Pamorelin® LA 3,75 mg

Prostatakarzinom
Pamorelin LA 3,75 mg ist indiziert zur Be­handlung des

• lokal fortgeschrittenen oder meta­sta­sie­renden, hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

• lokalisierten Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms in Kombination mit Strahlentherapie. Siehe Abschnitt 5.1.

Mammakarzinom
Zur adjuvanten Be­handlung in Kombination mit Tamoxifen oder ei­nem Aro­matasehemmer bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium und hohem Re­zi­div-Risiko, für die der prämenopausale Status nach Chemotherapie bestätigt ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Dosierung

Prostatakarzinom
Die empfohlene Pamorelin LA 3,75 mg-Dosis beträgt 3,75 mg Trip­to­re­lin (1 Durchstechflasche), die einmal monatlich (alle 4 Wochen) als subkutane oder intramuskuläre Einzelinjektion verabreicht wird.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend und nach der Strahlentherapie eingesetzte Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ei­ner kurzzeitigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1).
In me­di­zi­ni­schen Leitlinien wird für Patienten mit lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, die eine Strahlentherapie erhalten, eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 2-3 Jahren empfohlen.

Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit GnRH­-Agonisten wie Trip­to­re­lin behandelt werden und für eine Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat, ei­nem In­hi­bi­tor der An­dro­gen-Biosynthese oder Enzalutamid, ei­nem In­hi­bi­tor der An­dro­genrezeptorfunktion in Frage kommen, sollte die Be­handlung mit GnRH­-Agonisten fortgeführt werden.

Mammakarzinom
Die empfohlene Pamorelin LA 3,75 mg-Dosis beträgt 3,75 mg Trip­to­re­lin (1 Durchstechflasche); diese Dosis wird einmal monatlich (alle 4 Wochen) als intramuskuläre In­jektion in Kombination mit Tamoxifen oder ei­nem Aro­matasehemmer (AI) verabreicht.
Mit Trip­to­re­lin sollte nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist (siehe Abschnitt 4.4).
Die Be­handlung mit Trip­to­re­lin muss mindestens 6-8 Wochen vor der Be­handlung mit Aro­matasehemmern begonnen werden. Vor Beginn der Be­handlung mit Aro­matasehemmern sollten mindestens zwei Trip­to­re­lin-In­jektionen (mit ei­nem Zeitabstand von 4 Wochen zwischen den In­jektionen) gegeben werden.

Während der Be­handlung mit ei­nem Aro­matasehemmer darf die Be­handlung mit Trip­to­re­lin nicht unterbrochen werden, um eine erneute Zunahme des zirkulierenden Östrogens bei prämenopausalen Frauen zu vermeiden.
Für die adjuvante Be­handlung in Kombination mit anderen Hormontherapien beträgt die empfohlene Be­hand­lungs­dauer bis zu 5 Jahre.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurden bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen, deshalb ist Pamorelin LA 3,75 mg bei diesen Altersgruppen nicht anzuwenden.

Art der Anwendung
Wie bei anderen Arzneimit­teln zur In­jektion ist die In­jektionsstelle regelmäßig zu wechseln.

Vorsichtsmaßnahmen, die zu treffen sind, bevor das Produkt aufbereitet und verabreicht wird
Da Pamorelin LA 3,75 mg eine Suspension aus ei­nem Mikrogranulat ist, muss eine unbeabsichtigte intravaskuläre In­jektion unbedingt vermieden werden.

Pamorelin LA 3,75 mg muss unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen GnRH­ (Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon), GnRH­-Ana­lo­ga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe auch Abschnitt 4.8).

• Schwangerschaft und Stillzeit.

• Bei prämenopausalem Brustkrebs: Beginn mit Aro­matasehemmern, bevor eine aus­reichende Ovarsuppression mit Trip­to­re­lin erreicht wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Anwendung von GnRH­-Agonisten kann eine Abnahme der Knochendichte verursachen. Vorläufige Daten lassen darauf schließen, dass bei Männern ein Verlust der Knochendichte vermindert werden könnte, wenn ein Bis­phos­pho­nat in Kombination mit GnRH­-Agonisten verwendet wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zusätzlichem Risiko für eine Osteoporose (z. B. bei chronischem Al­ko­holmissbrauch, Rauchern, Langzeittherapie mit Arzneimit­teln, welche die Knochendichte vermindern, wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Vorkommen von Osteoporose in der Familie, Mangelernährung).

Die Be­handlung mit GnRH­-Agonisten kann in seltenen Fällen ein noch nicht diagnostiziertes Hypo­phy­sen­ade­nom der gonadotropen Zel­len aufdecken. Bei diesen Patienten kann eine Hypo­phy­sen­apo­plexie auftreten, die durch plötzliche Kopf­schmerzen, Erbrechen, Seh­stö­run­gen und Augenmuskellähmung charakterisiert ist.

Bei Patienten, die mit GnRH­-Agonisten wie Trip­to­re­lin behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von De­pressionen (die schwerwiegend sein kön­nen). Die Patienten sollten diesbezüglich informiert und bei Auftreten von Symptomen ent­sprechend behandelt werden. Patienten mit bekannter De­pression sollten während der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Bei der Therapie mit GnRH­-Ana­lo­ga wurde über Konvulsionen berichtet, insbesondere bei Frauen. Einige dieser Patienten wiesen Risikofak­toren für Krampfanfälle auf (z. B. Epilepsie in der Vorgeschichte, in­tra­kra­ni­el­le Tumore oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das Risiko von Krampfanfällen aufweisen). Über Konvulsionen wurde auch bei Patienten berichtet, bei denen solche Risikofak­toren nicht vorliegen.

