Fragmin® 10 ml Multidose

• Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei nied­rigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko.

• Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei hohem thromboembolischen Risiko (z. B. orthopädische Chirurgie).

• Zur Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei internistischen Patienten mit mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko und vorübergehend eingeschränkter Mobilität aufgrund ei­ner aku­ten Er­krankung (z. B. Herzinsuffizienz, respiratorische Er­krankungen, schwere Infektionen).

• Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration.

Kinder und Jugendliche

• Zur Be­handlung der symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von ei­nem Monat und älter.

Dosierung
Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen
In Abhängigkeit vom Risiko des Patienten werden nachstehende Dosierungsschemata empfohlen:

* Hierzu liegt u. a. eine Studie an 136 Patienten (67 Patienten unter Dal­te­pa­rin) mit Hüftgelenkersatzoperation vor.
** Hierzu liegt eine Studie an 1 012 Patienten (336 Patienten mit postoperativer Gabe unter Dal­te­pa­rin) mit Hüftgelenkersatzoperation vor. Die postoperative Gabe eignet sich insbesondere für Patienten, bei denen eine prä­ope­ra­tive Gabe von Dal­te­pa­rin mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko verbunden ist, z. B. Polytrau­mata. Es ist darauf zu achten, dass bei der Erstgabe nach der Operation bereits Hämostase erreicht ist.
Für 2) und 3) sollte in der postoperativen Phase zwischen der 1. In­jektion und der 2. In­jektion ein Mindestabstand von 6 Stunden eingehalten werden.

Zur Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei internistischen Patienten mit mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko und vorübergehend eingeschränkter Mobilität aufgrund ei­ner aku­ten Er­krankung (z. B. Herzinsuffizienz, respiratorische Er­krankungen, schwere Infektionen)
Es werden einmal täglich 5 000 I.E. appliziert.

Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration
Dal­te­pa­rin sollte in die ar­te­ri­elle Seite des Dialysegeräts oder intravenös verabreicht werden.

Die Dosierung ist den individuellen Verhältnissen anzupassen. Es wird folgende Dosierung empfohlen:

Patienten mit chronischem Nie­ren­ver­sa­gen und ohne bekanntes Blu­tungs­ri­si­ko
Hämodialyse und Hämofiltration für eine maximale Dauer von 4 Stunden:
Zu Beginn des Verfahrens kann eine einmalige Bo­lus­in­jektion entweder intravenös oder auf der ar­te­ri­ellen Seite des ex­tra­kor­po­ra­len Systems verabreicht werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 000 I.E.; alterna­tiv kann eine nied­ri­gere Anfangsdosis verwendet werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Die Anfangsdosis von 5 000 I.E. für die einmalige Bo­lus­in­jektion kann, je nach Resultat der vor­her­ge­hen­den Dialyse, von Be­handlung zu Be­handlung angepasst werden. Bis zum Erreichen ei­nes zu­frie­den­stel­len­den Ergebnisses kann die Dosierung in Schritten von 500 oder 1 000 I.E. erhöht oder verringert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Alterna­tiv kann auch eine intravenöse Bo­lus­in­jektion von 30 bis 40 I.E./kg KG (Körpergewicht), gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von 10 bis 15 I.E./kg/Stunde verabreicht werden.

Hämodialyse und Hämofiltration für mehr als 4 Stunden:
Intravenöse Bo­lus­in­jektion von 30 bis 40 I.E./kg KG, gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von 10 bis 15 I.E./kg KG und Stunde.

Zur Vermeidung von Fibrinbildung während der Dialyse sollte bei Patienten mit nied­rigem Blu­tungs­ri­si­ko ein Anti-Faktor-Xa-Spiegel von ≥ 0,5 I.E./ml erreicht werden.

Patienten mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen oder mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko
Kontinuierliche Antikoagulation:
Intravenöse Bo­lus­in­jektion von 5 bis 10 I.E./kg KG, anschließend eine Infusion von 4 bis 5 I.E./kg KG/Stunde.
Diese Patienten kön­nen instabiler sein und benötigen möglicherweise eine Überwachung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel. Der Anti-Faktor-Xa-Spiegel sollte im Bereich von 0,2 bis 0,4 I.E. liegen.

Die Überwachung sowie die individuelle Dosisfindung kön­nen durch einen funktionellen Anti-Faktor-Xa-Test auf der Ba­sis ei­nes chromogenen Peptid-Substrates (Coatest He­pa­rin) erfolgen.

