte die Anweisungen am Ende dieses Abschnitts.

Status epilepticus

Aufsättigungsdosis
Um bei Patienten mit kontinuierlicher Anfallsaktivität eine schnelle Kontrolle der Krampfanfälle zu erreichen, sollte vor der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin entweder Di­aze­pam oder Lora­ze­pam intravenös verabreicht werden.
Die Aufsättigungsdosis von Fosphenytoin Desitin beträgt 15 mg PE/kg, verabreicht als Einzeldosis als intravenöse Infusion.
Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Aufsättigungsdosis bei Kindern)
2–3 mg PE/kg/min (sollte 3 mg PE/kg/Minute oder 150 mg PE/Minute nicht überschreiten, je nachdem, was langsamer ist). Infusionszeiten siehe Tabelle 5.

Wenn die Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin die Anfälle nicht beendet, sollte die Verwendung alterna­ti­ver Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Status epilepticus, Aufsättigungsdosis (Kinder ab 5 Jahren)
Status epilepticus: Beispiele für maximale intravenöse Aufsättigungsdosen von 15 mg PE^†/kg und Empfehlungen für die Verdünnung (auf 25 mg PE/ml) und intravenösen Infusionszeiten (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 3 mg PE/Minute) nach Körpergewicht

†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Erhaltungsdosis
Die empfohlene anfängliche Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin von 4–5 mg PE/kg/Tag kann als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Die anfängliche kumulative Tagesdosis sollte 4–5 mg PE/kg/Tag nicht überschreiten. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Aufsättigungsdosis sollten die Erhaltungsdosen mit dem nächsten festgelegten Dosierungsintervall begonnen werden. Wenn zum Beispiel das vorgesehene Dosierungsintervall 12 Stunden beträgt, sollte die erste Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin 12 Stunden nach der Aufsättigungsdosis verabreicht werden.

Die Erhaltungsdosen sollten ent­sprechend dem Ansprechen des Patienten und den Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen angepasst werden (siehe Therapeutisches Drug Monitoring).

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Erhaltungsdosis bei Kindern):

1–2 mg PE/kg/min (sollte 2 mg PE/kg/Minute oder 100 mg PE/Minute nicht überschreiten, je nachdem, was langsamer ist). Infusionszeiten siehe Tabelle 6.
Gegebenenfalls sollte auf eine Erhaltungstherapie mit oralem Phe­ny­toin umgestellt werden.

Tabelle 6: Status epilepticus, Erhaltungsdosis (Kinder ab 5 Jahren)
Status epilepticus: Beispiele für maximale intravenöse Erhaltungsdosen von 5 mg PE^†/kg, Empfehlungen für die Verdünnung* (auf 25 mg PE/ml oder auf 1,5 mg PE/ml) und intravenösen Infusionszeiten (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 2 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

* Für die intravenöse Infusion sollte die Endkon­zentration zwischen 1,5 und 25 mg PE/ml liegen.
^†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Be­handlung und Prophylaxe von Krampanfällen

Aufsättigungsdosis
Die Aufsättigungsdosis von Fosphenytoin Desitin beträgt 10–15 mg PE/kg, verabreicht als Einzeldosis als intravenöse Infusion.

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit für die Be­handlung von Krampfanfällen oder Prophylaxe bei Kindern: 1–2 mg PE/kg/min (sollte 2 mg PE/kg/Minute oder 100 mg PE/Minute nicht überschreiten, je nachdem, was langsamer ist). Infusionszeiten siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Be­handlung oder Prophylaxe von Krampfanfällen, Aufsättigungsdosis (Kinder ab 5 Jahren)
Beispiele für maximale intravenöse Aufsättigungsdosen von 10 mg PE^†/kg, Empfehlungen für die Verdünnung^* (auf 25 mg PE/ml oder 1,5 mg PE/ml) und intravenösen Infusionszeiten (mit ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 2 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

†PE: Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente
^*Für die intravenöse Infusion sollte die Endkon­zentration zwischen 1,5 und 25 mg PE/ml liegen.
Hinweis: Die geeignete Dosis, das Dosiervolumen, die Anzahl der Durchstechflaschen mit Fosphenytoin Desitin, das Volumen des Verdünnungsmit­tels und die minimale Infusionszeit sollten immer für das genaue Körpergewicht des Patienten berechnet werden, wenn sie nicht in den Beispielen enthalten sind.

Erhaltungsdosis
Die empfohlene anfängliche Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin beträgt 4–5 mg PE/kg/Tag und wird als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen durch intravenöse Infusion verabreicht. Die anfängliche kumulative Tagesdosis sollte 4–5 mg PE/kg/Tag nicht überschreiten. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Aufsättigungsdosis sollten die Erhaltungsdosen mit dem nächsten festgelegten Dosierungsintervall begonnen werden. Wenn zum Beispiel das vorgesehene Dosierungsintervall 12 Stunden beträgt, sollte die erste Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin 12 Stunden nach der Aufsättigungsdosis verabreicht werden.

Die Erhaltungsdosen sollten ent­sprechend dem Ansprechen des Patienten und den Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen angepasst werden (siehe Therapeutisches Drug Monitoring).

Empfohlene intravenöse Infusionsgeschwindigkeit (für die Erhaltungsdosis bei Kindern):
1–2 mg PE/kg/min (sollte 2 mg PE/kg/Minute oder 100 mg PE/Minute nicht überschreiten, je nachdem, was langsamer ist). Infusionszeiten siehe Tabelle 8.

Gegebenenfalls sollte auf eine Erhaltungstherapie mit oralem Phe­ny­toin umgestellt werden.

Tabelle 8: Be­handlung oder Prophylaxe von Krampfanfällen, Erhaltungsdosis (Kinder ab 5 Jahren)
Beispiele für maximale intravenöse Erhaltungsdosen und 5 mg PE^†/kg, Empfehlungen für die Verdünnung* (auf 25 mg PE/ml oder 1,5 mg PE/ml) und intravenösen Infusionszeiten (bei ei­ner maximalen Geschwindigkeit von 2 mg PE/Minute) nach Körpergewicht.

Eine systemische Be­handlung mit Fosphenytoin über mehr als 5 Tage wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Eine nied­ri­gere Aufsättigungsdosis und/oder Infusionsgeschwindigkeit und eine nied­ri­gere oder weni­ger häufige Erhaltungsdosis von Fosphenytoin Desitin können aus­reichend sein. Der Phe­ny­toinmetabolismus ist bei älteren Patienten leicht vermindert. Eine Reduzierung der Dosis oder Geschwindigkeit um 10 bis 25 % kann in Betracht gezogen werden, und eine sorgfältige klinische Überwachung ist erforderlich.

Patienten mit Nieren- oder Le­bererkrankung

Außer bei der Be­handlung des Status epilepticus kann bei Patienten mit Nieren- und/oder Le­bererkrankung oder bei Patienten mit Hypoal­buminämie eine nied­ri­gere Aufsättigungsdosis und/oder Infusionsgeschwindigkeit sowie eine nied­ri­gere oder weni­ger häufige Erhaltungsdosis aus­reichend sein. Eine Reduzierung der Dosis oder Infusionsgeschwindigkeit um 10 bis 25 % kann in Betracht gezogen werden, und eine sorgfältige klinische Überwachung ist erforderlich.