Die Anwendung des Arzneimit­tels Pamorelin LA 3,75 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Prostatakarzinom
Anfänglich verursacht Trip­to­re­lin wie andere GnRH­-Agonisten eine vorübergehende Erhöhung des Serumtestosteronspiegels. Daraus folgend kann es in Einzelfällen während der ersten Be­handlungswochen fallweise zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Während der Anfangsphase der Be­handlung sollte die zusätzliche Anwendung ei­nes geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und ei­ner Verschlechterung der klinischen Symptomatik entge­genzuwirken.

Bei ei­ner kleinen Zahl von Patienten kann es zu ei­ner zeitweiligen Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen, und es kann eine zeitweilige Zunahme der tumorbedingten Schmerzen (Metastasenschmerzen), die sich symptomatisch bewältigen lassen, auftreten.

Wie bei anderen GnRH­-Agonisten sind Einzelfälle ei­ner Rückenmarkskompression oder Harnröhrenobstruktion be­ob­ach­tet worden. Wenn es zur Entwicklung ei­ner Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Kom­plikationen eingeleitet und in ex­tre­men Fällen eine sofortige Orchiektomie (chirurgische Kastration) in Erwägung gezogen werden. Während der ersten Be­handlungswochen ist eine sorgfältige Überwachung indiziert, speziell bei Patienten, die an ver­te­bralen Metastasen leiden und ein erhöhtes Risiko für eine Rückenmarkskompression haben, sowie bei Patienten mit Harn­wegs­ob­struktion.

Trip­to­re­lin bewirkt nach ei­ner chirurgischen Kastration keine wei­te­re Senkung des Serumtestosteronspiegels.
Nach Erreichen des Kastrationsniveaus von Tes­tos­te­ron ge­gen Ende des ersten Monats bleibt dieses solange unverändert, wie die Patienten ihre monatliche (4-wöchentliche) In­jektion erhalten. Die Wirk­samkeit der Be­handlung kann durch die Messung der Serumspiegel von Tes­tos­te­ron und prostataspezifischem Anti­gen überwacht werden.

Langfristiger An­dro­gen­entzug, entweder durch bilaterale Orchiektomie oder durch Anwendung von GnRH­-Ana­lo­ga, ist mit ei­nem erhöhten Risiko für Knochenschwund verbunden und kann zu Osteoporose und ei­nem erhöhten Risiko für Knochenbrüche führen.

Eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie kann das QT-Intervall verlängern.
Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofak­toren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern kön­nen (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Beginn der Be­handlung mit Pamorelin das Nutzen-Risiko-Profil einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes bewerten.

Zusätzlich ergaben epidemiologische Daten, dass bei Patienten während der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie Änderungen im Stoffwechsel (z. B. Glu­co­seintoleranz, Fettleber) oder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen auftreten kön­nen. Prospektive Daten konnten jedoch einen Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga und ei­ner erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht bestätigen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Er­krankungen haben, sollten vor Therapiebeginn sorgfältig untersucht und während der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ent­sprechend kontrolliert werden.

Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der In­jektionsstelle ist bei intramuskulärer In­jektion bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Trip­to­re­lin in therapeutischen Dosen bewirkt eine Unterdrückung des hypo­physären gonadalen Systems. Die normale Funktion ist üblicherweise nach Beendigung der Be­handlung wiederher­ge­stellt. Während der Be­handlung und nach Abbruch der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga durchgeführte dia­gnos­tische Hypophysen-Gonaden-Funktionstests kön­nen daher irreführend sein.

Aufgrund des An­dro­gen­entzugs kann die Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga das Risiko ei­ner An­ämie erhöhen. Dieses Risiko sollte bei behandelten Patienten beurteilt und ent­sprechend überwacht werden.

Pamorelin LA 3,75 mg enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. ist nahezu natri­umfrei.

Bei Frauen
Vor Verschreibung von Pamorelin sollte sicher­ge­stellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.

Die Anwendung von GnRH­-Agonisten verursacht während ei­ner 6-monatigen Be­hand­lungs­dauer eine voraussichtliche Abnahme der Knochenmineraldichte von durchschnittlich 1 % pro Monat. Jede 10 %-ige Abnahme der Knochenmineraldichte ist mit ei­nem et­wa 2- bis 3‑fach erhöhten Frakturrisiko verbunden.

Für Patientinnen mit be­ste­hen­der Osteoporose oder mit Risikofak­toren für Osteoporose (z. B. chronischer Al­ko­holmissbrauch, Rauchen, Langzeittherapie mit Arzneimit­teln, die zur Abnahme der Knochenmineraldichte führen, wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Osteoporose in der Familie bei Anamnese, Mangelernährung wie z. B. Anorexia nervosa) sind keine spezifischen Daten verfügbar. Da diese Patientinnen durch die Abnahme der Knochenmineraldichte voraussichtlich noch stärker beeinträchtigt sind, sollte die Be­handlung mit Trip­to­re­lin individuell betrachtet und nur dann eingeleitet werden, wenn nach sehr sorgfältiger Abwägung, die Vorteile der Be­handlung das Risiko überwiegen. Es sollten zusätzliche Maßnahmen ergriffen werden, um dem Verlust der Knochenmineraldichte entge­genzuwirken.

Mammakarzinom
Um eine aus­reichende Unterdrückung der Ovarien bei prämenopausalen Frauen zu gewährleisten, sollte Trip­to­re­lin mindestens 6-8 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit Aro­matasehemmern injiziert werden; die monatlichen Trip­to­re­lin-In­jektionen sollten planmäßig und ohne Unterbrechung während der gesamten Therapie mit Aro­matasehemmern verabreicht werden.