Globale Ge­rinnungstests, wie z. B. aPTT, eignen sich nicht zur Überwachung ei­ner Fragmin-10-ml-Multidose-Gabe während der Dialyse.

Kinder und Jugendliche
Zur Be­handlung der symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei Kindern ab ei­nem Alter von ei­nem Monat und älter.

Es wird empfohlen, bei pä­di­atrischen Patienten benzylalkoholfreie Formulierungen zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4). Es stehen benzylalkoholfreie Formulierungen zur Verfügung.

Eine Kon­zen­tra­tion von 2 500 I.E./ml wird empfohlen, um die Genauigkeit der Dosierung für die jüngste Alterskohorte zu gewährleisten. Wenn eine Verdünnung erforderlich ist, muss diese vom me­di­zi­ni­schen Fachpersonal durchgeführt werden (siehe Abschnitt 6.6). Für Kinder unter 3 Jahren sollte eine Darreichungsform ohne Ben­zyl­al­ko­hol verwendet werden.

Be­handlung der symptomatischen venösen Thromboembolie bei Kindern und Jugendlichen:
In der folgenden Tabelle ist die empfohlene Anfangsdosis, dem Alter der Kinder ent­sprechend, aufgeführt.

Pädiatrische Verdünnungstabelle

Fragmin 10 ml Multidose ist kompatibel mit Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder Glu­co­se-Infusionslösung (50 mg/ml) in Glasflaschen und Behältnissen aus Kunststoff (siehe Abschnitt 6.6).

Kontrolle des Anti-Faktor-Xa-Spiegels bei Kindern
Nach Beginn der Be­handlung mit Fragmin 10 ml Multidose sollte der Anti-Faktor-Xa-Spiegel zunächst nach der ersten, zweiten oder dritten Dosis ge­mes­sen werden. Proben für den Anti-Faktor-Xa-Spiegel sollten 4 Stunden nach Ver­ab­rei­chung entnommen werden.

Die Dosen sollten schrittweise mit 25 I.E./kg KG angepasst werden, um den angestrebten Anti-Faktor-Xa-Spiegel zwischen 0,5 I.E./ml und 1 I.E./ml zu erreichen. Nach jeder Anpassung sollte der Anti-Faktor-Xa-Spiegel ge­mes­sen werden. Die Erhaltungsdosis sollte individuell eingestellt werden, basierend auf der Dosis, mit welcher der angestrebte Anti-Faktor-Xa-Spiegel 4 Stunden nach der Anwendung erreicht wurde.

Die Überwachung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel sollte fortgesetzt werden, bis eine ange­mes­sene Erhaltungsdosis festgelegt ist, und in regelmäßigen Abständen fortgesetzt werden, um den angestrebten Anti-Faktor-Xa-Spiegel aufrechtzuerhalten. Bei den jüngsten Kindern wird eine anfängliche Überwachung des Anti-Faktor-Xa-Spiegels nach der ersten Dosis empfohlen. Danach kann eine häufigere Überwachung erforderlich sein, um die Dosis­an­pas­sung zu verfolgen, bis die zu erzielenden Anti-Faktor-Xa-Spiegel erreicht sind (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei eingeschränkter und instabiler physiologischer Nierenfunktion, wie et­wa bei Neugeborenen, wird eine engmaschige Kontrolle der Anti-Faktor-Xa-Spiegel empfohlen.

Wie bei allen Antikoagulanzien be­steht auch bei Anwendung von Fragmin 10 ml Multidose die Gefahr systemischer Blutungen. Bei frisch operierten Patienten sollte die Anwendung von Fragmin 10 ml Multidose in hohen Dosen mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Nach Be­handlungsbeginn sollten die Patienten engmaschig auf Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen kontrolliert werden. Das kann durch die üblichen Kontrolluntersuchungen bei den Patienten, sorgfältige Beobachtung der Wunddrainage und regelmäßige Bestimmung von Hämoglobin sowie des Anti-Faktor-Xa-Spiegels erfolgen.

Bei Kindern wurden die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um zur Prophylaxe von VTE nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten zur Prophylaxe von VTE sind in Abschnitt 5.1 aufgeführt. Es kön­nen jedoch keine Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden.

Art der Anwendung
Fragmin 10 ml Multidose wird in allen Indikationen als subkutane In­jektion verabreicht, außer bei der Ge­rinnungsprophylaxe im ex­tra­kor­po­ra­len System während Hämodialyse und Hämofiltration, wo es entweder intravenös oder in die ar­te­ri­elle Seite des Dialysegeräts verabreicht wird.

