SINGULAIR®

Singulair Alle unter Singulair gemachten Angaben gelten - soweit nichts anderes aus dem Zusammenhang ersichtlich - für Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten, Singulair junior 5 mg Kautabletten und Singulair mini 4 mg Granulat. ist indiziert als Zusatzbehandlung bei Patienten ab 6 Monaten die unter ei­nem leich­ten bis mit­telgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit ei­nem inhalativen Korti­koid nicht aus­reichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen β-Sympathomimetika nicht aus­reichend unter Kontrolle gebracht wer­den kann.

Singulair kann auch eine Be­handlungsalterna­ti­ve zu nied­rig dosierten inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bei Patienten zwischen 2 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma sein, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und zeigten, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei den Patienten ab 15 Jahren, für die Singulair bei Asthma angezeigt ist, kön­nen Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten auch die Symptome ei­ner sai­so­na­len allergischen Rhinitis lindern.

Außerdem kann Singulair bei Patienten ab 2 Jahren zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Broncho­konstriktion darstellt.

Dosierung
Singulair mini 4 mg Granulat:
Dieses Arzneimit­tel ist dem Kind unter Aufsicht ei­nes Erwachsenen zu verabreichen. Die empfohlene Dosis für Kinder zwischen 6 Monaten und 5 Jahren beträgt ein Beutelinhalt 4 mg Granulat täglich am Abend. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Daten zur Wirk­samkeit aus klinischen Studien mit pä­di­atrischen Patienten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren mit persistierendem Asthma sind begrenzt. Die Patienten sind nach 2 bis 4 Wochen hinsichtlich ihres Ansprechens auf die Be­handlung mit Mon­te­lu­kast zu untersuchen. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Therapie beendet werden. Die Darreichungsform SINGULAIR mini 4 mg Granulat wird bei Säuglingen unter 6 Monaten nicht empfohlen.

Die Anwendung von Singulair mini 4 mg Granulat:
Das Singulair Granulat kann entweder direkt in den Mund gegeben werden oder mit ei­nem Löffel kalter oder auf Zimmertemperatur gebrachter weicher Nahrung (z. B. Ap­felmus, Eiscreme, Karotten oder Reis) vermischt werden. Der Beutel sollte erst direkt vor dem Gebrauch geöffnet werden. Nach dem Öffnen des Beutels muss die gesamte Dosis Singulair Granulat sofort (innerhalb von 15 Minuten) aufgebraucht werden. Wenn das Singulair Granulat mit Nahrung vermischt wird, darf es nicht weiter für den späteren Gebrauch aufbewahrt werden. Singulair Granulat ist nicht zum Verdünnen in Flüs­sig­keit geeignet; jedoch kann nach der Anwendung Flüs­sig­keit gegeben werden. Singulair Granulat kann unabhängig vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme an­ge­wendet werden.

Singulair als Asthma-Prophylaxe bei 2- bis 5-jährigen Kindern mit belastungsinduzierter Bronchokonstriktion als überwiegender Komponente
Bei 2- bis 5-jährigen Patienten kann eine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Manifestation von persistierendem Asthma sein, die eine Be­handlung mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfordert. Der Effekt von Mon­te­lu­kast ist nach 2- bis 4-wöchiger Be­handlung zu bewerten. Bei nicht zufriedenstellendem Ansprechen auf die Therapie ist eine zusätzliche oder alterna­ti­ve Therapie zu erwägen.

Singulair junior 5 mg Kautabletten:
Die empfohlene Dosis für Kinder zwischen 6 und 14 Jahren beträgt eine 5-mg-Kautablette täglich am Abend. Bei Einnahme in Verbindung mit Nahrung sollten Singulair junior 5 mg Kautabletten entweder mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Do­sisanpassung erforderlich.

Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten:
Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit allergischer Rhinitis und Asthma beträgt eine 10-mg-Film­ta­blet­te täglich am Abend. Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten kön­nen unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Allgemeine Hinweise
Die Wirkung von Singulair auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach ei­nem Tag ein. Die Patienten sind an­zuweisen, die Therapie mit Singulair sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während ei­ner Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen. Singulair sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln mit demselben Wirkstoff (Mon­te­lu­kast) an­ge­wendet werden.