Frauen, die bei Brustkrebs-Di­a­gno­se prämenopausal sind und nach der Chemotherapie amenorrhoisch werden, könnten ggf. eine kontinuierliche Östrogenproduktion der Ovarien aufweisen. Unabhängig vom Mens­tru­a­tionsstatus sollte der prämenopausale Status nach Chemotherapie und vor Beginn der Be­handlung mit Trip­to­re­lin durch Bestimmung der Kon­zen­tra­tio­nen von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt sein, um eine unnötige Be­handlung mit Trip­to­re­lin bei durch Chemotherapie induzierter Menopause zu vermeiden. Nach Beginn der Be­handlung mit Trip­to­re­lin ist es wichtig, eine aus­reichende Unterdrückung der Ovarien (Go­na­do­tro­pin-Ana­lo­ga-induzierte Menopause) durch fortlaufende Beurteilung von zirkulierendem FSH und Östradiol zu bestätigen, sofern für diese Untergruppe von Frauen, in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Empfehlungen der klinischen Leitlinien, die Therapie mit ei­nem Aro­matasehemmer in Betracht kommt. Dement­sprechend sollte die Unterdrückung der Ovarien durch nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen von FSH und Östradiol im Blut vor Beginn der Be­handlung mit ei­nem Aro­matasehemmer bestätigt sein, und die Messungen sollten alle drei Monate während der Kombinationstherapie mit Trip­to­re­lin und ei­nem Aro­matasehemmer wiederholt werden. Dies ist erforderlich, um den von Aro­matasehemmern induzierten erneuten Anstieg (Rebound) des zirkulierenden Östrogens, mit da­raus resultierenden Auswirkungen auf den Brustkrebs, zu vermeiden. Anzumerken ist, dass die Spiegel an zirkulierendem FSH als Reaktion auf die durch Go­na­do­tro­pin-Ana­lo­ga-induzierte Unterdrückung der Ovarien (induzierte Menopause) abnehmen, anders als bei ei­ner na­tür­li­chen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.

Trip­to­re­lin ist, wenn es als adjuvante Therapie in Kombination mit Tamoxifen oder ei­nem Aro­matasehemmer verwendet wird, mit ei­nem hohen Risiko für Osteoporose assoziiert. Osteoporose wurde nach Anwendung von Trip­to­re­lin in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39 % vs. 25 %).

Die Knochenmineraldichte sollte vor Beginn der Be­handlung mit Trip­to­re­lin bestimmt werden, insbesondere bei Frauen mit multiplen Risikofak­toren für Osteoporose. Diese Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und die Be­handlung oder Prophylaxe von Osteoporose sollte ggf. eingeleitet werden.

Die Be­handlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit Trip­to­re­lin in Kombination mit Tamoxifen oder ei­nem Aro­matasehemmer sollte erst nach sorgfältiger in­di­vi­du­el­ler Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Patientinnen, bei denen die Be­handlung mit Trip­to­re­lin eingestellt wurde, sollten auch die Aro­matasehemmer innerhalb ei­nes Monats nach der letzten Trip­to­re­lin-Gabe (1-Monats-Formulierung) absetzen.

Das Risiko von Muskel-Skelett-Er­krankungen (einschließlich Gelenk- oder mus­ku­lo­ske­let­ta­len Schmerzen) beträgt bei Anwendung von Trip­to­re­lin in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer ca. 89 % und in Kombination mit Tamoxifen ca. 76 %.

Hypertonie wurde sehr häufig als Nebenwirkung bei der Anwendung von Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei prämenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen erhalten, sollten die kardiovaskulären Risikofak­toren und der Blutdruck regelmäßig überwacht werden.

Hyper­gly­kä­mie und Diabetes wurden bei Anwendung von Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder mit Tamoxifen als Nebenwirkungen mit der Häufigkeit „häufig“ identifiziert (siehe Abschnitt 4.8). Prämenopausale Frauen mit Brustkrebs, die Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmäßig auf Risikofak­toren für Diabetes durch Kontrolle des Blutzuckers überwacht werden; ggf. sollte eine geeignete antidiabetische Be­handlung gemäß nationaler Richtlinien eingeleitet werden.

De­pressionen traten in allen Be­handlungsgruppen der TEXT- und SOFT-Studien bei ca. 50 % der Patientinnen, die mit Trip­to­re­lin in Kombination mit Tamoxifen oder Exe­mes­tan behandelt wurden, auf. Weni­ger als 5 % der Patientinnen wiesen eine schwere De­pression (Grad 3-4) auf. Die Patientinnen sollten ent­sprechend informiert und beim Auftreten von Symptomen ange­mes­sen behandelt werden. Patientinnen mit bekannter De­pression oder De­pressionen in der Anamnese sollten während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die Produktinformation zu Exe­mes­tan und Tamoxifen im Hinblick auf relevante Sicherheitsinformationen gelegt werden, wenn diese in Kombination mit Trip­to­re­lin an­ge­wendet werden.

Eine Chemotherapie kann vorübergehende Amenorrhoe oder einen dauerhaften Verlust der Ovar-Funktion aufgrund zytotoxischer Schädigung von Gonadengewebe induzieren. Die Aufrechterhaltung des prämenopausalen Status sollte nach Beendigung der Chemotherapie gemäß klinischer Leitlinien durch Kon­zen­tra­tionsbestimmungen von Östradiol und FSH innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt werden.

Wenn Trip­to­re­lin gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, welche die Se­kre­tion von Go­na­do­tro­pinen aus der Hypophyse beeinflussen, gegeben wird, ist Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Hormonstatus des Patienten zu überwachen.