Zur subkutanen In­jektion bei der peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen und der Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen bei internistischen Patienten mit vo­rü­ber­ge­hend­er eingeschränkter Mobilität

Ein an der In­jektionsnadel haftender Tropfen sollte vor der In­jektion entfernt werden, da ein Nachlaufen von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um in den Einstichkanal zu ei­nem ungefährlichen oberflächlichen Bluterguss bzw. in seltenen Fällen zu ei­ner lokalen Reizung führen kann.

Der Einstich der In­jektionsnadel sollte senkrecht zur Körperachse in eine mit zwei Fingern ange­ho­be­ne Hautfalte der vorderen oder seitlichen Bauchwand bzw. der Außenseite des Oberschenkels erfolgen. Die Falte darf während der subkutanen In­jektion nicht gelockert werden. Es wird empfohlen, Fragmin 10 ml Multidose exakt subkutan und langsam zu injizieren. Fragmin 10 ml Multidose darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Die Thromboseprophylaxe nach Operationen sollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt werden. Die Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt. Sie beträgt in der Regel 7 bis 10 Tage. Aus ei­ner Studie an Patienten mit Hüftgelenkersatzoperationen liegen Er­fahrungen mit ei­ner Therapiedauer bis zu 5 Wochen vor.

Die Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten sollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt werden. Die Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt und beträgt üblicherweise bis zu 14 Tage.

Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration wird Fragmin 10 ml Multidose wird während der Dauer der Dialyse an­ge­wendet.

Kinder und Jugendliche:
Fragmin 10 ml Multidose wird subkutan verabreicht. Vorzugsweise in das abdominale subkutane Ge­we­be anterolateral oder posterolateral, oder in den lateralen Teil des Oberschenkels in ei­nem Winkel zwischen 45° und 90°.
Umfassende Anweisungen zur Anwendung von Fragmin 10 ml Multidose finden Sie in Abschnitt 3 der Pa­ckungs­bei­lage.

Hinweis
Verschiedene un­fraktionierte He­pa­rine, niedermolekulare He­pa­rine oder syn­thetische Poly­sac­cha­ri­de sind nicht notwendigerweise gleichwertig. Da sich diese in ihrer Herstellungsweise, ihren Molekulargewichten, ihren deklarierten Ak­ti­vi­täten und den pharmakologischen Wirkungen unterscheiden, soll nicht von ei­nem He­pa­rin zu ei­nem anderen gewechselt werden. Deshalb sollten je­weils die spezifische Dosierungsanleitung und die Hinweise für die Anwendung befolgt werden.

Fragmin 10 ml Multidose darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Dal­te­pa­rin-Na­tri­um, andere niedermolekulare He­pa­rine oder un­fraktionierte He­pa­rine, Ben­zyl­al­ko­hol oder ge­gen Produkte aus Schweinefleisch oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• aktueller, vermuteter oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) auf He­pa­rine.

Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sind die nachstehenden Ge­gen­anzeigen wegen der Notwendigkeit ei­ner Ge­rinnungshemmung bei ex­tra­korporaler Zirkulation als relativ anzusehen.

Eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich bei:

• kürzlich zurückliegenden (z. B. innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Be­handlung) Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, am Auge oder Ohr,

• aktiven, klinisch signifikanten Blutungen, wie z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale, ze­re­brale, in­tra­kra­ni­el­le oder in­tra­oku­lare Blutungen (innerhalb der letzten 3 Monate),

• schweren Ge­rin­nungs­störungen, z. B. infolge Er­krankungen, die mit ei­ner erhöhten Blu­tungs­be­reit­schaft einhergehen,

• Er­krankungen, bei denen der Verdacht ei­ner Läsion des Gefäßsystems be­steht, wie z. B. Magen- und/ oder Darmgeschwüre, Blut­hoch­druck (RR_diast. > 105 mmHg), hämorrhagischer apoplektischer Insult (innerhalb 3 Monate vor der Be­handlung), Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta, aku­te oder subaku­te Endokarditis septica und Abortus imminens.

• Wegen der erhöhten Blutungsgefahr darf bei Patienten mit Spinal- oder Epiduralanästhesie oder mit anderen Eingriffen, die eine Spinalpunktion bedingen, keine gleichzeitige Be­handlung mit hohen Dal­te­pa­rin-Dosen (wie z. B. bei der Be­handlung aku­ter tiefer Ve­nen­throm­bo­sen, Lungenembolie oder Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten) durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fragmin 10 ml Multidose darf nicht intramuskulär appliziert werden.