Bei älteren Patienten sind Dosis­an­pas­sun­gen nicht erforderlich. Auch bei Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiggradiger Le­berinsuffizienz müssen keine Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen keine Er­fahrungen vor. Die Dosie­rung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Singulair mini 4 mg Granulat und junior 5 mg Kautabletten als Be­handlungsalterna­ti­ve zu nied­rig dosierten inhalativen Kortikoiden bei leichtem persistierenden Asthma
Mon­te­lu­kast wird nicht als Mo­notherapie bei Patienten mit mit­telgradigem persistierenden Asthma empfohlen. Die Anwendung von Mon­te­lu­kast als Be­handlungsalterna­ti­ve zu nied­rig dosierten inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bei Kindern zwischen 2 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma sollte nur für Patienten in Betracht gezogen werden, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und zeigten, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Bei leichtem persistierenden Asthma treten Asthmasymptome öfter als einmal pro Woche, aber weni­ger als einmal pro Tag auf, mehr als zweimal pro Monat, aber weni­ger als einmal pro Woche kommt es zu Beschwerden in der Nacht, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist. Lassen sich die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrolluntersuchung (nor­mal­erweise innerhalb ei­nes Monats) nicht zufriedenstellend beherrschen, sollte die Notwendigkeit ei­ner zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Ba­sis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas geprüft werden. Die Wirk­samkeit der Asthmabehandlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Singulair und andere Be­handlungsformen bei Asthma
Singulair kann zusätzlich zu ei­ner bereits be­ste­henden Therapie an­ge­wendet werden.

Inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de:
Die Be­handlung mit Singulair kann als Zusatzbehandlung bei Patienten an­ge­wendet werden, wenn inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen β-Sympathomimetika keine aus­reichende klinische Kontrolle erreichen. Von ei­nem inhala­tiven Kor­ti­ko­ste­roid soll nicht abrupt ersatzweise auf Singulair umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:
Geben Sie Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten keinen Kindern, die unter 15 Jahren sind. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten ist für Kinder unter 15 Jahren nicht nachgewiesen.
Die 10-mg-Film­ta­blet­ten sind für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren vorgesehen.

Geben Sie Singulair junior 5 mg Kautabletten keinen Kindern, die unter 6 Jahren sind. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Singulair junior 5 mg Kautabletten ist für Kinder unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.
Die 5-mg-Kautabletten sind für Kinder im Alter von 6-14 Jahren vorgesehen.

Geben Sie Singulair 4 mg Granulat keinen Kindern, die unter 6 Monaten sind. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Singulair mini 4 mg Granulat ist für Kinder unter 6 Monaten nicht nachgewiesen.
Das 4-mg-Granulat ist für Kinder im Alter von 6 Monaten bis zu 5 Jahren vorgesehen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Singulair junior 5 mg Kautabletten
Die Ta­blet­ten sind vor dem Schlucken zu kauen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei sehr jungen Kindern (6 Monate bis 2 Jahre) muss die Di­a­gno­se ei­nes persistierenden Asthmas von ei­nem Kinderarzt oder Pneumologen erstellt werden.

Die Patienten sind anzuweisen, orales Mon­te­lu­kast niemals zur Be­handlung ei­nes aku­ten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallme­dikation stets mit sich führen. Bei Auftreten ei­nes Asthmaanfalls sollte ein kurz wirk­samer inhalativer β-Agonist an­ge­wendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von ei­nem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Mon­te­lu­kast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Mon­te­lu­kast orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de re­du­ziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Mon­te­lu­kast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen ei­ner Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syn­drom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren manchmal mit der Reduktion oder dem Absetzen ei­ner oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Obwohl kein kausaler Zusammenhang mit ei­nem Leukotrien-Rezeptor-Antagonismus her­ge­stellt werden konnte, sollten Ärzte bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten ei­ner Eosinophilie, ei­nes vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Kom­plikationen und/oder Neu­ropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Patienten mit ASS-Intoleranz-Syn­drom müssen auch unter der Be­handlung mit Singulair die Einnahme von ASS und anderen nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika vermeiden.

