Orgalutran® 0,25 mg/0,5 ml Injektionslösung

Orgalutran wird an­ge­wendet zur Vermeidung ei­nes vorzeitigen LH (Luteinisierendes Hormon)‑Anstieges bei Frauen, die sich ei­ner kontrollierten ovariellen Hyperstimulation (COH) im Rahmen ei­ner assistierten Repro­duktionstechnik (ART) unterziehen.

In klinischen Studien wurde Orgalutran mit re­kom­bi­nan­tem hu­manem follikelstimulierendem Hormon (FSH) oder Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa, dem langwirkenden Follikelstimulans, verwendet.

Orgalutran sollte nur von ei­nem Spe­zialisten mit Er­fahrung in der Be­handlung der Infertilität verordnet werden.

Dosierung

Orgalutran wird zur Vermeidung ei­nes vorzeitigen LH‑Anstieges bei Frauen, die sich ei­ner COH unterziehen, verabreicht. Die kontrollierte ovarielle Hyperstimulation mit FSH oder Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa kann an Tag 2 oder 3 der Menses begonnen werden. Orgalutran (0,25 mg) sollte 1‑mal täglich subkutan injiziert werden, beginnend am 5. oder 6. Tag der FSH‑Gabe oder an Tag 5 oder Tag 6 nach Ver­ab­rei­chung von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa. Der Tag, an dem die Be­handlung mit Orgalutran begonnen wird, ist abhängig von der ovariellen Reaktion, d. h. der Anzahl und Größe der reifenden Follikel und/oder der Höhe der Es­tra­diol-Kon­zen­tra­tion. Der Beginn der Orgalutran‑Be­handlung kann bei nicht erfolgter Follikelreifung hinausgezögert werden, obwohl die klinischen Er­fahrungen auf ei­nem Beginn der Orgalutran‑Be­handlung am 5. oder 6. Tag der Stimulation basieren.
Orgalutran sollte nicht mit FSH gemischt werden, beide Zu­be­reitungen sollten jedoch annähernd zur selben Zeit, aber nicht an derselben In­jektionsstelle verabreicht werden.
Die Einstellung der FSH‑Dosis sollte anhand der Anzahl und Größe der reifenden Follikel und nicht anhand der Es­tra­diol‑Kon­zen­tra­tion im Blut vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die tägliche Be­handlung mit Orgalutran sollte bis zu dem Tag fortgesetzt werden, an dem aus­reichend Follikel ent­sprechender Größe vorhanden sind. Die endgültige Follikelreifung kann durch Gabe von hu­manem Choriongonadotropin (hCG) eingeleitet werden.

Zeitpunkt der letzten In­jektion
Auf Grund der Halbwertszeit von Ga­ni­re­lix sollte die Zeitspanne sowohl zwischen zwei Orgalutran‑In­jektionen als auch zwischen der letzten Orgalutran‑In­jektion und der hCG‑In­jektion 30 Stunden nicht überschreiten, da es sonst zu ei­nem vorzeitigen LH‑Anstieg kommen kann. Deshalb sollte bei morgendlicher In­jektion von Orgalutran die Orgalutran‑Be­handlung während der gesamten Go­na­do­tro­pin‑Be­handlungsperiode, einschließlich des Tages der Ovulationsauslösung, fortgeführt werden. Bei der In­jektion von Orgalutran am Nachmittag sollte die letzte Orgalutran‑In­jektion am Nachmittag vor dem Tag der Ovulationsauslösung gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Orgalutran wurden an Frauen belegt, die mehrere Be­handlungszyklen durchlaufen haben.