Die Umwandlungsrate von intravenösem Fosphenytoin Desitin zu Phe­ny­toin kann bei diesen Patienten erhöht sein. Während die Clearance des Gesamt-Phe­ny­toins nicht beeinflusst wird, können die Kon­zen­tra­tio­nen des unge­bun­denen Phe­ny­toins im Plasma erhöht sein. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie kann die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen Phe­ny­toins erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Es ist daher bei diesen Patienten besser, die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen Phe­ny­toins im Plasma und nicht die Kon­zen­tra­tion des Gesamt-Phe­ny­toins im Plasma zu messen (siehe Abschnitt 5.2).

Therapeutisches Drug Monitoring

Vor der vollständigen Umwandlung können immunanalytische Techniken die Kon­zen­tra­tio­nen von Phe­ny­toin im Plasma aufgrund der Kreuzreaktivität mit Fosphenytoin signifikant überschätzen. Chromatographische Testmethoden (z. B. HPLC) quantifizieren die Kon­zen­tra­tio­nen von Phe­ny­toin in biologischen Flüssigkeiten in Gegenwart von Fosphenytoin genau. Es wird empfohlen, mindestens zwei Stunden nach der intravenösen Infusion von Fosphenytoin Desitin bzw. vier Stunden nach der intramuskulären In­jektion von Fosphenytoin Desitin keine Blutproben zur Beurteilung der Phe­ny­toinkon­zentration zu entnehmen.
Eine optimale Kontrolle von Krampfanfällen ohne klinische Anzeichen ei­ner Toxizität tritt am häufigsten bei Gesamtphenytoinkon­zentrationen im Plasma zwischen 10–20 mg/l (40–80 µmol/l) oder ei­ner Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen Phe­ny­toins im Plasma zwischen 1–2 mg/l (4–8 µmol/l) auf.

Anhaltende Plasma-Phe­ny­toinkon­zentrationen über dem optimalen Bereich können Anzeichen ei­ner aku­ten Toxizität hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4).

Phe­ny­toin-Kapseln sind bei oraler Einnahme zu et­wa 90 % bioverfügbar. Als Fosphenytoin Desitin verabreichtes Phe­ny­toin ist sowohl auf dem intramuskulären als auch auf dem intravenösen Weg zu 100 % bioverfügbar. Aus diesem Grund können die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen ansteigen, wenn von oraler Phe­ny­toin-Na­tri­um-Therapie auf intramuskuläres oder intravenöses Fosphenytoin Desitin umgestellt wird. Die Initialdosen müssen jedoch nicht angepasst werden, wenn von oralem Phe­ny­toin auf Fosphenytoin Desitin umgestellt wird oder umgekehrt.

Wenn zwischen Produkten und/oder Ver­ab­rei­chungswegen gewechselt wird, kann therapeutisches Drug Monitoring sinnvoll sein.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären oder intravenösen Anwendung.
Fosphenytoin Desitin kann als intravenöse Infusion oder als intramuskuläre In­jektion verabreicht werden.

Für die intravenöse Infusion muss Fosphenytoin Desitin mit Glu­ko­se-In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %) oder Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Die Kon­zen­tra­tion sollte bei 1,5 bis 25 mg PE/ml liegen.

Als intramuskuläre In­jektion ist Fosphenytoin Desitin zur Anwendung ohne Verdünnung bestimmt.

Der intramuskuläre Weg sollte für erwachsene Patienten in Betracht gezogen werden, wenn keine dringende Notwendigkeit be­steht, Krampfanfälle zu kontrollieren. Wenn eine schnelle Wirkung erforderlich ist, sollte Fosphenytoin Desitin als intravenöse Infusion verabreicht werden, da die Zeit bis zum Erreichen therapeutischer Kon­zen­tra­tio­nen von Phe­ny­toin im Plasma nach intravenöser Ver­ab­rei­chung kürzer ist als bei intramuskulärer Ver­ab­rei­chung.

In Notfallsituationen wie Status epilepticus sollte Fosphenytoin Desitin nicht auf dem intramuskulären Weg verabreicht werden.

Die intramuskuläre Ver­ab­rei­chung wird für Kinder nicht empfohlen.

Fosphenytoin Desitin ist für die kurzzeitige paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung bestimmt und wurde nicht für Zeiträume von mehr als 5 Tagen untersucht.

Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der intravenösen Infusion, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Phe­ny­toin oder andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Paren­te­ra­les Phe­ny­toin beeinflusst die ven­trikuläre Automatizität. Daher ist Fosphenytoin Desitin bei Patienten mit Sinusbradykardie, sinoatrialem Block, AV-Block zweiten und dritten Gra­des und Adams-Stokes-Anfall kon­tra­in­di­ziert.

Akute intermittierende Porphyrie. 

Die gleichzeitige Anwendung von Fosphenytoin Desitin mit Delavirdin ist kon­tra­in­di­ziert, da das Potenzial für einen Verlust des virologischen Ansprechens und eine mögliche Resistenz ge­gen Delavirdin oder ge­gen die Klasse der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Phe­ny­toin-Na­tri­umäquivalente (PE)
Fosphenytoin Desitin ist ein Prodrug zur paren­te­ra­len Ver­ab­rei­chung. Sein aktiver Metabolit ist Phe­ny­toin. 1,5 mg Fosphenytoin-Di­na­tri­um ent­sprechen 1 mg Phe­ny­toin-Na­tri­um und werden als 1 mg Phe­ny­toin-Na­tri­um-Äquivalente (PE) bezeichnet. Die Men­ge und Kon­zen­tra­tion von Fosphenytoin werden immer in mg PE ausgedrückt.

Intravenöse Infusionsgeschwindigkeit

Erwachsene:
Fosphenytoin Desitin sollte aufgrund des Risikos ei­ner kardiovaskulären Toxizität intravenös mit ei­ner Geschwindigkeit von nicht mehr als 150 mg PE/min verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder ab 5 Jahren:
Fosphenytoin Desitin sollte aufgrund des Risikos ei­ner kardiovaskulären Toxizität mit ei­ner Geschwindigkeit von nicht mehr als 3 mg PE/kg/min oder 150 mg PE/min verabreicht werden, je nachdem, was langsamer ist (siehe Abschnitt 4.2).

Beachten Sie, dass Fosphenytoin Desitin wichtige Unterschiede in der Ver­ab­rei­chung ge­genüber paren­te­ra­lem Phe­ny­toin-Na­tri­um aufweist.

Dosierungsfehler
Dosierungsfehler von Fosphenytoin haben dazu geführt, dass Patienten die falsche Dosis von Fosphenytoin erhalten haben. Fosphenytoin Desitin wird in 2-ml- und 10-ml-Durchstechflaschen in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 50 mg PE/ml auf den Markt gebracht. Eine 2-ml-Durchstechflasche enthält insgesamt 100 mg PE, und eine 10-ml-Durchstechflasche enthält insgesamt 500 mg PE. Es sind Fehler aufgetreten, wenn die Kon­zen­tra­tion der Durchstechflasche (50 mg PE/ml) fälschlicherweise als Gesamtinhalt der Durchstechflasche von 50 mg PE interpretiert wurde, was zu zwei- oder zehnfachen Überdosierungen von Fosphenytoin Desitin führte.