Singulair mini 4 mg Granulat:
Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Beutel, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Singulair junior 5 mg Kautabletten:
As­par­tam
Dieses Arzneimit­tel enthält As­par­tam, als Quelle für Phenylalanin. Jede 5-mg-Kautablette enthält 1,5 mg As­par­tam, ent­sprechend 0,842 mg Phenylalanin pro Dosis. Es kann schädlich sein für Patienten mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ben­zyl­al­ko­hol
Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 0,45 mg Ben­zyl­al­ko­hol pro Ta­blet­te. Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten:
Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mon­te­lu­kast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimit­tel-Interaktions­studien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Mon­te­lu­kast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik fol­gen­der Sub­stan­zen: Theo­phyl­lin, Pred­ni­son, Pred­ni­so­lon, orale Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Di­go­xin und War­farin.

Die für Mon­te­lu­kast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Phe­no­bar­bi­tal um ca. 40 % ver­min­dert. Da Mon­te­lu­kast durch Cytochrom P450 (CYP3A4, 2C8 und 2C9) metabolisiert wird, ist - besonders bei Kindern - Vorsicht angebracht, wenn Mon­te­lu­kast gleichzeitig mit Arzneimit­teln verabreicht wird, welche die Ak­ti­vi­tät von CYP3A4, 2C8 und 2C9 induzieren. Dazu gehören Sub­stan­zen wie Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mon­te­lu­kast ein potenter CYP2C8-In­hi­bi­tor ist. Daten ei­ner klinischen Interaktionsstudie mit Mon­te­lu­kast und Ro­si­gli­ta­zon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimit­tel) zeigten, dass Mon­te­lu­kast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Mon­te­lu­kast deutlich den Metabolismus von Arzneimit­teln hemmt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Ro­si­gli­ta­zon und Re­pa­gli­nid).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mon­te­lu­kast ein Substrat von CYP 2C8 und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4 ist. In ei­ner klinischen Wechselwirkungsstudie mit Mon­te­lu­kast und Gem­fi­bro­zil (ein In­hi­bi­tor sowohl von CYP 2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gem­fi­bro­zil die systemische Exposition von Mon­te­lu­kast um das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosis­an­pas­sung von Mon­te­lu­kast bei gleichzeitiger Gabe von Gem­fi­bro­zil oder anderen potenten In­hi­bi­toren von CYP 2C8 erforderlich, aber der Arzt sollte sich über die Möglichkeit ver­mehrten Auftretens von Nebenwirkungen bewusst sein.

Basierend auf in-vitro-Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weni­ger potenten In­hi­bi­toren von CYP 2C8 (z. B. Tri­me­tho­prim) erwartet. Die gleichzeitige Gabe von Mon­te­lu­kast mit Itra­cona­zol, ei­nem potenten In­hi­bi­tor von CYP 3A4, führte zu kei­nem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition von Mon­te­lu­kast.

Schwangerschaft
Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die em­bryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Vorhandene Daten zur Untersuchung schwerer Geburtsfehler aus publizierten prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien zur Anwendung von Mon­te­lu­kast bei schwangeren Frauen haben kein arzneimit­telbezogenes Risiko nachgewiesen. Die vorhandenen Studien weisen methodische Einschränkungen auf, wie unter anderem kleine Fallzahlen, in einigen Fällen retrospektive Datenerhebung sowie inkonsistente Vergleichsgruppen.

Singulair darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Stillzeit
Studien an Ratten zeigten, dass Mon­te­lu­kast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Mon­te­lu­kast/Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgegeben werden.

Singulair darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Singulair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde von einzelnen Patienten über Be­nom­men­heit oder Schwindel berichtet.

Mon­te­lu­kast wurde in klinischen Studien bei Patienten mit persistierendem Asthma wie folgt untersucht:

• 10-mg-Film­ta­blet­ten bei ca. 4.000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma

• 10-mg-Film­ta­blet­ten bei ca. 400 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis und Asthma

• 5-mg-Kautabletten bei ca. 1.750 pädiatrischen Asthmapatienten zwischen 6 und 14 Jahren

• 4-mg-Kautabletten bei 851 pädiatrischen Asthmapatienten zwischen 2 und 5 Jahren

• 4-mg-Granulat bei 175 pädiatrischen Asthmapatienten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren

Mon­te­lu­kast wurde in ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit intermittierendem Asthma wie folgt untersucht:

• 4-mg-Granulat und 4-mg-Kautabletten bei 1.038 pädiatrischen Patienten zwischen 6 Monaten und 5 Jahren

Folgende arzneimit­telbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Mon­te­lu­kast häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet. Siehe Tabelle.