Da eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Arzneimit­teln, die Torsade de Pointes auslösen kön­nen, wie Klasse IA- (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika usw. sorgfältig zu evaluieren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Eine Schwangerschaft sollte vor Verschreibung von Pamorelin ausgeschlossen sein.
Trip­to­re­lin darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, da die gleichzeitige Anwendung von GnRH­-Agonisten mit ei­nem theoretischen Risiko für Aborte oder fötale Anomalien verbunden ist. Vor der Be­handlung sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Nichthormonelle Verhütungsmethoden sollten während der Therapie und bis zum Wiedereintreten der Mens­tru­a­tion an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Trip­to­re­lin darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen kön­nen jedoch beeinträchtigt sein, wenn beim Patienten Schwindel, Som­no­lenz und Seh­stö­run­gen als mögliche Nebenwirkungen der Be­handlung oder aufgrund der zugrundeliegenden Er­krankung auftreten.

Allgemeine Verträglichkeit bei Männern
Da Patienten, die an lokal fortgeschrittenem oder meta­sta­sie­rendem, hormonabhängigem Prostatakarzinom leiden, im Allgemeinen älter sind und bei dieser Altersgruppe auch häufig andere Krankheiten zusammentreffen, berichteten mehr als 90 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten über Nebenwirkungen, wobei die Bewertung der Kausalität oft schwierig ist. Wie auch bei der Therapie mit anderen GnRH­-Agonisten oder nach chirurgischer Kastration gesehen, waren die während der Trip­to­re­lin-Be­handlung am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen auf die erwarteten pharmakologischen Effekte zurückzuführen. Zu diesen Wirkungen zählten Hit­ze­wal­lun­gen und verminderte Libido.

Mit Ausnahme der immunallergischen Reaktionen (selten) und der Reaktionen an der In­jektionsstelle (< 5 %) ist von allen Nebenwirkungen bekannt, dass sie im Zusammenhang mit dem veränderten Tes­tos­te­ronspiegel stehen.

Die folgenden Nebenwirkungen, von denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Trip­to­re­lin-Be­handlung angenommen wird, wurden berichtet. Von den meisten dieser Wirkungen ist bekannt, dass sie in Zusammenhang mit ei­ner biochemischen oder chirurgischen Kastration stehen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Diese Häufigkeit basiert auf Klasseneffekt-Häufigkeiten, die für alle GnRH­-Agonisten zutreffen.
** Bei Patienten mit Hypo­phy­sen­ade­nom nach der ersten Anwendung berichtet

Trip­to­re­lin verursacht innerhalb der ersten Woche nach der initialen In­jektion der De­potformulierung einen vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Tes­tos­te­ronspiegels. Durch diese anfängliche Erhöhung des zirkulierenden Tes­tos­te­ronspiegels kann es bei ei­nem kleinen Prozentsatz der Patienten (≤ 5 %) zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen; dies manifestiert sich zumeist in ei­ner Zunahme der Harntrakt-assoziierten Symptome (< 2%) und Metastasenschmerzen (5 %), die symptomatisch behandelt werden können. Diese Symptome sind vorübergehend und verschwinden in der Regel nach 1 bis 2 Wochen. In Einzelfällen kam es zu ei­ner Verschlimmerung der Krankheitssymptome, entweder zu ei­ner Harnröhrenobstruktion oder ei­ner Rückenmarkskompression infolge von Metastasen. Daher sollten Patienten, die an ver­te­bralen Metastasen und/oder an ei­ner Obstruktion des oberen oder unteren Harntrakts leiden, während der ersten Therapiewochen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von GnRH­-Agonisten zur Be­handlung des Prostatakarzinoms kann mit ei­nem ver­mehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu ei­ner fälschlichen Di­a­gno­se von Knochenmetastasen kommen.

Bei Patienten unter Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga wurde über eine ver­mehrte Lym­pho­zy­tenzahl berichtet. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH­-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.

Bei anderen Trip­to­re­lin-Präparaten wurde nach subkutaner In­jektion ge­le­gentlich über druck­emp­findliche Infiltrate an der In­jektionsstelle berichtet.

Bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit GnRH­-Ana­lo­ga in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, können mehr Nebenwirkungen auftreten; diese sind meist gas­tro­in­tes­tinal und mit der Strahlentherapie assoziiert.

Allgemeine Verträglichkeit bei Frauen (siehe Abschnitt 4.4)
Auf Ba­sis der verfügbaren klinischen Daten für Frauen, die mit Trip­to­re­lin, jedoch nicht zur adjuvanten Be­handlung von Brustkrebs (kurzfristige Be­hand­lungs­dauer bis zu 6 Monaten) behandelt wurden, stehen folgende Informationen zur Verfügung: Infolge der verringerten Östrogenspiegel sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei 10 % der Frauen (oder mehr)) Kopf­schmerzen, verringerte Libido, Schlafstörungen, Stimmungsbeeinträchtigung, Dyspareunie, Dysmenorrhoe, Genitalblutung, ovarielles Hyperstimulationssyndrom, Ovarhypertrophie, Beckenschmerzen, Bauchschmerzen, vulvovaginale Trockenheit, Hyper­hi­dro­se, Hit­ze­wal­lun­gen.

Nachfolgende Nebenwirkungen, von denen angenommen wird, dass sie zumindest möglicherweise mit ei­ner Trip­to­re­lin-Be­handlung assoziiert sind, wurden berichtet. Von den meisten ist bekannt, dass sie mit biochemischer oder chirurgischer Kastration zusammenhängen.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Für die nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen kann keine Häufigkeit bestimmt werden. Folglich werden sie mit der Häufigkeit "nicht bekannt" gelistet.