Es gab wei­te­re Ursachen für Dosierungsfehler, darunter Unklarheiten bei der Produktbezeichnung, Fehler bei der Produktvorbereitung, Fehler bei der Infusion/Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels und falsche Dosisberechnungen. In einigen Fällen waren Überdosierungen mit tödlichen Folgen verbunden, auch bei Kindern unter 5 Jahren.
Um Unklarheiten zu vermeiden, sollte die verschriebene Dosis von Fosphenytoin Desitin immer in Milligramm Phe­ny­toin-Äquivalenten (mg PE) ausgedrückt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Vorbereitung des Arzneimit­tels für die Ver­ab­rei­chung ist darauf zu achten, dass das richtige Volumen an Fosphenytoin Desitin aus der Durchstechflasche entnommen wird. Die Beachtung dieser Details kann manche Me­di­kationsfehler von Fosphenytoin Desitin verhindern.

Überwachung von Patienten
Eine kontinuierliche Überwachung des Elek­tro­kar­dio­gramms, des Blutdrucks und der Atemfunktion für die Dauer der Infusion ist unerlässlich. Der Patient sollte auch während des gesamten Zeitraums, in dem maximale Kon­zen­tra­tio­nen von Phe­ny­toin in Plasma vorliegen, be­ob­ach­tet werden. Dies ist et­wa 30 Minuten nach dem Ende der Infusion von Fosphenytoin Desitin der Fall. Reanimationsgeräte sollten zur Verfügung stehen.

Herz-Kreislauf-Er­krankungen
Fosphenytoin Desitin sollte bei Patienten mit Hypotonie und schwerer Myokardinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Nach der Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin und Fosphenytoin wurden schwere kardiovaskuläre Reaktionen einschließlich atrialer und ven­trikulärer Leitungsdepression, Kammerflimmern, Asystolie und Todesfällen berichtet. Eine Hypotonie kann auch nach intravenöser Ver­ab­rei­chung hoher Dosen und/oder hoher Infusionsgeschwindigkeiten von Fosphenytoin Desitin und sogar innerhalb der empfohlenen Dosen und Geschwindigkeiten auftreten. Eine Verringerung der Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit oder ein Absetzen der Dosierung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere kardiale Kom­plikationen wurden bei älteren Men­schen, Kindern (insbesondere Säuglingen) oder schwer kranken Patienten nach Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin berichtet. Kardiale unerwünschte Er­eignisse wurden auch bei Erwachsenen und Kindern ohne zugrunde liegende Herzerkrankung oder Komorbiditäten und bei empfohlenen Dosen und Infusionsgeschwindigkeiten berichtet. Daher ist bei der Ver­ab­rei­chung von intravenösen Aufsättigungsdosen von Fosphenytoin eine sorgfältige kardiale (sowie respiratorische) Überwachung erforderlich.

Bei Patienten mit aku­ter ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung kann ein erhöhtes Risiko für Hypotonie be­stehen; sie müssen besonders engmaschig überwacht werden.

Absence-Anfälle
Phe­ny­toin ist bei Absence-Anfällen nicht wirksam. Liegen tonisch-klonische Anfälle gleichzeitig mit Absence-Anfällen vor, wird eine kombinierte medikamentöse Therapie empfohlen.

Durch Entzug herbeigeführter Anfall/Status epilepticus
Ein abruptes Absetzen von Antiepileptika kann die Anfallshäufigkeit erhöhen und zu ei­nem Status epilepticus führen.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo- kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Fosphenytoin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von suizidalen Gedanken und Verhaltensweisen überwacht werden, und es sollte eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Lokale Toxizität (einschließlich Purple-Glove-Syn­drom)
Ödeme, Verfärbungen und Schmerzen distal der In­jektionsstelle (beschrieben als „Purple-Glove-Syn­drom“) wurden ebenfalls nach peripherer intravenöser Fosphenytoin-In­jektion berichtet. In einigen Fällen kann dies mit Ex­tra­va­sation verbunden sein. Das Syn­drom entwickelt sich möglicherweise erst mehrere Tage nach der In­jektion. Obwohl die Symptome ohne Be­handlung abklingen kön­nen, sind Hautnekrosen und Gliederischämien aufgetreten, die chirurgische Eingriffe und in seltenen Fällen eine Amputation erforderlich machten.

Hypersensitivitätssyndrom (HSS)/Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Hypersensitivitätssyndrom (HSS) oder Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die Antikonvulsiva, einschließlich Phe­ny­toin und Fosphenytoin, einnahmen. Einige dieser Er­eignisse waren lebensbedrohlich oder hatten einen tödlichen Ausgang.

HSS/DRESS tritt typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, zusammen mit Fieber, Haut­aus­schlag und/oder Lymph­ade­no­pa­thie und unter Beteiligung wei­te­rer Organsysteme auf und äußert sich beispielsweise in He­pa­ti­tis, Nephritis, hämatologischen Anomalien, Myokarditis, Myositis oder Pneumonitis. Erste Symptome kön­nen ei­ner aku­ten Vi­rus­in­fektion ähneln. Weitere häufige Manifestationen sind Ar­thral­gien, Gelbsucht, Hepatome­galie, Leukozytose und Eosinophilie. Das Intervall zwischen der ersten Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion und den Symptomen beträgt in der Regel 2–4 Be­handlungswochen; bei einzelnen Personen, die Antikonvulsiva erhielten, wurde aber auch von ei­nem Intervall von 3 oder mehr Monaten berichtet. Wenn solche Anzeichen und Symptome auftreten, sollte der Patient sofort untersucht werden. Wenn keine anderweitige Ätiologie für die Anzeichen und Symptome gefunden wird, sollte Fosphenytoin abgesetzt werden.

Patienten mit ei­nem hö­he­ren Risiko für die Entwicklung ei­nes HSS/DRESS sind Schwar­ze Patienten, Patienten mit diesem Syn­drom in der Vorgeschichte (unter Phe­ny­toin, Fosphenytoin oder anderen Antikonvulsiva), Patienten mit diesem Syn­drom in der Familienanamnese sowie immunsupprimierte Patienten. Bei zuvor sensibilisierten Personen verläuft das Syn­drom schwerwiegender.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen
Fosphenytoin kann schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und DRESS verursachen, die tödlich verlaufen kön­nen. Wenngleich schwerwiegende Hautreaktionen ohne Vorwarnung auftreten kön­nen, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Haut­aus­schlag und Blasen, Fieber oder andere Anzeichen von Über­emp­find­lich­keit, z. B. Juckreiz, achten und sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie Anzeichen oder Symptome feststellen. Der Arzt sollte dem Patienten raten, die Be­handlung abzubrechen, wenn ein Haut­aus­schlag auftritt. Handelt es sich um einen milderen Ausschlag (masernartig oder scharlachförmig), kann die Therapie nach vollständigem Abklingen des Ausschlags wieder aufgenommen werden. Wenn der Ausschlag nach Wiederaufnahme der Therapie erneut auftritt, ist eine wei­te­re Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin oder Phe­ny­toin kon­tra­in­di­ziert.