Die Notwendigkeit ei­ner Lutealphasenunterstützung während der Be­handlungszyklen mit Orgalutran wurde nicht untersucht. In klinischen Studien wurde eine Lutealphasenunterstützung ent­sprechend dem üblichen Verfahren des Studienzentrums oder ent­sprechend dem Studien-Protokoll vorgenommen.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Er­fahrungen mit der Anwendung von Orgalutran an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor, da sie aus klinischen Studien ausgeschlossen waren. Deshalb ist die Anwendung von Orgalutran bei Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Er­fahrungen mit der Anwendung von Orgalutran bei Patientinnen mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen nicht vor, da diese aus klinischen Studien ausgeschlossen waren. Deshalb ist die Anwendung von Orgalutran bei Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Orgalutran bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Orgalutran sollte subkutan, vorzugsweise in den Oberschenkel, verabreicht werden. Um eine Lipoatrophie zu vermeiden, sollte die In­jektionsstelle gewechselt werden. Die subkutane In­jektion von Orgalutran kann von der Patientin selbst oder ihrem Partner vorgenommen werden, vorausgesetzt, dass sie ent­sprechend geschult wurden und Zugang zu fachlicher Beratung haben. In der Fertigspritze sind möglicherweise Luftblasen zu sehen. Dies ist nicht ungewöhnlich, und das Entfernen der Luftblase(n) ist nicht erforderlich.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
- Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Go­na­do­tro­pin‑Re­leas­ing‑Hormon (GnRH) oder jedem anderen GnRH‑Analogon.
- Mäßige oder schwere Einschränkungen der Nieren- oder Le­berfunktion.
- Schwangerschaft oder Stillzeit.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Besondere Vorsicht ist angebracht bei Frauen mit Anzeichen und Symptomen ei­ner aku­ten Allergie. Im Rahmen von Beobachtungen nach Markteinführung wurden, auch bereits bei Anwendung der ersten Dosis, Fälle von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (sowohl generalisiert als auch lokal) unter Orgalutran berichtet, darunter Anaphylaxie (einschließlich ana­phy­laktischer Schock), Angioödem und Urtikaria (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte Orgalutran abgesetzt und eine geeignete Be­handlung durchgeführt werden. Auf Grund fehlender klinischer Er­fahrungen wird die Anwendung von Orgalutran bei Frauen mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen nicht empfohlen.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Während oder nach der Ovarienstimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten. Ein OHSS muss als intrinsisches Risiko der Go­na­do­tro­pin‑Stimulation betrachtet werden. OHSS sollte symptomatisch, beispielsweise mit Bettruhe, intravenöser Gabe von Elek­tro­lyt- oder Plasmaersatzlösungen und He­pa­rin behandelt werden.

Ektope Schwangerschaft

Unfruchtbare Frauen, die sich ei­ner künstlichen Befruchtung unterziehen, im Speziellen In-vitro-Fertilisation (IVF), haben oft Eileiteranomalien. Deshalb könnte die Häufigkeit von ektopen Schwangerschaften erhöht sein. Es ist daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen, ob eine intrauterine Schwangerschaft vorliegt.

Angeborene Missbildungen

Im Anschluss an eine assistierte Repro­duktionstechnik (ART) könnte das Vorkommen von Missbildungen größer sein als nach spontaner Konzeption. Das liegt vermutlich an den elterlichen Besonderheiten (z. B. maternale Altersstruktur, Charakteristika der Spermien) und ei­nem zunehmenden Vorkommen von Mehrlingsschwangerschaften. In klinischen Studien, in welchen mehr als 1.000 Neugeborene untersucht wurden, wurde gezeigt, dass die Häufigkeit des Auftretens von Missbildungen bei Kindern, die nach ei­ner COH‑Be­handlung mit Orgalutran geboren wurden, vergleichbar ist mit der Häufigkeit des Auftretens nach ei­ner COH‑Be­handlung mit ei­nem GnRH‑Agonisten.

Frauen mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 50 kg oder mehr als 90 kg

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Orgalutran sind bei Frauen mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 50 kg oder mehr als 90 kg nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro In­jektion, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimit­teln einschließlich Hist­amin freisetzenden Arzneimit­teln kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ga­ni­re­lix bei Schwangeren vor.
Im Tierversuch führte die Anwendung von Ga­ni­re­lix in der Implantationsphase zu Wurf‑Resorptionen (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist unbekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ga­ni­re­lix in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Die Anwendung von Orgalutran während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Ga­ni­re­lix wird zur Be­handlung von Frauen, die sich ei­ner kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Rahmen ei­ner assistierten Repro­duktionstechnik unterziehen, an­ge­wendet. Ga­ni­re­lix wird zur Vermeidung ei­nes vorzeitigen LH-Anstieges, zu dem es bei diesen Frauen während der ovariellen Stimulation kommen kann, an­ge­wendet.
Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die nachfolgende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen bei Frauen, die mit Orgalutran in klinischen Studien, in denen re­kom­bi­nantes FSH zur Ovarienstimulation an­ge­wendet wurde, behandelt wurden. Wird Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa zur Ovarienstimulation an­ge­wendet, sind vergleichbare Nebenwirkungen unter Orgalutran zu erwarten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sensystem und Häufigkeit klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100). Die Häufigkeit von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (sehr selten < 1/10.000) wurde aus der Arzneimit­telüberwachung nach Markteinführung ab­ge­lei­tet.