Die Tabelle der Nebenwirkungen basiert auf klinischen Daten, die mit ver­schie­de­nen Trip­to­re­lin-Formulierungen und in anderen Indikationen als Brustkrebs (z. B. weibliche Unfruchtbarkeit, Endo­me­tri­ose und präoperative Be­handlung von Uterusfibromen) erhoben wurden und auf Klasseneffekten der GnRH­-Agonisten.
* Langzeitanwendung: Diese Häufigkeit basiert auf Klasseneffekt-Häufigkeiten, die für alle GnRH­-Agonisten zutreffen.
** Kurz­zeit­anwendung: Diese Häufigkeit basiert auf Klasseneffekt-Häufigkeiten, die für alle GnRH­-Agonisten zutreffen.
*** Bei Patienten mit Hypo­phy­sen­ade­nom nach der ersten Anwendung berichtet
**** In der Zeit nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die GnRH­-Ana­lo­ga, einschließlich Trip­to­re­lin, erhielten, Konvulsionen gemeldet.

Zu Beginn der Be­handlung können sich die Symptome der Endo­me­tri­ose einschließlich Beckenschmerzen, Dysmenorrhoe während des anfänglichen vorübergehenden Anstiegs der Plasma-Östradiolspiegel sehr häufig (≥ 10 %) verschlechtern. Diese Symptome sind vorübergehend und verschwinden nor­mal­erweise nach 1 oder 2 Wochen.
Genitalblutungen einschließlich Me­nor­rha­gie, Me­tror­rha­gie können im Monat nach der ersten In­jektion auftreten.

Bei der Be­handlung von Unfruchtbarkeit kann die Kombination mit Go­na­do­tro­pinen zu ei­nem ovariellen Hyperstimulationssyndrom führen. Ovarhypertrohie, Becken- und/oder Bauchschmerzen könnten auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitanwendung von GnRH­-Ana­lo­ga kann zu Knochenverlust führen, der ein Risikofak­tor für Osteoporose ist.

Mammakarzinom
Die häufigsten mit der Be­handlung mit Trip­to­re­lin für bis zu 5 Jahren assoziierten Nebenwirkungen in Kombination mit Tamoxifen oder ei­nem Aro­matasehemmer, wie in den TEXT- und SOFT-Studien be­ob­ach­tet, waren Hit­ze­wal­lun­gen, Beeinträchtigung des Bewegungsapparates, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyper­hi­dro­se, vulvovaginale Trockenheit und De­pression.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die mit Trip­to­re­lin in Kombination mit Tamoxifen (N=2.325) oder Exe­mes­tan (N=2.318) berichtet wurden, sind in nachfol­gen­der Tabelle gelistet. Die Klassifizierungen sind wie folgt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000).

Die oben genannten Nebenwirkungen sollten zusätzlich zu den Trip­to­re­lin-bedingten Nebenwirkungen, die in der vorherigen Tabelle für Männer und Frauen gelistet wurden, gesehen werden, um das Nebenwirkungs-Profil für den Einsatz von OFS (Ovarialfunktionssuppression) in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen vollständig zu beschreiben.

Über Osteoporose wurde bei der Anwendung von Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan häufiger berichtet als bei der Anwendung in Kombination mit Tamoxifen (39 % vs. 25 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigung des Bewegungsapparates und Frakturen wurden ebenfalls häufiger in Kombination mit Exe­mes­tan berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (89 % vs. 76 % bzw. 6,8 % vs. 5,2 %).

Hypertonie wurde als eine sehr häufige Nebenwirkung mit Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen (23 % bzw. 22 %) berichtet.

Hyperglykämie und Diabetes wurden beide als unerwünschte Er­eignisse mit ei­nem Vorkommen von „häufig“ mit Trip­to­re­lin in Kombination mit Exe­mes­tan oder Tamoxifen berichtet (Hyperglykämie: 2,6 % bzw. 3,4 %; Diabetes: 2,3 % bzw. 2,3 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Es liegen keine Er­fahrungen mit Überdosierungen am Men­schen vor. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen außer der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Kon­zen­tra­tion der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei hö­he­ren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg auftreten. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hormone und verwandte Mittel, Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon-Ana­lo­ga
ATC-Code: L02AE04

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Trip­to­re­lin, ein GnRH­-Agonist, wirkt als potenter Hem­mer der Go­na­do­tro­pin-Ausschüttung, wenn es kontinuierlich und in therapeutischen Dosen verabreicht wird. Studien an männlichen Tieren und an Männern haben gezeigt, dass es nach Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zu ei­nem anfänglichen und vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Spiegels des luteinisierenden Hormons (LH), des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons (FSH) und des Tes­tos­te­rons kommt.
Dage­gen führt die längerfristige und kontinuierliche Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zu ei­ner verminderten LH- und FSH-Ausschüttung und zur Unterdrückung der Steroidbiosynthese in Hoden und Ovarien. Ungefähr 2 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn kommt es bei Männern zu ei­ner Abnahme des Serumtestosteronspiegels in den Bereich, der nor­mal­erweise nach chirurgischer Kastration be­ob­ach­tet wird. Dies führt zu ei­ner Atrophie der akzessorischen Geschlechtsor­gane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimit­tels reversibel.
In tierexperimentellen Modellen führte die Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zur Hemmung des Wachstums eini­ger hormonsensitiver Prostatatumoren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Prostatakarzinom
Nach der Ver­ab­rei­chung ei­ner intramuskulären Einzelinjektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden männlichen Probanden stiegen die Serumtestosteronspiegel zunächst an, erreichten am 4. Tag ihren Höhepunkt und sanken dann bis zur 4. Woche auf ein nied­riges Niveau. Ab der 8. Woche nach dieser Einzelinjektion bestanden keine nied­rigen Tes­tos­te­ronspiegel mehr. Ein ähnliches Serumtestosteronprofil wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom nach der intramuskulären In­jektion von Trip­to­re­linembonat be­ob­ach­tet und nach der zweiten In­jektion blieb der Tes­tos­te­ronspiegel im Kastrationsbereich.