Die veröffentlichte Literatur deutet darauf hin, dass das Risiko schwerer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Haut­aus­schlag, SJS und TEN, bei Schwar­zen Patienten erhöht sein kann.

Studien an Patienten chi­nesischer Abstammung haben einen starken Zusammenhang zwischen dem Risiko der Entwicklung von SJS/TEN und dem Vorliegen von HLA-B*1502, ei­ner erblichen allelischen Variation des HLA-B-Gens, bei Patienten festgestellt, die Car­bama­ze­pin erhielten. Begrenzte Evidenz deutet darauf hin, dass HLA-B*1502 bei Patienten asi­atischer Abstammung, die mit SJS/TEN assoziierte Arzneimit­tel wie u.a. Phe­ny­toin erhalten, einen Risikofak­tor für die Entwicklung von SJS/TEN darstellen kann. Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

Literaturberichte deuten darauf hin, dass die Kombination von Phe­ny­toin, kranialer Bestrahlung und der allmählichen Reduktion von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den mit der Entwicklung von Ery­thema multiforme und/oder Stevens-Johnson-Syn­drom und/oder toxischer epidermaler Nekrolyse assoziiert sein kann.

Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) spiegelt eine schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auf Arzneimit­tel wider, die durch Haut­aus­schlag, Fieber, Lymphknotenvergrößerung und Beteiligung innerer Organe gekennzeichnet ist. Bei Patienten, die Phe­ny­toin einnahmen, wurden Fälle von DRESS festgestellt.

CYP2C9-Metabolismus
Phe­ny­toin wird durch das CYP450-CYP2C9-Enzym metabolisiert. Patienten, die Träger der CYP2C9*2- oder CYP2C9*3-Varianten mit verminderter Ak­ti­vi­tät sind (intermediäre oder schlechte Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), kön­nen durch erhöhte Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen und anschließende Toxizität gefährdet sein. Bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Träger der funktionsverminderten CYP2C9*2- oder *3-Allele sind, wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Überwachung der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen kann erforderlich sein.

Angioödem
Angio­ödeme wurden von Patienten berichtet, die mit Phe­ny­toin und Fosphenytoin behandelt wurden. Beim Auftreten von Symptomen ei­nes Angio­ödems, wie z. B. Schwellungen im Gesicht, im Mundbereich oder der oberen Atemwege, muss Phe­ny­toin sofort abgesetzt werden.

Le­berschädigung
Die Le­ber ist der Hauptort der Biotransformation von Phe­ny­toin.
Toxische He­pa­ti­tis ist oft mit dem Hypersensitivitätssyndrom (HSS/DRESS) assoziiert. Akute Hepatotoxizität, einschließlich aku­tem Le­berversagen, Gelbsucht, Hepatome­galie und erhöhten Serumtransaminasewerten, wurde in der Regel innerhalb der ersten 2 Monate der Be­handlung berichtet. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, ältere Patienten oder schwer kranke Patienten kön­nen frühe Anzeichen ei­ner Toxizität entwickeln. Der klinische Verlauf der aku­ten Phe­ny­toin-Hepatotoxizität reicht von ei­ner sofortigen Genesung bis hin zu töd­li­chem Ausgang. Bei Patienten mit aku­ter Hepatotoxizität sollte Fosphenytoin sofort abgesetzt und nicht erneut verabreicht werden. Bei Schwar­zen Patienten kann das Risiko von Hepatotoxizität und anderen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Phe­ny­toin erhöht sein.

Hämatopoetisches System
In Verbindung mit der Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin wurden ge­le­gentlich hämatopoetische Kom­plikationen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Dazu gehörten Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agra­nu­lo­zy­to­se und Panzytopenie mit oder ohne Knochenmarksuppression (siehe Abschnitt 4.8).

Fosphenytoin Desitin muss bei Anzeichen ei­ner aku­ten Hepatotoxizität sofort abgesetzt werden und darf nicht erneut verabreicht werden. Auch Leukozytose, Eosinophilie und Ar­thral­gie kön­nen auftreten.

Wenngleich selten, kann bei Schwar­zen Patienten, bei Patienten mit diesem Syn­drom in der Familienanamnese oder in der Vergangenheit sowie bei immunsupprimierten Patienten die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen erhöht sein. Bei zuvor sensibilisierten Personen verläuft das Syn­drom schwerwiegender. Wenn bei ei­nem Patienten AHS diagnostiziert wird, muss Fosphenytoin oder Phe­ny­toin abgesetzt werden, und es müssen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Lymphadenose
Lymphadenose (lokal oder generalisiert) einschließlich gutartiger Lymphknotenhyperplasie, Pseudolymphom, Lymphom und Morbus Hodgkin wurden mit der Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin in Verbindung gebracht, wenngleich keine Ursache-Wirkungs-Be­ziehung her­ge­stellt wurde. Es ist daher wichtig, andere Arten von Lymphknotenpathologien auszuschließen, bevor die Therapie mit Fosphenytoin Desitin abgebrochen wird. Eine Lymphknotenbeteiligung kann mit oder ohne Symptome und Anzeichen auftreten, die dem oben beschriebenen HSS/DRESS ähneln. In allen Fällen von Lymphadenose sind langfristige Nachbeobachtungen angezeigt, und es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um eine Anfallskontrolle mit alterna­ti­ven Antiepileptika zu erreichen.

Akute Toxizität
Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, die als „Delirium“, „Psychose“ oder „Enzephalopathie“ oder selten als irreversible zerebelläre Dysfunktion und/oder zerebelläre Atrophie beschrieben werden, kön­nen auftreten, wenn die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen für längere Zeit über dem optimalen therapeutischen Bereich liegen. Bei den ersten Anzeichen ei­ner aku­ten Toxizität müssen die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen überaus hoch sind, sollte die Dosis von Fosphenytoin Desitin re­du­ziert werden. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin abgesetzt werden.

Nieren- oder Le­bererkrankung
Bei Patienten mit Nieren- und/oder Le­bererkrankungen oder bei Patienten mit Hypo­albumin­ämie ist Fosphenytoin Desitin mit Vorsicht anzuwenden.

Aufgrund ei­nes erhöhten An­teils an unge­bun­denem Phe­ny­toin bei Patienten mit Nieren- oder Le­bererkrankungen oder bei Patienten mit Hypo­albumin­ämie sollte die Interpretation der Gesamt-Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen mit Vorsicht erfolgen, da sie möglicherweise nicht die pharmakologisch aktive unge­bun­dene Kon­zen­tra­tion widerspiegelt. Die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen Phe­ny­toins kann bei Patienten mit Hyper­bili­rubin­ämie erhöht sein. Bei diesen Patienten ist die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen Phe­ny­toins ein geeigneterer Messparameter (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion, bei älteren Patienten oder bei schwer kranken Patienten kön­nen Dosierungsänderungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patienten kön­nen Frühsymptome ei­ner Phe­ny­toin-Toxizität oder eine Zunahme der Schwere unerwünschter Er­eignisse aufgrund von Ver­än­de­run­gen der Fosphenytoin- und Phe­ny­toin-Pharmakokinetik zeigen.
Die Phos­phatbelastung durch Fosphenytoin Desitin beträgt 0,0037 mmol Phos­phat/mg Fosphenytoin-Di­na­tri­um. Bei der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin an Patienten, die eine Phos­phatrestriktion benötigen, wie z. B. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, ist Vorsicht geboten.