Während der Be­handlung mit Fragmin 10 ml Multidose sind intramuskuläre In­jektionen anderer Arzneimit­tel wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden.

Fragmin 10 ml Multidose sollte nicht an­ge­wendet werden bei:

• Verdacht auf Malignom mit Blu­tungs­nei­gung,

• Nieren- und Harnleitersteinen,

• chronischem Al­ko­holismus.

Fragmin 10 ml Multidose sollte nur unter erhöhter Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit potenziell erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko, z. B. bei:

• schwerer Le­ber- und Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 29 ml/min),

• peptischen Ulzera in der Anamnese,

• gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen. Die Serum-Ka­li­um-Spiegel sollten bei Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, chronischem Nie­ren­ver­sa­gen [CrCl < 15 ml/min] oder Anwendung von Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen) während der Dal­te­pa­rin-Gabe kontrolliert werden.

• gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien und/ oder Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re,

• Throm­bo­zyto­pe­nie und Thrombozytenfunktionsstörungen,

• unkontrolliertem Blut­hoch­druck oder diabetischer Retinopathie.

Vor Beginn ei­ner Prophylaxe mit niedermolekularen He­pa­rinen sollten mögliche vorbe­ste­hende Blut­ge­rinnungsanomalien abgeklärt werden.

Für un­fraktionierte oder niedermolekulare He­pa­rine wurde, insbesondere bei intravenöser Ap­pli­kation, im zeitlichen Zusammenhang mit ei­ner Spinal- oder Epiduralanästhesie in Einzelfällen das Auftreten von spi­nalen und epiduralen Hämatomen berichtet. Diese kön­nen zu neurologischen Kom­plikationen unterschiedlicher Ausprägung, bis hin zu lang dauernder oder permanenter Paralyse führen. Das Risiko dieser seltenen Er­eignisse ist möglicherweise im Zusammenhang mit postoperativen Epiduralverweilkathetern zur Ver­ab­rei­chung von An­alge­ti­ka oder bei gleichzeitiger Anwendung von blutgerinnungshemmenden Sub­stan­zen, wie z. B. nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika, Fibrinolytika oder anderen Antikoagulanzien, höher. Das Risiko ist auch bei wiederholter Epidural- oder Spinalpunktion erhöht.

Es sollte daher in jedem Fall ein aus­rei­chen­der Zeitabstand zwischen der In­jektion und der Neuanlage bzw. dem Entfernen ei­nes Epidural- oder Spinalkatheters eingehalten werden.

Mit der Neuanlage oder dem Entfernen des Epidural- oder Spinalkatheters sollte nach der Ver­ab­rei­chung von Dal­te­pa­rin zur Thromboseprophylaxe 10 bis 12 Stunden gewartet werden; bei Patienten mit hö­he­ren therapeutischen Dal­te­pa­rin-Dosen (z. B. 100 I.E./kg alle 12 Stunden oder 150 I.E./ 200 I.E./kg einmal täglich) sollte dieser Abstand mindestens 24 Stunden betragen.

Sollte der Arzt im Rahmen sei­nes Ermessens entscheiden, dass im Kontext ei­ner Epidural- oder Spi­nal­anästhesie eine Antikoagulation appliziert werden soll, ist der Patient besonders sorgfältig und engmaschig auf Symptome von neurologischen Beeinträchtigungen wie Rü­cken­schmerzen, sensorischen oder mo­to­ri­schen Ausfällen (Gefühllosigkeit und Schwäche in den unteren Gliedmaßen) sowie Funk­tions­störungen des Darms oder der Blase zu überwachen. Das Pflegepersonal sollte auf die Erkennung solcher Symptome geschult sein. Die Patienten sind aufzufordern, sofort das me­di­zinische Personal zu verständigen, wenn sie solche Symptome bei sich bemerken.

Beim klinischen Verdacht auf ein epidurales oder spi­nales Hämatom sind unverzüglich geeignete dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen (Rückenmarksdekompression) einzuleiten.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Dal­te­pa­rin in der Prophylaxe von Herzklappenthrombose bei Patienten mit Herzklappenersatz vor. Prophylaktische Dosen von Dal­te­pa­rin sind nicht aus­reichend, ei­ner Herzklappenthrombose bei Patienten mit Herzklappenersatz vorzubeugen. Die Anwendung von Dal­te­pa­rin wird für diese Indikation nicht empfohlen.