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurde in mehreren ran­do­mi­sier­ten klinischen Langzeitstudien gezeigt, dass die An­dro­gendeprivationstherapie in Kombination mit Strahlentherapie ge­genüber der alleinigen Strahlentherapie von Vorteil ist (RTOG 85-31,
RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, einige T1c bis T2b Patienten mit pathologischem, regionärem Lymphknotenbefall) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (3 Jahre), in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie, an­ge­wendet. In ei­ner Analyse auf Nicht-Unterlegenheit wurden die begleitend und nach der Strahlentherapie an­ge­wendeten Kurzzeit- und Langzeit-Hormonbehandlungen mit GnRH­-Agonisten, vor allem Trip­to­re­lin (62,2 %) oder Go­se­re­lin (30,1 %), miteinander verglichen.
Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate in den Grup­pen „Kurzzeit-Hormonbehandlung“ bzw. „Langzeit-Hormonbehandlung“ bei 19,0 % bzw. 15,2 %, mit ei­nem relativen Risiko von 1,42 (oberes einseitiges 95,71 % KI=1,79; oder zweiseitiges 95,71 % KI=[1,09; 1,85], p=0,65 für Nicht-Unterlegenheit und p=0,0082 in ei­ner post-hoc-Analyse auf Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen). Die Prostatakarzinom-spezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Grup­pen „Kurzzeit-Hormonbehandlung“ und „Langzeit-Hormonbehandlung“ 4,78 % bzw. 3,2 %, mit ei­nem relativen Risiko von 1,71 (95 % KI=[1,14; 2,57], p=0,002).
Die Beurteilung der Gesamtlebensqualität mit­tels QLQ-C30 ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen (p=0,37).

Der Nachweis für die Anwendung bei lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko-Prostatakarzinom beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH­-Ana­lo­ga. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 und D’Amico et al., JAMA, 2008), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH­-Ana­lo­ga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den ent­sprechenden Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Hochrisiko-Prostatakarzinom war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom die gemeinsame Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat, ei­nem An­dro­gen-Biosynthese-In­hi­bi­tor oder Enzalutamid, ei­nem An­dro­genrezeptor-In­hi­bi­tor und GnRH­-Ana­lo­ga wie Trip­to­re­lin von Vorteil ist.

Mammakarzinom
In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit Trip­to­re­lin behandelt, um die ovarielle Se­kre­tion von Östradiol, die Hauptquelle des Östrogens, zu unterdrücken. Basierend auf Studien mit gesunden Frauen und Frauen mit Endo­me­tri­ose wird die Wirkung von Trip­to­re­lin 3 bis 4 Wochen nach Gabe erreicht.

Zwei Phase-3-Studien (SOFT und TEXT) untersuchten bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium den 5-Jahres-Vorteil der Ovarialfunktionssuppression (OFS) in Kombination mit Tamoxifen (T) oder ei­nem Aro­matasehemmer (Exe­mes­tan - E).

Trip­to­re­lin wurde als Hauptbehandlung an­ge­wendet, um eine OFS zu erreichen (91,0 % der ran­do­mi­sier­ten Probanden in der SOFT-Studie und 100 % in der TEXT-Studie). Die restlichen 9 % der Frauen in der SOFT-Studie hatten eine bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Ovarialbestrahlung.

In die SOFT-Studie wurden Probanden nach Brustoperation inkludiert, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal waren sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und für die adjuvantes T allein als geeignete Be­handlung angesehen wurde. Die Probanden wurden randomisiert, um E + OFS, T + OFS oder T alleine zu erhalten. In der TEXT-Studie wurden Frauen nach ei­ner Brustoperation inkludiert und randomisiert mit T + OFS oder E + OFS behandelt; diejenigen, die eine Chemotherapie erhalten hatten, begannen nach Ran­do­mi­sie­rung gleichzeitig mit dem GnRH­-Analogon. In beiden Studien wurde die Wirk­samkeit anhand des primären Endpunkts des krankheitsfreien
5-Jahres-Überlebens (DFS) ge­mes­sen. Die sekundären Endpunkte umfassten das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), das entfernte Re­zi­div-freie Intervall (DRFI) und das Gesamtüberleben (OS).

SOFT-Studienergebnisse
Die SOFT-Studie wurde konzipiert, um den Mehrwert ei­ner OFS zusätzlich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Be­handlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium festzustellen.

Die OFS-Fragenanalyse verglich DFS zwischen Probanden, die randomisiert T + OFS vs. T allein erhielten. Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten (5,6 Jahren) wurden DFS-Er­eignisse für 299/2.033 Probanden (14,7 %) in der Intent-to-Treat-Population (ITT) berichtet.

Insgesamt erhielten 53,3 % der Probanden zuvor eine Chemotherapie (d. h. Probanden mit ei­nem tendenziell hohen Re­zi­div-Risiko für Brustkrebs). Die absolute Differenz war nach 5 Jahren bei Probanden, die zuvor eine Chemotherapie erhielten, deutlicher: DFS: 80,7 % (T + OFS) vs. 77,1 % (T allein) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: OFS-Analyse: Ergebnisse zur Wirk­samkeit (67 Monate) für Probanden mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, DRFI=entferntes Re­zi­div-freies Intervall, ITT=Intent-to-Treat, OFS=Ovarialfunktionssuppression, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
[a] Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten ei­nes lokalen oder entfernten Re­zi­divs, kon­tra­la­te­raler Brustkrebs, oder Tod unabhängig von der Ursache.
[b] vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.