Empfindungsstörungen
Insgesamt treten diese bei 13 % der Patienten nach Exposition mit Fosphenytoin Desitin auf. Vorübergehender Juckreiz, Brennen, Wärme oder Kribbeln in der Leiste während und kurz nach der intravenösen Infusion von Fosphenytoin Desitin kön­nen auftreten. Die Empfindungen ent­sprechen nicht den Anzeichen ei­ner allergischen Reaktion und kön­nen durch eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit oder durch vorübergehendes Absetzen der Infusion vermieden oder minimiert werden.

Diabetes
Phe­ny­toin kann bei Diabetes-Patienten den Blutzucker erhöhen.

Al­ko­holkonsum
Akuter Al­ko­holkonsum kann die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin erhöhen, während chronischer Al­ko­holkonsum die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin verringern kann.

Gebärfä­hi­ge Frauen
Phe­ny­toin kann den Fötus schädigen, wenn es ei­ner schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

Na­tri­umgehalt
Bei der Berechnung der Gesamtnatri­ummenge sollte jede Verdünnung des Arzneimit­tels mit Na­tri­um­chlo­ridlösung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Fosphenytoin Desitin enthält 85 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche mit 10 ml Lö­sung, ent­sprechend 4,25 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Fosphenytoin Desitin enthält 17 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche mit 2 ml Lö­sung, ent­sprechend 0,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Arzneimit­telwechselwirkungen mit Wirk­stof­fen von denen bekannt ist, dass eine Interaktion mit Phe­ny­toin möglich ist, können auch nach der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin auftreten. Der Phe­ny­toinmetabolismus ist sättigbar, und andere Wirkstoffe, die die glei­chen Stoffwechselwege nutzen, können die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen verändern. Es gibt viele Wirkstoffe, die die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin erhöhen oder verringern können. Ebenso kann Phe­ny­toin aufgrund sei­nes starken en­zym­in­du­zierenden Potenzials die Verstoffwechselung ei­ner Reihe anderer Wirkstoffe beeinflussen. Die Bestimmung der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen ist besonders hilfreich, wenn mögliche Arzneimit­telwechselwirkungen vermutet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist von kei­nem Wirkstoff bekannt, dass er die Umwandlung von Fosphenytoin zu Phe­ny­toin beeinträchtigt.

Phe­ny­toin wird weitgehend an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und ist anfällig für kompetitive Verdrängung. Wirkstoffe, die stark an Al­bu­min ge­bun­den sind, könnten auch die unge­bun­dene Fosphenytoin-Fraktion erhöhen, mit dem Potenzial, die Umwandlungsrate von Fosphenytoin zu Phe­ny­toin zu erhöhen. Phe­ny­toin wird hauptsächlich in der Le­ber durch die En­zy­me Cytochrom P450, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert.

Die Hemmung des Phe­ny­toinmetabolismus kann zu ei­nem signifikanten Anstieg der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen führen und das Risiko von Phe­ny­toin-Nebenwirkungen erhöhen. Phe­ny­toin ist auch ein potenter Induktor von Le­ber­enzymen, die Arzneimit­tel metabolisieren, und kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Arzneimit­teln, die von diesen En­zy­men metabolisiert werden, reduzieren.

Die folgenden Wirkstoffwechselwirkungen sind die am häufigsten auftretenden Arzneimit­telwechselwirkungen mit Phe­ny­toin:

Wirkstoffe, die die Serum-Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tio­nen erhöhen können, aufgelistet nach dem wahrscheinlichen Mechanismus:

Wirkstoffe, die die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen verringern können, aufgelistet nach dem wahrscheinlichen Mechanismus:

Wirkstoffe, die die Phe­ny­toinkon­zentrationen erhöhen oder verringern können, aufgelistet nach dem wahrscheinlichen Mechanismus:

Wirkstoffe, deren Serumspiegel und/oder Wirkungen durch Phe­ny­toin verändert werden können, aufgelistet nach dem wahrscheinlichen Mechanismus:

Auch wenn es sich nicht um eine echte pharmakokinetische Wechselwirkung handelt, können trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine bei anfälligen Patienten Anfälle auslösen, und die Dosierung von Fosphenytoin Desitin muss möglicherweise angepasst werden.

Hyperammonämie bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin und Valproat wurde mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Valproat-assoziierte Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyperammonämie überwacht werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Pa­ro­xe­tin oder Ser­tra­lin mit Phe­ny­toin kann die Anfallsschwelle senken. Phe­ny­toin kann den Serumglukosespiegel erhöhen. Daher kann eine Anpassung für In­su­lin oder orale Antidiabetika (Gli­ben­cla­mid, Tolbutamid) erforderlich sein.

Arzneimit­telwechselwirkungen – Labortests
Phe­ny­toin kann die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von T₄ verringern. Es kann auch zu nied­rigen Ergebnissen bei Dexa­me­tha­son- oder Metyrapon-Tests führen. Dies kann ein Artefakt sein. Phe­ny­toin kann erhöhte Blutzucker- oder Se­rum­kon­zen­tra­tionen von alkalischer Phos­phatase und Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (GGT) verursachen. Phe­ny­toin kann Blutkalzium- und Blutzuckerstoffwechsel-Tests beeinflussen.

Phe­ny­toin hat das Potenzial, den Folatspiegel im Serum zu senken.

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen
Alle gebärfä­hi­gen Frauen, die eine antiepileptische Be­handlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und Frauen, die schwanger sind, sollten, wenn möglich, ärztlichen Rat zu den po­ten­ziellen Risiken für den Fötus erhalten, die sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Be­handlung verursacht werden. Die antiepileptische Be­handlung sollte regelmäßig überprüft werden, insbesondere wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant. Bei schwangeren Frauen, die wegen Epilepsie behandelt werden, sollte ein plötzliches Absetzen der Be­handlung mit Antiepileptika (AED) vermieden werden, da dies zu Durchbruchanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben kön­nen. Grundsätzlich wird, wenn möglich, eine Mo­notherapie zur Be­handlung von Epilepsie in der Schwangerschaft bevorzugt, da eine Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach eingesetzten Antiepileptika mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Mo­notherapie.

Risiko im Zusammenhang mit Phe­ny­toin
Phe­ny­toin ist beim Men­schen plazentagängig. Es wurde von ähnlichen Kon­zen­tra­tio­nen von Phe­ny­toin in der Nabelschnur wie im mütterlichen Blut berichtet.

Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen. Beim Men­schen ist eine Phe­ny­toin-Exposition während der Schwangerschaft mit ei­ner 2- bis 3‑fach hö­he­ren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2–3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen-Kie­fer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phe­ny­toin anwendeten. Fetale Toxizität, Entwicklungstoxizität und Teratogenität wurden bei Nachkommen von Ratten be­ob­ach­tet, die Fosphenytoin allein oder mit anderen Antiepileptika während der Trächtigkeit erhielten, ähnlich wie für Phe­ny­toin berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phe­ny­toin oder Phe­ny­toin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern mit Exposition ge­genüber Phe­ny­toin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein ent­sprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden mehrere Fälle von malignen Er­krankungen, einschließlich Neuroblastom, bei Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft Phe­ny­toin erhielten. Die Bedeutung von Antiepileptika und anderen Faktoren wurde jedoch nicht ermit­telt.