Bei der Primärprophylaxe tiefer Ve­nen­throm­bo­sen ist eine enge Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dal­te­pa­rin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z. B. bei pä­di­atrischen Patienten, Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen (CrCl < 15 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.

Sollen zur Überwachung der Dal­te­pa­rin-Wirkung Ge­rinnungsparameter bestimmt werden, sollte dies mit­tels Anti-Faktor-Xa-Spiegel erfolgen.

Eine Steuerung der Dal­te­pa­rin-Dosis mit­tels aPTT kann zu Überdosierungen und Blutungen führen, da die aPTT zur Überwachung der Ge­rinnungszeit nicht geeignet ist.

Patienten mit aku­ter Hämodialyse-Be­handlung haben ein enges therapeutisches Intervall und eine Messung von Anti-Faktor-Xa sollte bei diesen Patienten durchgeführt werden.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollten:

• vor Beginn der Dal­te­pa­rin-Gabe,

• am Tag 1 und 4 nach Beginn der Dal­te­pa­rin-Gabe und

• anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3 bis 4 Tage erfolgen.

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Dal­te­pa­rin-Gabe empfohlen.

Im Fall der Hämodialyse/ Hämofiltration sollte die Thrombozytenzahl vor Beginn der Be­handlung und in geeigneten Abständen danach kontrolliert werden.

He­pa­rin und niedermolekulare He­pa­rine kön­nen die adrenale Se­kre­tion von Aldosteron unterdrücken, was zu Hyperkaliämie führt, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischem Nie­ren­ver­sa­gen, vorbe­ste­hen­der metabolischer Azidose, erhöhtem Serum-Ka­li­um-Spiegel oder bei Einnahme kaliumsparender Arzneimit­tel. Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie scheint mit der Dauer der Therapie zu steigen, ist aber nor­mal­erweise reversibel. Der Serum-Ka­li­um-Spiegel sollte bei Risikopatienten vor der He­pa­rin-Be­handlung ge­mes­sen werden.

Beeinflussung von Laborwerten:
Wie durch He­pa­rin kön­nen durch Fragmin 10 ml Multidose folgende klinisch-chemischen Untersuchungsergebnisse verfälscht werden:
1. Vortäuschung nied­ri­ger Cholesterinwerte im Serum
2. Falsch hohe T3- und T4-Werte bei nicht nüchternen Patienten
3. Falsch hohe Blutzuckerwerte (erhöht um bis zu 30 mg %)
4. Verfälschung des Ergebnisses des Bromsulphthalein-Tests

Langzeitbehandlung mit He­pa­rin wurde mit Osteoporoserisiko in Verbindung gebracht. Obwohl dies nicht bei Dal­te­pa­rin be­ob­ach­tet wurde, kann ein Osteoporoserisiko nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Anti-Faktor-Xa-Spiegel sollten zu Beginn der Therapie und nach jeder Dosis­an­pas­sung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten bei Kindern mit Hirnvenen- und Sinusthrombose vor, die eine ZNS (Zentralnervensystem)-Infektion haben. Das Blu­tungs­ri­si­ko sollte vor und während der Be­handlung mit Dal­te­pa­rin sorgfältig geprüft werden.

Ältere Patienten
Ältere Patienten (insbesondere Patienten über 80 Jahre) kön­nen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ei­nem erhöhten Risiko für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen ausgesetzt sein. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Ben­zyl­al­ko­hol
Fragmin 10 ml Multidose enthält Ben­zyl­al­ko­hol (siehe Abschnitt 6.1). Es stehen benzylalkoholfreie Fragmin-Präparate zur Verfügung.

Das Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Ben­zyl­al­ko­hol wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen bis hin zum Tod („Gasping-Syn­drom“) bei pä­di­atrischen Patienten, einschließlich Neugeborener, in Verbindung gebracht. Obwohl die gängigen therapeutischen Dosen dieses Arzneimit­tels nor­mal­erweise Ben­zyl­al­ko­holmengen enthalten, die wesentlich geringer sind als die im Zusammenhang mit dem „Gasping-Syn­drom" gemeldeten, ist die Mindestmenge an Ben­zyl­al­ko­hol, bei der eine Toxizität auftreten kann, nicht bekannt.