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit ei­ner re­du­zierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu kei­ner Änderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt wurden 502 Kinder zwischen 2 und 5 Jahren mit Mon­te­lu­kast mindestens 3 Monate lang, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 534 Kinder mindestens 12 Monate behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Be­handlung.
Das Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren änderte sich während der bis zu 3 Monate dauernden Be­handlung ebenfalls nicht.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Systemor­ganklasse und nach spezifischen Nebenwirkungen geordnet. Die Häufigkeitsangaben wurden basierend auf relevanten klinischen Studien bewertet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über „Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Rahmen klinischer Prüfungen bei persistierendem Asthma wurde Mon­te­lu­kast erwachsenen Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien Patienten in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden aku­te Überdosierungen mit Mon­te­lu­kast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit ei­ner Dosis bis zu ei­ner Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei be­ob­ach­teten klinischen und Labor-Parameter ent­sprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen ent­sprachen dem Sicherheitsprofil von Mon­te­lu­kast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopf­schmerzen, Erbrechen und psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität.

Maßnahmen bei ei­ner Überdosierung
Es liegen keine bestimmten Informationen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Mon­te­lu­kast vor. Es ist nicht bekannt, ob Mon­te­lu­kast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Leukotrien-Rezeptorantagonist, ATC-Code: R03D C03

Wirkmechanismus

Asthma
Bei Cys­te­inyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Men­schen vorhandenen Cys­te­inyl-Leukotrien-Re­zep­tor­en (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Saisonale allergische Rhinitis (Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten)
Bei Cys­te­inyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Men­schen vorhandenen Cys­te­inyl-Leukotrien-Re­zep­tor­en (CysLT). Der CysLT-Typ-1-Rezeptor (CysLT₁) findet sich in den Atemwegen des Men­schen (einschließlich der glatten Muskelzellen und der Makrophagen) und anderen proinflammatorischen Zel­len (u. a. eosinophile Granulozyten und bestimmte Knochenmarkstammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Zusammenhang gebracht. Bei Asthma gehören zu den leukotrienvermit­telten Wirkungen u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten. CysLTs werden bei der allergischen Rhinitis nach der Aller­ge­nexposition von der Nasenschleimhaut sowohl während der Früh- als auch der Spätreaktion freigesetzt und stehen in Zusammenhang mit Symptomen der allergischen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine in­tra­na­sa­le Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Mon­te­lu­kast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Re­zep­tor­en bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Mon­te­lu­kast eine Hemmung der durch LTD₄ hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospas­molytischen Wirkung von β-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Mon­te­lu­kast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Aller­genprovokation erzielt werden. Sowohl bei Er­wachsenen als auch bei pä­di­atrischen Patienten bewirkte Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In ei­ner wei­te­ren Studie war unter der Be­handlung mit Mon­te­lu­kast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulo­zyten in den Atemwegen (ge­mes­sen im Sputum) nachzuweisen.
Bei erwachsenen Patienten und bei pä­di­atrischen Patienten zwischen 2 und 14 Jahren war bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptomatik unter der Be­handlung mit Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut nachzuweisen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Asthma
In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine sig­nifikante Verbesserung fol­gen­der Parameter erzielt werden: for­cier­tes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Ver­änderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Be­darfs an β-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert)­. Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthma­symptomatik tagsüber und während der Nacht unter Mon­te­lu­kast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Mon­te­lu­kast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt wer­den kann (% Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombi­nation mit Mon­te­lu­kast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mit­tels Inhalationshilfe) konnte für Mon­te­lu­kast zwar ein initial ra­scheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapie­effekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durch­schnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Mon­te­lu­kast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: -28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Mon­te­lu­kast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und ca. 42 % der mit Mon­te­lu­kast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesse­rung des FEV₁ von ca. 11 % und mehr.