¹ Es wurden Fälle, auch bereits bei Anwendung der ersten Dosis, bei Patientinnen berichtet, denen Orgalutran gegeben wurde.
² Wurde bei ei­ner Patientin nach der ersten Orgalutran‑Dosis berichtet.
³ In klinischen Studien betrug, nach Angabe der Patientinnen, die Häufigkeit des Auftretens von zumindest ei­ner mäßigen oder schweren lokalen Hautreaktion eine Stunde nach In­jektion pro Be­handlungszyklus bei Patientinnen, die mit Orgalutran behandelt wurden, 12 % und bei Patientinnen, die subkutan mit ei­nem GnRH‑Agonisten behandelt wurden, 25 %. Die lokalen Reaktionen klingen üblicherweise binnen 4 Stunden nach der Anwendung ab.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen sind der kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Rahmen der ART zuzuschreiben, insbesondere Beckenschmerzen, Bauchblähung, OHSS (siehe Abschnitt 4.4), ektope Schwangerschaft und spontane Fehlgeburt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung beim Men­schen kann zu ei­ner Wirkungsverlängerung führen.
Es liegen keine Daten über die aku­te Toxizität von Orgalutran am Men­schen vor. Klinische Studien mit subkutaner Ver­ab­rei­chung von Orgalutran in Einzeldosen von bis zu 12 mg haben keine systemischen Nebenwirkungen gezeigt. In Studien zur aku­ten Toxizität an Ratten und Affen wurden unspezifische toxische Symptome wie z. B. Hypotonie und Bradykardie nur nach i.v.‑Anwendung von Ga­ni­re­lix in Dosen über 1 bzw. 3 mg/kg be­ob­ach­tet.
Im Falle ei­ner Überdosierung sollte die Orgalutran‑Be­handlung (vorübergehend) unterbrochen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Ana­lo­ga, Go­na­do­tro­pin‑Re­leas­ing‑Hormonantagonisten, ATC‑Code: H01CC01.

Wirkmechanismus

Orgalutran ist ein GnRH‑Antagonist, der die Achse Hypothalamus‑Hypophyse‑Gonaden durch kompetitive Bindung an den GnRH‑Re­zep­tor­en der Hypophyse beeinflusst. Daraus resultiert eine schnelle, vollständige und reversible Suppression endogener Go­na­do­tro­pine ohne initiale Stimulation, wie sie von GnRH‑Agonisten induziert wird. Nach wiederholter Ver­ab­rei­chung von 0,25 mg Orgalutran an gesunde weibliche Probandinnen betrug die maximale Suppression der Se­rum­kon­zen­tra­tion von LH, FSH und E₂ 4, 16 und 16 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung 74 %, 32 % und 25 %. Die Serumspiegel gingen innerhalb von zwei Tagen nach der letzten In­jektion wieder auf die Ausgangswerte vor der Be­handlung zurück.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patientinnen, die sich ei­ner kontrollierten ovariellen Stimulation unterzogen, betrug die mittlere Be­hand­lungs­dauer 5 Tage. Während der Orgalutran‑Be­handlung lag die durchschnittliche Inzidenz von LH‑Anstiegen (> 10 IU/l) bei gleichzeitigem Pro­ges­te­ronanstieg (> 1 ng/ml) bei 0,3 - 1,2 %, verglichen mit 0,8 % während der Be­handlung mit ei­nem GnRH‑Agonisten. Tendenziell trat ein stärkerer Anstieg von LH und Pro­ges­te­ron bei Frauen mit erhöhtem Körpergewicht (> 80 kg) auf, hatte aber keine Auswirkungen auf das Therapieergebnis. Auf Grund der geringen Anzahl an Patientinnen, die bisher behandelt wurden, kann ein Effekt jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Im Falle ei­ner starken ovariellen Reaktion, entweder auf Grund hoher Exposition ge­genüber Go­na­do­tro­pinen in der frühen Follikelphase oder auf Grund ei­ner hohen ovariellen Ansprechbarkeit, kann es vor Tag 6 der Stimulation zu ei­nem vorzeitigen LH-Anstieg kommen. Der Beginn ei­ner Orgalutran-Be­handlung an Tag 5 kann diesen vorzeitigen LH-Anstieg verhindern, ohne das klinische Ergebnis zu beeinträchtigen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In kontrollierten Studien, in denen als Referenztherapie GnRH‑Agonisten im langen Protokoll eingesetzt wurden, resultierte die Be­handlung mit Orgalutran und FSH in ei­nem schnelleren Follikelwachstum in den ersten Tagen der Stimulation. Die endgültige Kohorte von Follikeln war jedoch et­was klei­ner und produzierte im Mittel weni­ger Es­tra­diol. Dieses unterschiedliche Muster der Follikelreifung erfordert eine FSH‑Dosis­an­pas­sung basierend auf der Anzahl und Größe der wachsenden Follikel anstelle der Men­ge des zirkulierenden Es­tra­diols. Ähnliche Vergleichsstudien zur Anwendung von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa in ei­nem GnRH-Antagonisten- oder langen GnRH-Agonistenprotokoll wurden nicht durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Parameter nach subkutaner Mehrfachdosierung (täglich eine In­jektion) sind mit jenen nach einmaliger subkutaner Dosierung vergleichbar. Nach wiederholter Gabe von 0,25 mg/Tag wurden Steady‑State‑Spiegel von ungefähr 0,6 ng/ml innerhalb von 2 bis 3 Tagen erreicht.

Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine umgekehrte Be­ziehung zwischen Körpergewicht und Se­rum­kon­zen­tra­tion von Orgalutran hin.

Resorption

Nach einmaliger subkutaner Ver­ab­rei­chung von 0,25 mg steigen die Serumspiegel von Ga­ni­re­lix rasch an und erreichen ihre maximale Kon­zen­tra­tion (Cmax) von 15 ng/ml innerhalb von 1 bis 2 Stunden (t_max). Die Bioverfügbarkeit von Orgalutran nach subkutaner Ap­pli­kation beträgt ungefähr 91 %.

Biotransformation

Die im Plasma zirkulierende Hauptkomponente ist Ga­ni­re­lix. Ga­ni­re­lix ist auch die Hauptkomponente, die im Harn gefunden wurde. Die Fäzes enthielten nur Metaboliten. Die Metaboliten sind kleine Peptidfragmente, die durch enzymatische Hy­drolyse von Ga­ni­re­lix an bestimmten Stellen des Peptidmoleküls gebildet werden. Das metabolische Profil von Ga­ni­re­lix beim Men­schen ist mit jenem bei Tieren vergleichbar.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt ungefähr 13 Stunden und die Clearance ungefähr. 2,4 l/h. Die Ausscheidung erfolgt über die Fäzes (ungefähr 75 %) und den Urin (ungefähr 22 %).

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Repro­duktionsstudien mit Ga­ni­re­lix in subkutan verabreichten Dosen von 0,1 bis 10 µg/kg/Tag an Ratten und 0,1 bis 50 µg/kg/Tag an Ka­nin­chen zeigten eine erhöhte Wurf‑Resorption in den Grup­pen mit höchster Dosierung. Es wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet.

Es­sig­säu­re;
Man­ni­tol;
Was­ser für In­jektionszwe­cke.
Der pH‑Wert kann mit Na­tri­um­hy­dro­xid und Es­sig­säu­re eingestellt worden sein.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einmal‑Fertigspritzen (si­li­ko­ni­sier­tes Typ-I-Glas), die 0,5 ml ste­rile, gebrauchsfertige, wässrige Lö­sung enthalten und mit ei­nem Kolbenstopfen verschlossen sind. An ei­ner 1 ml großen vorgefüllten Glasspritze ist eine Nadel befestigt, die durch einen starren Nadelschutz verschlossen ist.

Lieferbar in Packungen mit 1 bzw. 5 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Prüfen Sie die In­jektionsspritze vor dem Gebrauch. Benützen Sie nur In­jektionsspritzen aus unbe­schä­dig­ten Packungen mit klarer, partikelfreier Lö­sung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.