Ben­zyl­al­ko­holhaltige Präparate sollten bei Früh- oder Neugeborenen nur dann an­ge­wendet werden, wenn dies notwendig ist und wenn keine anderen Alterna­ti­ven möglich sind. Frühgeborene und Neugeborene mit nied­rigem Geburtsgewicht kön­nen eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für eine Toxizität haben. Ben­zyl­al­ko­holhaltige Präparate sollten bei Kindern unter 3 Jahren nicht länger als eine Woche an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.

Wenn die Anwendung ei­nes benzylalkoholhaltigen Fragmin-Präparats erforderlich ist, ist es wichtig, die gesamte tägliche metabolische Belastung durch Ben­zyl­al­ko­hol aus allen Quellen zu berücksichtigen. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion, sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen, da die Gefahr ei­ner Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) be­steht.

Na­tri­um
Fragmin 10 ml Multidose enthält 113,6 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 5,68 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimit­tel kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen zur wei­te­ren Verwendung ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 6.6). Dies ist in Bezug auf die Gesamtnatri­ummenge aus allen Quellen, welche dem Patienten verabreicht werden, zu berücksichtigen.

Wie bei der Verwendung von He­pa­rin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

1. Arzneimit­tel, die die Wirkung von Dal­te­pa­rin verstärken:
verschiedene nicht­ste­ro­idale Antirheumatika (z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Phe­nyl­bu­ta­zon, In­do­me­ta­cin) sowie durch Fibrinolytika, GP-IIb/ IIIa-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ti­ro­fi­ban, Ep­ti­fi­ba­tid, Ab­ci­xi­mab), Dicumarole, Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel, Di­py­ri­da­mol, Dex­trane, Sulfinpyrazon, Pro­be­ne­cid, Eta­cryn­säu­re i.v., Zytos­tatika und hoch dosierte Penicillintherapie

2. Arzneimit­tel, die die Wirkung von Dal­te­pa­rin abschwächen:
Antihistaminika, Di­gi­ta­lis­präparate, Te­tra­cyc­line, Nikotin (Missbrauch), As­cor­bin­säu­re und intravenöse Ni­tro­gly­ce­rininfusion.
Die gleichzeitige Anwendung von Dal­te­pa­rin mit Andexanet al­fa kann die Wirk­samkeit von Dal­te­pa­rin verringern. Andexanet al­fa, ein re­kom­bi­nan­ter mo­di­fi­zier­ter hu­maner Ge­rin­nungs­fak­tor Xa, der zur Aufhebung der Antikoagulation mit Api­xa­ban oder Ri­va­ro­xa­ban eingesetzt wird, bindet nachweislich an He­pa­rin-ge­bun­denes Anti-Throm­bin III (ATIII) und kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dal­te­pa­rin verringern.

3. Verdrängung fol­gen­der Stoffe aus der Plasmaeiweißbindung:
Phe­ny­toin, Chinidin, Pro­pra­no­lol, Benzodiazepine und Bilirubin

4. Bindung basischer Medikamente, z. B. Chi­nin, und Abschwächung ihrer Wirkung

Eine gleichzeitige Be­handlung mit den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhenden Medikamenten und Fragmin 10 ml Multidose soll nur mit besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Da nicht­ste­ro­idale Antirheumatika und analgetisch/ anti­in­flam­ma­to­risch wirkende Dosen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re die Produktion von vasodilatatorischen Pros­ta­glan­dinen und dadurch den renalen Blutfluss und die renale Ausscheidung herabsetzen, sollte die gleichzeitige Anwendung von Dal­te­pa­rin mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika und hohen Dosen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re bei Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen besonders vorsichtig erfolgen.

Schwangerschaft
Hinweis
Fragmin 10 ml Multidose enthält Ben­zyl­al­ko­hol als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel, das möglicherweise die Plazenta passieren kann. Deshalb sollte Fragmin 10 ml Multidose während der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es stehen benzylalkoholfreie Fragmin-Präparate (Fertigspritzen und Ampullen) zur Verfügung.

Unter der Geburt ist die Epiduralanästhesie bei Schwangeren, die mit gerinnungshemmenden Arzneimit­teln behandelt werden, absolut kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der Be­handlung von Patienten mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko, z. B. bei perinatalen Frauen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Schwangeren im letzten Trimester sind Halbwertszeiten für Dal­te­pa­rin von 4 bis 5 Stunden ge­mes­sen worden.