Im Rahmen ei­ner achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine signifi­kante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In ei­ner zwölfmonatigen Studie bei pä­di­atrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma wurde die Wirk­samkeit von Mon­te­lu­kast mit inhalativem Flu­ti­ca­son zur Asthmakontrolle verglichen. Hinsichtlich der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Mon­te­lu­kast dem Flu­ti­ca­son nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation über die 12-monatige Be­hand­lungs­dauer in der Mon­te­lu­kast-Grup­pe von 61,6 % auf 84,0 % und in der Flu­ti­ca­son-Grup­pe von 60,9 % auf 86,7 % gesteigert. Der Unterschied zwischen den Grup­pen war in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means) des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % KI:-4,7;-0,9), jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit.

Sowohl Mon­te­lu­kast als auch Flu­ti­ca­son verbesserten über die 12-monatige Be­handlung asthmaspezifische sekundäre Endpunkte:
FEV₁ wurde unter Mon­te­lu­kast von 1,83 l auf 2,09 l und unter Flu­ti­ca­son von 1,85 l auf 2,14 l erhöht. Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der FEV₁-Erhöhung betrug -0,02 l (95 % KI: -0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert in % des FEV₁–Sollwertes betrug 0,6 % unter Mon­te­lu­kast und 2,7 % unter Flu­ti­ca­son. Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der Veränderung vom Ausgangswert in % des FEV₁–Sollwertes war signifikant: -2,2 % (95 % KI: -3,6; -0,7).
Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von β-Agonisten sank von 38,0 % auf 15,4 % unter Mon­te­lu­kast und von 38,5 % auf 12,8 % unter Flu­ti­ca­son. Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Bedarf an β-Agonisten war signifikant: 2,7 % (95 % KI: 0,9; 4,5).
Der prozentuale An­teil der Patienten mit Asthmaanfällen (Asthmaanfall definiert als eine Phase sich verschlechternden Asthmas, die zu der Notwendigkeit ei­ner oralen Steroidtherapie, ei­ner ungeplanten Arztkonsultation, der Inanspruchnahme ei­nes Notdienstes oder ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung führt) betrug 32,2 % in der Mon­te­lu­kast-Grup­pe und 25,6 % in der Flu­ti­ca­son-Grup­pe; die Odds Ratio von 1,38 (95 % KI: 1,04; 1,84) war signifikant.
Der An­teil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den während der Studiendauer betrug 17,8 % in der Mon­te­lu­kast-Grup­pe und 10,5 % in der Flu­ti­ca­son-Grup­pe. Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte war signifikant: 7,3 % (95 % KI: 2,9; 11,7).

In ei­ner zwölfwöchigen, placebokontrollierten Studie an Kindern von 2 bis 5 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 4 mg Mon­te­lu­kast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo, unabhängig von ei­ner Begleittherapie mit anderen Arzneimit­teln (Controller) zur Dauertherapie (Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Cromoglicinsäure inhalativ/mit­tels Inhalationsgerät), erreicht werden. 60 % der Patienten erhielten keinen Controller. Mon­te­lu­kast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik tagsüber (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerter Atmung und Einschränkung der Ak­ti­vi­tät) als auch während der Nacht. Ebenso re­du­zierte Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo den Verbrauch an β-Agonisten bei Bedarf und von notfallmäßig verabreichten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bei ei­ner Asthmaverschlechterung. Bei Patienten, die mit Mon­te­lu­kast behandelt wurden, wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Ein Be­handlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

In ei­ner zwölfmonatigen, placebokontrollierten Studie mit pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo signifikant (p≤ 0,001) die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationsepisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE) (EE definiert als ≥ 3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen am Tag, die eine Anwendung von β-Agonisten oder von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den [oral oder inhalativ] oder eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen Anzahl von EE betrug 31,9 % (95 % KI: 16,9; 44,1).

In ei­ner placebokontrollierten Studie mit pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit intermittierendem, aber nicht persistierendem Asthma wurde eine Be­handlung mit Mon­te­lu­kast über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt. Dabei wurde Mon­te­lu­kast entweder als einmal tägliche 4‑mg-Gabe oder als eine Reihe 12-tägiger Be­handlungszyklen an­ge­wendet, die je­weils zu Anfang ei­ner Episode mit intermittierenden Symptomen begonnen wurden. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten unter Mon­te­lu­kast 4 mg und denen unter Placebo in der Anzahl der zu ei­nem Asthmaanfall führenden Asthmaepisoden festgestellt, wobei definiert war, dass der Einsatz me­di­zinischer Ressourcen, wie ungeplantes Aufsuchen ei­ner Arztpraxis, ei­ner Notambulanz oder ei­nes Krankenhauses bzw. eine Be­handlung mit oralen, intravenösen oder intramuskulären Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, erforderlich wurde.