Kombinierte SOFT- und TEXT-Studienergebnisse
Die TEXT-Studie wurde entwickelt, um die Rolle von Aro­matasehemmern (AIs) (Exe­mes­tan) bei der adjuvanten Be­handlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit OFS behandelt werden, zu untersuchen.
Die AI-Fragen-Analyse kombinierte die TEXT- und SOFT-Studien und verglich DFS zwischen Probanden, die randomisiert E + OFS vs. T + OFS erhielten.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten (5,7 Jahren) wurden DFS-Er­eignisse für 514/4.690 Probanden (11,0 %) in der ITT-Population berichtet. Insgesamt war das 5-Jahres-DFS mit 91,1 % (95 % KI: 89,7 % bis 92,3 %) bei Probanden, die E + OFS erhielten, besser als bei Probanden, die T+OFS erhielten (87,3 % (95 % KI: 85,7 % bis 88,7 %) (HR=0,717; 95 % KI: 0,602-0,855; p=0,0002)). Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse zur Wirk­samkeit bzgl. AI-Analyse für Probanden mit vorheriger Chemotherapie.

Tabelle 2: AI-Frage: Ergebnisse zur Wirk­samkeit (68 Monate) für Probanden mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

AI=Aro­matasehemmer, BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, E=Exe­mes­tan, DRFI=entferntes Re­zi­div-freies Intervall, ITT=Intent-to-Treat, OFS=Ovarialfunktionssuppression, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
[a] Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten ei­nes lokalen oder entfernten Re­zi­divs, kon­tra­la­te­raler Brustkrebs, oder Tod unabhängig von der Ursache.
[b] vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.

Eine aktualisierte Analyse nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren hat das positive Nutzen-Risiko-Profil der 5-jährigen Trip­to­re­lin-Be­handlung bestätigt.

Bei Männern

Resorption
Nach ei­ner intramuskulären Einzelinjektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden männlichen Probanden betrugen die durchschnittlichen maximalen Trip­to­re­lin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach 1 - 3 Stunden 28,4 ng/ml und nach 4 Wochen 0,084 ng/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von intramuskulär verabreichtem Trip­to­re­lin betrug im Verhältnis zu intravenös (i.v.) injiziertem Trip­to­re­lin ungefähr 83 %. Nach wiederholter monatlicher intramuskulärer Ver­ab­rei­chung von Pamorelin LA 3,75 mg wurde keine signifikante Akkumulation be­ob­ach­tet.

Verteilung
Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen, die bei gesunden Männern durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass nach i.v. Bo­lusverabreichung Trip­to­re­lin ent­sprechend ei­nem
3-Kompartiment-Modell verteilt und eliminiert wird und die ent­sprechenden Halbwertszeiten bei ungefähr 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden liegen.
Bei gesunden männlichen Probanden betrug das Verteilungsvolumen von Trip­to­re­lin im Steady-state-Zustand nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin­ace­tat ca. 30 l. Da es keine Hinweise darauf gibt, dass sich Trip­to­re­lin in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen an Plas­ma­pro­tei­ne bindet, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln aufgrund ei­ner Verdrängung vom Bindungsort unwahrscheinlich.

Biotransformation
Trip­to­re­lin-Metaboliten sind beim Men­schen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch darauf hin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-ter­mi­na­le Fragmente entweder in den Ge­we­ben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination
Trip­to­re­lin wird sowohl über die Le­ber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin bei gesunden männlichen Probanden wurden 42 % der Dosis als unverändertes Trip­to­re­lin im Urin ausgeschieden; dieser Prozentsatz erhöhte sich bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion auf 62 %. Da die Krea­tinin-Clearance (Cl_creat) bei gesunden Probanden 150 ml/min und bei Personen mit beeinträchtigter Le­berfunktion nur 90 ml/min betrug, deutet dies darauf hin, dass die Le­ber ein Hauptort der Trip­to­re­lin-Elimination ist. Bei diesen gesunden Probanden betrug die tatsächliche ter­mi­na­le Halbwertszeit von Trip­to­re­lin 2,8 Stunden und die Trip­to­re­lin-Gesamtclearance 212 ml/min, wobei letztere von ei­ner Kombination aus hepatischer und renaler Elimination abhängig war.

Bei Frauen
Nach ei­ner intramuskulären In­jektion Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden maximale Trip­to­re­lin-Kon­zen­tra­tio­nen et­wa 2 Stunden nach der Dosisgabe festgestellt; der geometrische Mittelwert von C_max betrug 18,5 ng/ml.