Fosphenytoin Desitin sollte nicht bei gebärfä­hi­gen Frauen, Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und in der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, es be­steht ein klinischer Bedarf. Wenn möglich, sollte die Frau auf die Risiken der Einnahme von Fosphenytoin während der Schwangerschaft aufmerksam gemacht werden.

Eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit kann während der Schwangerschaft aufgrund ei­ner veränderten Pharmakokinetik von Phe­ny­toin auftreten. Die regelmäßige Messung der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen kann bei der Be­handlung schwangerer Frauen als Orientierung für eine ange­mes­sene Dosis­an­pas­sung nützlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Eine postpartale Wiederherstellung der ursprünglichen Dosierung wird jedoch wahrscheinlich angezeigt sein.

Anwendung bei gebärfä­hi­gen Frauen
Fosphenytoin Desitin sollte nicht bei gebärfä­hi­gen Frauen an­ge­wendet werden, es sei denn, andere Antiepileptika sind unwirksam oder werden nicht vertragen. Die Frau soll, wenn möglich, auf das Risiko ei­ner möglichen Schädigung des Fötus und die Wichtigkeit ei­ner Schwangerschaftsplanung aufmerksam gemacht werden. Gebärfä­hi­ge Frauen müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei gebärfä­hi­gen Frauen sollten vor Beginn der Be­handlung mit Fosphenytoin Desitin Schwangerschaftstests in Betracht gezogen werden.

Fosphenytoin Desitin kann zu ei­nem Versagen hormoneller Kon­tra­zep­ti­va führen, daher sollten gebärfä­hi­ge Frauen über die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen mit Kinderwunsch und Schwangere
Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, wenn möglich vor der Empfängnis auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzusteigen. Fosphenytoin Desitin sollte nicht vor ei­ner erneuten Beurteilung der Be­handlung abgesetzt werden. Wenn möglich, sollten die Patientinnen über die mögliche Schädigung des Fötus informiert werden. Wenn auf der Grundlage ei­ner sorgfältigen Bewertung der Risiken und des Nutzens die Be­handlung mit Fosphenytoin Desitin während der Schwangerschaft fortgesetzt wird, wird empfohlen, die nied­rigste wirksame Dosis zu verwenden und eine spezialisierte pränatale Überwachung einzurichten, die auf das mögliche Auftreten der beschriebenen Fehlbildungen ausgerichtet ist.

Neugeborene
Bei Neugeborenen von Müttern mit Epilepsie, die Phe­ny­toin erhielten, wurde über ein hämorrhagisches Syn­drom berichtet. Es hat sich gezeigt, dass Vi­ta­min K diesen Defekt verhindert oder korrigiert, und es wurde empfohlen, dieses der Mutter während des letzten Schwangerschaftsmonats und dem Neugeborenen nach der Geburt zu verabreichen.

Postnatale Überwachung/Kinder
Im Falle ei­ner Exposition während der Schwangerschaft sollten Kinder auf neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen engmaschig überwacht werden, um bei Bedarf so schnell wie möglich eine spezialisierte Be­handlung zu gewährleisten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fosphenytoin beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin scheint Phe­ny­toin in geringen Kon­zen­tra­tio­nen in die Muttermilch überzugehen. Daher sollte Fosphenytoin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien hatte Fosphenytoin keinen Einfluss auf die Fertilität bei männlichen Ratten, verringerte jedoch die Fertilität bei weib­li­chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Das Arzneimit­tel kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da die Be­handlung mit Fosphenytoin Nebenwirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem wie Schwindel und Schläfrigkeit verursachen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen berichtet, die Fosphenytoin Desitin erhielten. Die Liste enthält auch Nebenwirkungen, die spontan sowohl nach der aku­ten als auch nach der chronischen Anwendung von Phe­ny­toin berichtet wurden.

Die wichtigeren Nebenwirkungen, die durch die intravenöse Anwendung von Fosphenytoin oder Phe­ny­toin verursacht werden, sind kardiovaskulärer Kollaps und/oder De­pression des zen­tra­len Nervensystems. Hypotonie kann auftreten, wenn ei­nes der Arzneimit­tel schnell intravenös verabreicht wird.

Die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Fosphenytoin in klinischen Studien am häufigsten be­ob­ach­tet wurden, waren Nystagmus, Schwindel, Pruritus, Parästhesien, Kopf­schmerzen, Schläfrigkeit und Ataxie. Mit zwei Ausnahmen sind diese Reaktionen im Allgemeinen mit der Ver­ab­rei­chung von intravenösem Phe­ny­toin verbunden. Parästhesien und Pruritus traten jedoch nach der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin viel häufiger auf und traten bei intravenöser Fosphenytoin-Ver­ab­rei­chung häufiger auf als bei intramuskulärer Fosphenytoin-Ver­ab­rei­chung. Diese Reaktionen waren dosis- und geschwindigkeitsabhängig.

In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo und bei mehr als ei­nem Patienten auftraten, nach Klasse und Häufigkeit (sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Weitere Reaktionen, die aus Er­fahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden, sind mit der Häufigkeit „Nicht bekannt“ aufgeführt.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phe­ny­toin über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Phe­ny­toin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche
Die Gesamtinzidenz und die Arten von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Gabe von Fosphenytoin bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie oder neurochirurgischen Patienten waren bei Kindern und bei Erwachsenen, die mit Fosphenytoin behandelt wurden, ähnlich.
In ei­ner offenen Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (982-028) von Fosphenytoin bei Kindern und Jugendlichen (Neugeborene bis zum Alter von 16 Jahren) traten bei 96 mit intravenösem Fosphenytoin behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen mit ei­ner Häufigkeit von mehr als 5 % auf: Erbrechen (20,8 %), Nystagmus (17,7 %), Ataxie (10,4 %), Fieber (8,3 %), Nervosität (7,3 %), Pruritus (6,3 %), Som­no­lenz (6,3 %), Hypotonie (5,2 %) und Haut­aus­schlag (5,2 %).

Bei Patienten, die mit Fosphenytoin Desitin behandelt wurden, wurden keine Trends für Laborveränderungen be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Tachykardie, Bradykardie, Asystolie, Herzstillstand, Hypotonie, Synkope, Hypo­kalz­ämie, metabolische Azidose und Tod wurden in Fällen ei­ner Überdosierung mit Fosphenytoin Desitin berichtet.

Die Anfangssymptome der Fosphenytoin-Toxizität sind die glei­chen wie die, die mit der Phe­ny­toin-Toxizität assoziiert werden. Dies sind Nystagmus, Ataxie und Dys­ar­thrie. Unter Phe­ny­toin wurde über irreversible zerebelläre Dysfunktion und Atrophie berichtet. Andere Anzeichen sind Tremor, Hyperreflexie, Lethargie, verwaschene Sprache, Übelkeit, Erbrechen, Koma und Hypotonie. Es be­steht die Gefahr ei­ner potenziell tödlichen Atem- oder Kreislaufdepression. Zwischen den Personen, bei denen Toxizität auftritt, gibt es deutliche Unterschiede bei den Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen. Blickrichtungsnystagmus tritt nor­mal­erweise bei 20 mg/l auf, Ataxie bei 30 mg/l, und Dys­ar­thrie und Lethargie treten auf, wenn die Plasmakon­zentration über 40 mg/l liegt. Es wurden jedoch auch Phe­ny­toinkon­zentrationen von bis zu 50 mg/l ohne Hinweis auf Toxizität berichtet, und es wurde auch das 25-Fache der therapeutischen Phe­ny­toin-Dosis eingenommen, was zu Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen von über 100 mg/l führte, mit vollständiger Genesung.