Die Wirk­samkeit von Mon­te­lu­kast bei Kindern zwischen 6 Monaten und 2 Jahren wird durch Extrapolation der Wirk­samkeitsdaten von Asthmapatienten ab 2 Jahren gestützt und beruht auf ähnlichen pharmakokinetischen Daten. Man geht dabei davon aus, dass Krankheitsverlauf, Pathophysiologie und die Wirkung des Arzneimit­tels bei diesen Populationen ähnlich sind.

In ei­ner zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Mon­te­lu­kast vs. 32,40 % unter Placebo; Er­holungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert beste­hen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in ei­ner Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachge­wiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung er­folgte in beiden Studien je­weils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-sensitiven Asthmapatienten, die zu­sätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Mon­te­lu­kast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an β-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

Weitere Informationen für Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten:

Saisonale allergische Rhinitis (klinische Studien mit 10-mg-Film­ta­blet­ten)
In ei­ner klinischen Studie bewirkten 10-mg-Mon­te­lu­kast-Ta­blet­ten einmal täglich bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten ab 15 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des täglichen Symptomen-scores von Rhinitisbeschwerden. Der tägliche Symptomenscore von Rhinitisbeschwerden ist der Durchschnitt des Symptomenscores von Nasenbeschwerden am Tag (Mittelwert aus Nasenobstruktion, Rhinorrhö, Niesen und Nasenjucken) und des Symptomenscores in der Nacht (Mittelwert aus Nasenobstruktion beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die allgemeine Beurteilung der allergischen Rhinitis durch die Patienten und Ärzte wurde im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert. Die Beurteilung der Wirk­samkeit bei Asthma war kein Primärziel dieser Studie.

Resorption
Nach oraler Ver­ab­rei­chung wird Mon­te­lu­kast rasch resorbiert. Für die 10-mg-Film­tablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bio­verfügbarkeit und Cmax bleiben von ei­ner Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirk­samkeit und der Unbedenk­lichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10-mg-Film­ta­blet­te unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5-mg-Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stun­den nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Gabe der 4–mg-Kautablette an Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren im nüchternen Zustand wird Cmax innerhalb von 2 Stun­den nach der Einnahme erreicht. C_max liegt im Mittel 66 % höher, C_min im Mittel dage­gen nied­ri­ger als bei Erwachsenen nach Einnahme ei­ner 10-mg-Film­ta­blet­te.

Die Darreichungsform des 4-mg-Granulats ist bei Erwachsenen nach Einnahme im nüchternen Zustand bioäquivalent zu der 4-mg-Kautablette. Bei pä­di­atrischen Patienten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren wird C_max innerhalb von 2 Stunden nach Gabe des 4-mg-Granulats erreicht. C_max ist et­wa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen nach der Einnahme ei­ner 10-mg-Ta­blet­te. Die gleichzeitige Aufnahme von Ap­felmus oder ei­ner Standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte keine klinisch bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Mon­te­lu­kast, ge­mes­sen an der AUC (1.225,7 vs. 1.223,1 ng• Std/ml mit bzw. ohne Ap­felmus und 1.191,8 vs. 1.148,5 ng• Std/ml mit bzw. ohne Standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt).

Verteilung
Mon­te­lu­kast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß ge­bun­den vor. Das Verteilungs­volumen von Mon­te­lu­kast beträgt im Steady State durchschnittlich 8-11 l. Untersu­chungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Mon­te­lu­kast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzen­tratio­nen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Ge­weben minimal.

Biotransformation
Mon­te­lu­kast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakon­zentrationen der Metaboliten von Montelu­kast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

Cytochrom P450 2C8 ist das vorrangige Enzym bei der Metabolisierung von Mon­te­lu­kast. Außerdem kön­nen CYP 3A4 und 2C9 einen geringfügigen Beitrag zur Metabolisierung leisten, obwohl gezeigt wurde, dass Itra­cona­zol, ein In­hi­bi­tor von CYP 3A4, bei gesunden Testpersonen, die 10 mg Mon­te­lu­kast täglich erhielten, keine pharmakokinetischen Variablen von Mon­te­lu­kast veränderte. Nach Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Le­ber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Mon­te­lu­kast-Plasmakon­zentrationen nicht gehemmt. Der An­teil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Mon­te­lu­kast ist vernachlässigbar.