Mehr als 2 000 publizierte Fälle (Studien, Fallserien und Kasuistiken) zur Anwendung von Dal­te­pa­rin in der Schwangerschaft liegen vor. Im Vergleich zu un­fraktioniertem He­pa­rin ist über eine geringere Blu­tungs­nei­gung und ein vermindertes Risiko von osteoporotischen Frakturen berichtet worden. Die größte prospektive Studie „Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity (EThIG)“ schloss 810 schwangere Frauen ein und untersuchte ein schwangerschaftsspezifisches Schema zur Risikogruppeneinteilung (nied­riges, hohes, sehr hohes Risiko für venöse Thromboembolien) mit Tagesdosierungen von Dal­te­pa­rin zwischen 50 und 150 I.E./kg Körpergewicht (in Einzelfällen bis max. 200 I.E./kg Körpergewicht). Dal­te­pa­rin passiert die Plazenta nicht. Bei über 1 000 exponierten Schwangerschaften ergaben sich keine Hinweise auf Missbildungen oder eine Fetotoxizität bzw. neonatale Toxizität.

In Tierversuchen zeigte Dal­te­pa­rin keine teratogenen oder fetotoxischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde von therapeutischen Misserfolgen bei der Anwendung niedermolekularer He­pa­rine in voller therapeutischer Dosierung bei Schwangeren mit Herzklappenersatz berichtet. Es liegen keine aus­rei­chen­den Studien zur Anwendung von Dal­te­pa­rin bei Schwangeren mit Herzklappenersatz vor.

Stillzeit
Dal­te­pa­rin-Na­tri­um geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Bisherige Untersuchungen ergaben Anti-Faktor-Xa-Spiegel von 2,5 bis 22 % der Plasmaspiegel in der Muttermilch (15 Frauen, Tag 4 bis 8 nach Kaiserschnitt, 3 bis 4 Stunden nach subkutaner Gabe von Dal­te­pa­rin). Aufgrund der geringen Verfügbarkeit von niedermolekularen He­pa­rinen nach oraler Aufnahme ist ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich.

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Fragmin 10 ml Multidose zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Fragmin 10 ml Multidose für die Frau zu berücksichtigen.

Fragmin 10 ml Multidose enthält Ben­zyl­al­ko­hol als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Da der im Serum der Mutter enthaltene Ben­zyl­al­ko­hol wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht und von ei­nem stillenden Säugling oral aufgenommen werden kann, sollten während des Stillens Fragmin-Präparate ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität
Basierend auf aktuellen klinischen Daten gibt es keine Hinweise darauf, dass Dal­te­pa­rin-Na­tri­um die Fertilität beeinträchtigt. In Untersuchungen von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um am Tiermodell wurden keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder peri- und postnatale Entwicklung festgestellt.

Fragmin 10 ml Multidose hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei der Primärprophylaxe kam es bei ca. 3 % der Patienten zu Nebenwirkungen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig muss – in Abhängigkeit von der Dosierung und häufiger bei Patienten mit zusätzlichen Risikofak­toren – mit dem Auftreten von offenen oder okkulten Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen an ver­schie­de­nen Körperstellen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastroin­tes­ti­nal- und Urogenitaltrakts) gerechnet werden. Die Ursache dieser Blutungen sollte abgeklärt und eine ent­sprechende Be­handlung eingeleitet werden. Sehr selten traten schwere Blutungen (retroperitoneale oder intrakraniale/ ze­re­brale Blutungen) auf, die in sehr seltenen Fällen einen tödlichen Ausgang nahmen. In Einzelfällen wurde bei der Verwendung von Dal­te­pa­rin im Zusammenhang mit ei­ner Spinal- oder Epiduralanästhesie oder postoperativen Verweilkathetern über epidurale und spi­nale Hämatome berichtet. Diese Er­eignisse haben zu neurologischen Kom­plikationen unterschiedlicher Ausprägung, wie z. B. lang dauernde oder permanente Paralyse, geführt (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig tritt zu Beginn der Be­handlung mit He­pa­rin eine leichte vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100 000/µl und 150 000/µl auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenaktivierung). Kom­plikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Be­handlung kann daher fortgeführt werden.