Die Be­handlung ist unspezifisch, da kein Gegenmit­tel ge­gen eine Überdosierung von Fosphenytoin oder Phe­ny­toin bekannt ist. Atmung und Kreislauf sind engmaschig zu überwachen und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Hämodialyse kann in Betracht gezogen werden, da Phe­ny­toin nicht vollständig an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist. Eine Blutaustauschtransfusion wurde bei der Be­handlung schwerer Intoxikationen bei Kindern eingesetzt. Bei aku­ter Überdosierung sollte die Möglichkeit der Anwendung anderer zen­tral-dämpfender Sub­stan­zen, einschließlich Al­ko­hol, berücksichtigt werden.

Formiat und Phos­phat sind Metaboliten von Fosphenytoin und kön­nen daher zu Anzeichen von Toxizität nach ei­ner Überdosierung beitragen. Anzeichen ei­ner Formiattoxizität ähneln denen ei­ner Me­thanoltoxizität und sind mit ei­ner schweren metabolischen Azidose verbunden. Große Men­gen Phos­phat, die schnell abgegeben werden, könnten möglicherweise eine Hypo­kalz­ämie mit Par­äs­the­sien, Mus­kel­krämpfen und Krampfanfällen verursachen. Der Ge­halt an ionisiertem freiem Kalzium kann ge­mes­sen und, wenn er nied­rig ist, als Orientierung für die Be­handlung verwendet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika; Hydantoin-Derivate
ATC-Code: N03AB05

Fosphenytoin ist ein Prodrug von Phe­ny­toin und dem­ent­sprechend sind seine antikonvulsiven Wirkungen auf Phe­ny­toin zurückzuführen.

Zu den pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Fosphenytoin-Di­na­tri­um gehören die von Phe­ny­toin.

Die zellulären Mechanismen von Phe­ny­toin, von denen angenommen wird, dass sie für seine krampflösenden Wirkungen verantwortlich sind, umfassen die Modulation von spannungsabhängigen Na­tri­umkanälen von Neuronen, die Hemmung des Kalziumflusses über neuronale Mem­bra­nen, die Modulation von spannungsabhängigen Kalziumkanälen von Neuronen und die Steigerung der Na­tri­um-Ka­li­um-ATPase-Ak­ti­vi­tät von Neuronen und Gliazellen. Die Modulation von Na­tri­umkanälen kann ein primärer krampflösender Mechanismus sein, da diese Eigenschaft neben Phe­ny­toin auch mit mehreren anderen Antikonvulsiva geteilt wird.

Fosphenytoin ist ein Prodrug von Phe­ny­toin. 1 mol Fosphenytoin wird schnell in 1 mol Phe­ny­toin umgewandelt.

Pharmakokinetik von Fosphenytoin

Resorption/Bioverfügbarkeit:
Wenn Fosphenytoin Desitin als intravenöse Infusion verabreicht wird, werden am Ende der Infusion maximale Plasmakon­zentrationen von Fosphenytoin erreicht. Fosphenytoin ist nach intramuskulärer Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin vollständig bioverfügbar. Spitzenkon­zentrationen treten et­wa 30 Minuten nach der Dosisgabe auf. Die Plasmakon­zentrationen von Fosphenytoin nach der intramuskulären Ver­ab­rei­chung sind nied­ri­ger, aber aufgrund der Zeit, die für die Resorption von Fosphenytoin aus der In­jektionsstelle erforderlich ist, anhaltender als nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung.

Verteilung
Fosphenytoin wird weitgehend (95 % bis 99 %) an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne, vor allem Al­bu­min, ge­bun­den. Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ist sättigbar mit dem Ergebnis, dass die unge­bun­dene Fraktion mit zunehmender Fosphenytoin-Gesamtkon­zentration zunimmt. Fosphenytoin verdrängt Phe­ny­toin von Pro­te­inbindungsstellen. Das Verteilungsvolumen von Fosphenytoin nimmt mit zunehmender Dosis und Geschwindigkeit zu und reicht von 4,3 bis 10,8 l.

Metabolismus und Ausscheidung:
Die Hy­drolyse von Fosphenytoin zu Phe­ny­toin ergibt 2 Metaboliten, Phos­phat und Form­al­de­hyd. Form­al­de­hyd wird anschließend in Formiat umgewandelt, das wiederum über einen folatabhängigen Mechanismus metabolisiert wird. Phos­phat und Form­al­de­hyd (Formiat) haben potenziell wichtige biologische Wirkungen. Diese Wirkungen treten typischerweise bei Kon­zen­tra­tio­nen auf, die deutlich über denen liegen, die bei Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin mit den empfohlenen Anwendungsbedingungen erzielt werden.
Die Umwandlungshalbwertszeit von Fosphenytoin zu Phe­ny­toin beträgt ca. 15 Minuten. Der Mechanismus der Fosphenytoin-Umwandlung wurde nicht bestimmt, aber Phos­phatasen spielen wahrscheinlich eine große Rolle. Jedes mmol Fosphenytoin wird zu 1 mmol Phe­ny­toin, Phos­phat und Formiat metabolisiert.

Fosphenytoin wird nicht über den Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetik von Phe­ny­toin (nach Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin-Di­na­tri­um)
Die Pharmakokinetik von Phe­ny­toin nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin ist komplex. Bei Verwendung in ei­ner Notfallsituation (z. B. Status epilepticus) könnten Unterschiede in der Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit von Phe­ny­toin für die klinische Wirk­samkeit entscheidend sein.

Studien haben empirisch eine Infusionsgeschwindigkeit für Fosphenytoin Desitin bestimmt, die eine Geschwindigkeit und ein Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit von Phe­ny­toin ähnlich der bei ei­ner Phe­ny­toin-Di­na­tri­um-Infusion von 50 mg/min ergibt.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Fosphenytoin und Phe­ny­toin nach intravenöser und intramuskulärer Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin.

Mittlere pharmakokinetische Parameterwerte nach Ver­ab­rei­chungsweg

Resorption/Bioverfügbarkeit
Fosphenytoin-Di­na­tri­um wird nach intravenöser oder intramuskulärer Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin schnell und vollständig in Phe­ny­toin umgewandelt. Daher ist die Bioverfügbarkeit von Phe­ny­toin nach Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin die gleiche wie nach paren­te­ra­ler Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin.