Elimination
Die Plasma-Clearance von Mon­te­lu­kast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach ei­ner oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Mon­te­lu­kast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Mon­te­lu­kast sprechen dafür, dass Mon­te­lu­kast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden wer­den.

Spezielle Charakteristika bei Patienten
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Le­berinsuffizienz sind Dosis­an­pas­sun­gen nicht erforder­lich. Er­fahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Mon­te­lu­kast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Do­sisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Mon­te­lu­kast vor.

Unter hohen Dosierungen von Mon­te­lu­kast (20- und 60fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theo­phyl­lin-Plasmakon­zentration zu beob­achten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertver­änderungen von ALT (GPT), Glu­co­se, Phos­phat und Tri­gly­ze­riden im Serum be­ob­ach­tet. Diese waren ausnahmslos reversibel. Bei Tieren traten als Nebenwirkungen ver­mehrter Speichelfluss, gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Io­nengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17-Fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beob­achtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei ei­ner Dosierung von 150 mg/kg/Tag (ent­sprechend dem > 232-Fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf.
Mon­te­lu­kast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei ei­ner systemischen Expo­sition, die diejenige ei­ner therapeutischen Dosis um mehr als das 24-Fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weib­li­chen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69-Fache der systemischen Exposition ei­ner therapeutischen Dosis). In Studien an Ka­nin­chen wurde häufiger eine un­vollständige Verknöcherung be­ob­ach­tet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-Fachen der therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten be­ob­ach­tet. Es wurde gezeigt, dass Mon­te­lu­kast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Mon­te­lu­kast-Na­tri­um in ei­ner Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m2 KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m2 KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine le­talen Ausgänge be­ob­ach­tet. Diese Dosis ent­sprach dem 25.000‑Fachen der empfohlenen hu­mantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei ei­nem Körpergewicht von 50 kg).

Mon­te­lu­kast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sicht­bare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. dem > 200-Fachen basierend auf der systemischen Exposition).

Mon­te­lu­kast wirkte weder in In-vitro- und In–vivo-Tests mutagen, noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

4-mg-Granulat:
Man­ni­tol (E 421), Hypro­lo­se (E 463) und Ma­gne­si­um­stea­rat.

5-mg-Kautablette:
Man­ni­tol (E 421), Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Hypro­lo­se (E 463), Ei­sen(III)-oxid rot (E 172), Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Kirsch-Aro­ma (enthält Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519)), As­par­tam (E 951) und Ma­gne­si­um­stea­rat.

10-mg-Film­ta­blet­te:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Hypro­lo­se (E 463) und Ma­gne­si­um­stea­rat.
Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se, Hypro­lo­se (E 463), Ti­tan­di­oxid (E 171), Ei­sen(III)-oxid rot (E 172), Ei­sen­oxid­hy­drat (E 172) und Car­nau­ba­wachs.

Nicht zutreffend.

Singulair mini 4 mg Granulat: 2 Jahre
Singulair junior 5 mg Kautabletten: 2 Jahre
Singulair 10 mg Film­ta­blet­ten: 3 Jahre

Singulair junior 5 mg Kautabletten, Singulair10 mg Film­ta­blet­ten:
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Singulair mini 4 mg Granulat:
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

4-mg-Granulat:
Verpackt in Beuteln aus ei­ner Poly­ethy­len/Alu­mi­ni­um/Poly­es­ter-Fo­lie.
Packungen mit 28 Beuteln

5-mg-Kautablette:
Verpackt in Poly­a­mid/PVC/Alu­mi­ni­um-Blistern.
Packungen zu:
Blister mit 20, 50, 100 Ta­blet­ten
und 200 (10 x 20) (Klinikpackung) Ta­blet­ten

10-mg-Film­ta­blet­te:
Verpackt in Poly­a­mid/PVC/Alu­mi­ni­um-Blistern.
Packungen zu:
20, 50, 100 Ta­blet­ten
und 200 (10 x 20) (Klinikpackung) Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.