Andere spezielle Patientengruppen
Nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin bei Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (Cl_creat 40 ml/min) hatte Trip­to­re­lin eine Eliminationshalbwertszeit von 6,7 Stunden, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl_creat 8,9 ml/min) von 7,81 Stunden und bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion (Cl_creat 89,9 ml/min) von 7,65 Stunden.
Die Auswirkungen von Alter und Rasse auf die Pharmakokinetik von Trip­to­re­lin wurden nicht systematisch untersucht. Jedoch weisen pharmakokinetische Daten, die an jungen gesunden männlichen Freiwilligen im Alter zwischen 20 und 22 Jahren mit ei­ner erhöhten Krea­tinin-Clearance (ungefähr 150 ml/min) erhoben wurden, darauf hin, dass Trip­to­re­lin bei jungen Personen doppelt so schnell eliminiert wird. Das hängt mit der Tatsache zusammen, dass die Trip­to­re­lin-Clearance mit der Krea­tinin-Gesamtclearance korreliert, die bekanntermaßen mit zunehmendem Alter abnimmt.
Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Trip­to­re­lin und da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine De­potformulierung handelt, wird bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber- oder Nierenfunktion keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Trip­to­re­lin ist nicht einfach zu bestimmen, da sie nicht-linear und von der Zeit abhängig ist. Nach primärer Ver­ab­rei­chung an zuvor unbehandelte Personen verursacht Trip­to­re­lin eine dosis­ab­hängige Zunahme der Freisetzung von LH und FSH.
Bei Ver­ab­rei­chung als De­potformulierung stimuliert Trip­to­re­lin während der ersten Tage nach der Ver­ab­rei­chung die LH- und FSH-Se­kre­tion sowie als Folge die Tes­tos­te­ronsekretion. Wie aus den Ergebnissen der ver­schie­de­nen Bioäquivalenzstudien hervorgeht, wird die maximale Tes­tos­te­ronzunahme nach et­wa 4 Tagen mit ei­nem ent­sprechenden maximalen Plasmaspiegel erreicht, der unabhängig von der Freisetzungsrate des Trip­to­re­lins ist. Diese initiale Anregung bleibt trotz kontinuierlicher Trip­to­re­lin-Exposition nicht erhalten und wird von ei­ner progressiven und äquivalenten Abnahme des Tes­tos­te­ronspiegels gefolgt. Auch in diesem Fall kann das Ausmaß der Trip­to­re­lin-Exposition merklich variieren, ohne dass die Gesamtwirkung auf den Tes­tos­te­ronspiegel beeinflusst wird.
Nach ei­ner i.m. In­jektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen betrug die Zeit bis zur Östradiolsuppression et­wa 4,2 Tage (geometrisches Mittel), und die Dauer der E2-Suppression lag bei ca. 26,7 Tagen (geometrisches Mittel). Trotz ei­ner recht hohen interindividuellen Variabilität wurde im Allgemeinen 5 Tage nach der i.m.-In­jektion von Pamorelin LA 3,75 mg, eine Östradiolsuppression für ca. 30 Tage be­ob­ach­tet.

Die Toxizität von Trip­to­re­lin auf nicht genitale Organe ist gering.
Die be­ob­ach­teten Effekte resultierten haupt­säch­lich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Trip­to­re­lin.
In Studien zur chronischen Toxizität bei klinisch relevanten Dosen führte Trip­to­re­lin zu makro- und mikroskopischen Ver­än­de­run­gen der Fortpflanzungsor­gane bei männlichen Ratten, Hunden und Affen. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Ak­ti­vi­tät des Wirk­stoffs angesehen. Die Ver­än­de­run­gen gingen während der Erholungsphase teil­weise zurück. Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 10 µg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation hatte Trip­to­re­lin keine em­bryotoxische, teratogene oder sonstige Wirkung auf die Entwicklung der Nachkommen (F1-Generation) oder auf ihre Fortpflanzungsleistung. Bei 100 µg/kg wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und eine erhöhte Anzahl von Resorptionen be­ob­ach­tet.
Trip­to­re­lin ist weder in vitro noch in vivo mutagen. Die Anwendung bei Mäusen zeigte keine onkogene Wirkung von Trip­to­re­lin bei ei­ner Dosierung bis zu 6.000 µg/kg nach 18 Monaten Be­handlung. Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten zeigte ein fast 100 %iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Be­handlung mit GnRH­-Agonisten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Pul­ver:
Poly(glycolsäure-co-milchsäure)
Man­ni­tol
Car­mel­lose-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80

Lö­sungs­mit­tel:
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre
Nach Zu­be­reitung sofort anwenden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on sofort an­ge­wendet werden. Wenn sie nicht sofort an­ge­wendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen sollte.

Nicht über 25°C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche mit Pul­ver: 6-ml-Durchstechflasche mit Septum, transparent, hellbraun (Glastyp I) mit Butylgummistopfen und Alu­mi­ni­um-Kappe mit violettem Schnappdeckel.
Lö­sungs­mit­telampulle: transparente, farblose Ampulle (Glastyp I) mit 2 ml ste­rilem Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung der In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on.

Originalpackung mit:

• 1 Durchstechflasche, 1 Lö­sungs­mit­telampulle und 1 Blisterpackung mit 1 Einwegspritze und 2 In­jektionsnadeln.

• 3 Durchstechflaschen, 3 Lö­sungs­mit­telampullen und 3 Blisterpackungen mit je 1 Einwegspritze und je 2 In­jektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on muss mit­tels ei­ner ste­rilen Arbeitsweise her­ge­stellt werden, und es darf nur die Ampulle mit Lö­sungs­mit­tel zur In­jektion verwendet werden.

Die Anweisungen für die Herstellung, nachstehend und in der Gebrauchsinformation, sind genau zu beachten.

Das Lö­sungs­mit­tel muss unter Benutzung der beigepackten Nadel (20 G, ohne Sicherheitssystem) in die beigepackte Spritze aufgezogen und in die Durchstechflasche, die das Pul­ver enthält, überführt werden. Zur Herstellung der Suspension muss die Durchstechflasche leicht hin und her geschwenkt werden, so lange bis eine homogene, milchige Suspension entsteht. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um.
Es ist wichtig zu überprüfen, dass sich kein ungelöstes Pul­ver mehr in der Durchstechflasche befindet. Die erhaltene Suspension muss dann, ohne die Durchstechflasche umzudrehen, zurück in die Spritze aufgezogen werden. Die Nadel muss dann getauscht und die In­jektionsnadel (20 G, mit Sicherheitssystem) zur Ver­ab­rei­chung des Produkts verwendet werden.

Da das Produkt eine Suspension darstellt, muss die In­jektion unmit­telbar nach der Zu­be­reitung erfolgen, um ein Präzipitat (Ausfällung) zu verhindern.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Benutzte Nadeln, jede nicht verwendete Suspension oder andere Abfallstoffe müssen in Über­ein­stimmung mit lokalen Anforderungen verworfen werden.