Verteilung
Phe­ny­toin ist stark an Plas­ma­pro­tei­ne, vor allem Al­bu­min, ge­bun­den, wenn auch in geringerem Maße als Fosphenytoin. In Abwesenheit von Fosphenytoin sind et­wa 12 % des gesamten Plasma-Phe­ny­toins über den klinisch relevanten Kon­zen­tra­tionsbereich unge­bun­den. Fosphenytoin verdrängt jedoch Phe­ny­toin von Plas­ma­pro­teinbindungsstellen. Dies erhöht den An­teil an unge­bun­denem Phe­ny­toin (bis zu 30 % unge­bun­den) während des Zeitraums, der für die Umwandlung von Fosphenytoin in Phe­ny­toin benötigt wird (et­wa 0,5 bis 1 Stunde nach der Infusion).

Das Verteilungsvolumen für Phe­ny­toin liegt zwischen 24,9 und 36,8 l.

Metabolismus und Ausscheidung
Phe­ny­toin, das aus der Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin stammt, wird weitgehend in der Le­ber metabolisiert und hauptsächlich als 5-(p-Hy­dro­xyphenyl)-5-Phenylhydantoin und sein Glucuronid im Urin ausgeschieden; eine geringe Men­ge an unverändertem Phe­ny­toin (1–5 % der Fosphenytoin-Desitin-Dosis) wird im Urin wiedergefunden. Der hepatische Stoffwechsel von Phe­ny­toin ist sättigbar. Nach Ver­ab­rei­chung einzelner intravenöser Fosphenytoin-Desitin-Dosen von 400–1.200 mg PE variiert die AUC des Gesamt- und unge­bun­denen Phe­ny­toins unproportional zur Dosis. Nach Ver­ab­rei­chung von Fosphenytoin Desitin in diesen Dosen liegen die mittleren Gesamt-Phe­ny­toin-Halbwertszeiten bei 12,0 bis 28,9 Stunden. Dies steht im Einklang mit den Halbwertszeiten ähnlicher Dosen von paren­te­ra­lem Phe­ny­toin und ist bei höheren Plasmakon­zentrationen von Phe­ny­toin tendenziell länger.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nieren- oder Le­bererkrankungen
Die Umwandlung von Fosphenytoin in Phe­ny­toin ist bei Patienten mit Nieren- oder Le­bererkrankungen aufgrund der verminderten Plas­ma­pro­teinbindung infolge ei­ner Hypoal­buminämie, die bei diesen Krankheiten auftritt, schneller als bei anderen Patienten. Das Ausmaß der Umwandlung zu Phe­ny­toin wird nicht beeinflusst. Der An­teil an unge­bun­denem Phe­ny­toin ist bei Patienten mit Nieren- oder Le­bererkrankungen oder bei Patienten mit Hypoal­buminämie erhöht. Die Kon­zen­tra­tion von unge­bun­denem Phe­ny­toin kann bei Patienten mit Hyperbilirubinämie erhöht sein. Der Phe­ny­toinmetabolismus kann bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen re­du­ziert sein, was zu erhöhten Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen führt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Das Alter der Patienten hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosphenytoin. Die Phe­ny­toin-Clearance nimmt mit zunehmendem Alter tendenziell ab (20 % weni­ger bei Patienten über 70 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von 20–30 Jahren) (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Das Geschlecht hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosphenytoin oder Phe­ny­toin.

Kinder und Jugendliche
Begrenzte Studien bei Kindern (5 bis 10 Jahre), die Fosphenytoin Desitin erhielten, haben ähnliche Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profile von Fosphenytoin und Phe­ny­toin gezeigt wie bei erwachsenen Patienten, die vergleichbare Dosen in mg PE/kg erhielten.

Die systemische Toxizität von Fosphenytoin ist qualitativ und quantitativ vergleichbar mit der von Phe­ny­toin bei vergleichbaren Dosen.

Karzinogenitätsstudien mit Fosphenytoin sind nicht verfügbar. Da Fosphenytoin ein Prodrug von Phe­ny­toin ist, kön­nen die Karzinogenitätsergebnisse mit Phe­ny­toin extrapoliert werden. Karzinogenitätsstudien an Mäusen haben eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Tumoren bei Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen nahe dem therapeutischen Bereich gezeigt. Ähnliche Studien an Ratten haben eine inkonsistente Zunahme von hepatozellulären Tumoren gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Studien zur genetischen Toxizität zeigten, dass Fosphenytoin in Bak­te­rien oder Säugetierzellen in vitro nicht mutagen war. Es ist in vitro klastogen, aber nicht in vivo.

Fetale Toxizität, Entwicklungstoxizität und Teratogenität traten bei Nachkommen von Ratten auf, denen Fosphenytoin vor und während der Paarung, Trächtigkeit und Laktation verabreicht wurde. Bei Nachkommen von trächtigen Ka­nin­chen, denen Fosphenytoin verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung be­ob­ach­tet; bei Nachkommen von trächtigen Ka­nin­chen, denen Phe­ny­toin verabreicht wurde, wurden Fehlbildungen berichtet. Zu den perinatalen/postnatalen Wirkungen bei Ratten gehören ein vermindertes Wachstum der Nachkommen und eine Verhaltenstoxizität. Fosphenytoin hatte auf die Fertilität männlicher Ratten keinen Einfluss. Bei weib­li­chen Tieren wurden veränderte Östrozyklen, eine verlängerte Schwangerschaft und eine verzögerte Paarung be­ob­ach­tet.

Lokale Rei­zun­gen nach intravenöser oder intramuskulärer Ver­ab­rei­chung oder versehentlicher perivenöser Ver­ab­rei­chung waren bei Fosphenytoin weni­ger schwerwiegend als bei Phe­ny­toin und waren im Allgemeinen mit denen vergleichbar, die bei Vehikelinjektionen be­ob­ach­tet wurden. Das Potenzial von Fosphenytoin, intraar­te­ri­elle Rei­zun­gen zu induzieren, wurde nicht bewertet.

Tro­me­ta­mol
Salz­säu­re 36% (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Nach Verdünnung:
Die rekonstituierte Lö­sung muss sofort verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

7-ml- und 10-ml-Durchstechflaschen aus unbehandeltem Typ-I-Klarglas mit 2 ml bzw. 10 ml Lö­sung mit ei­nem Fluorotec-be­schich­teten Stopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umverschluss mit Flip-off-Schutzkappe.

Packungsgrößen:

5 Durchstechflaschen × 2 ml Lö­sung, 10 Durchstechflaschen × 2 ml Lö­sung, 25 Durchstechflaschen × 2 ml Lö­sung, Bündelpackungen mit 50 Durchstechflaschen (10 Schachteln mit 5 Durchstechflaschen × 2 ml Lö­sung)
5 Durchstechflaschen × 10 ml Lö­sung, 10 Durchstechflaschen × 10 ml Lö­sung, Bündelpackungen mit 25 Durchstechflaschen (5 Schachteln mit 5 Durchstechflaschen x 10 ml Lö­sung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Gebrauchsanweisung

Vorbereitung der Infusionslösung
Fosphenytoin Desitin muss vor der Infusion mit Glu­ko­se-In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %) oder Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auf eine Kon­zen­tra­tion von 1,5 bis 25 mg PE/ml ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Verdünnung ist Fosphenytoin Desitin sofort anzuwenden.

Das Arzneimit­tel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare Lö­sungen verwendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind. Lö­sungen, die Partikel, Sedimente oder Verfärbungen enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nach Anbruch ist nicht verwendetes Arzneimit­tel zu entsorgen.