Selten werden antikörpervermit­telte schwere Throm­bo­zyto­pe­nien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100 000/µl oder ei­nem schnellen Abfall auf weni­ger als 50 % des Ausgangswerts be­ob­ach­tet. Bei nicht sensibilisierten Patienten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 bis 14 Tage nach Be­handlungsbeginn, bei sensibilisierten Patienten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die schwere Form der Throm­bo­zyto­pe­nie kann verbunden sein mit ar­te­ri­ellen und venösen Thrombosen/ Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der In­jektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des He­pa­rins vermindert sein (He­pa­rintoleranz).
In solchen Fällen ist Fragmin 10 ml Multidose sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft keine he­parinhaltigen Arzneimit­tel mehr an­ge­wendet werden dürfen. Hinweis zur Kontrolle der Thrombozytenwerte siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen:

Das Risiko ei­ner Blutung ist dosis­ab­hängig, und die meisten Blutungen sind schwach. Schwere Blutungen wurden berichtet, teil­weise mit töd­li­chem Ausgang.

Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen ent­sprechen. Die Sicherheit ei­ner Langzeitanwendung von Dal­te­pa­rin wurde nicht nachgewiesen.

Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome der Überdosierung
Bei Überdosierung sind Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastroin­tes­ti­nal- und Urogenitaltrakt möglich. Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome kön­nen Zeichen ei­ner okkulten Blutung sein. Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Fragmin 10 ml Multidose in Abhängigkeit von der Schwere der Blutung und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.
Therapie der Überdosierung
Zur Inaktivierung von Fragmin 10 ml Multidose im Notfall wird Pro­ta­min empfohlen.
Die durch Dal­te­pa­rin-Na­tri­um ausgelöste Verlängerung der Ge­rinnungszeit (aPTT) kann durch Pro­ta­min nor­ma­li­siert werden. Die Gabe von Pro­ta­min sollte aber nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuss von Pro­ta­min selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie ana­phy­laktische Reaktionen bewirken kann. 50 mg Pro­ta­min heben die Wirkung von 5 000 I.E. auf die Verlängerung der aPTT auf; die Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät wird jedoch nur zu 25 bis 50 % neu­tralisiert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antikoagulanzien, ATC-Code: B01AB04

Das als Wirkstoff in Fragmin 10 ml Multidose enthaltene niedermolekulare He­pa­rin „Dal­te­pa­rin-Na­tri­um“ besitzt eine mittlere Molekülmasse von 6 000 (im Bereich von 5 600 bis 6 400 Dalton) und wirkt antithrombotisch, besonders durch die Inhibierung des ak­ti­vierten Ge­rin­nungs­fak­tors X. Gleichzeitig wird der ak­ti­vierte Faktor II (Throm­bin) geringer inhibiert als durch Standardhe­parin. Deshalb kommt es auch nur zu ei­ner geringen Verlängerung der aPTT und Throm­binzeit.

Die antikoagulatorische Ak­ti­vi­tät der He­pa­rine allgemein hängt vom Molekulargewicht bzw. der Länge der Poly­sac­cha­ridketten der Substanz ab. Mit abnehmendem Molekulargewicht (kürzere Ketten) kommt es zu ei­ner ver­mehrten Hemmung des Faktors Xa und ei­ner Abnahme der Throm­binhemmung.

Dal­te­pa­rin-Na­tri­um besitzt eine hohe Affinität zu Anti­throm­bin III. Dieser physiologische In­hi­bi­tor beschleunigt durch die Bindung an Dal­te­pa­rin-Na­tri­um die Inaktivierung vor allem des Faktors Xa, des Faktors XIIa und des Kallikreins. Der Quotient der inhibierenden Ak­ti­vi­tät ge­genüber Faktor Xa im Vergleich zu der ge­genüber Faktor IIa (anhand der aPTT ge­mes­sen) beträgt et­wa 2,5. Die Thrombozytenfunktion wird unter Dal­te­pa­rin-Na­tri­um nur geringfügig beeinflusst.

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die antithrombotischen Eigenschaften von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um auf ihrer Wirkung auf die Gefäßwand oder auf das fibrinolytische System beruhen.

In ei­ner großen internationalen, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Multizenterstudie (PROTECT: PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), wurde die pro­phy­laktische Wirkung von 5 000 I.E. Dal­te­pa­rin einmal täglich mit 5 000 I.E. un­fraktioniertem He­pa­rin zweimal täglich bei insgesamt 3 746 schwerkranken internistischen (76 %) und schwerkranken chirurgischen Patienten verglichen, die über mindestens 3 Tage intensivme­di­zinisch versorgt wurden. Das primäre Untersuchungsziel war, durch regelmäßige Kompressionssonographie bestätigte, proximale tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­sen. Rund 90 % der Patienten wurden mechanisch beatmet. Die Be­handlung mit der Studienmedikation konnte während der intensivme­di­zi­ni­schen Betreuung bis zu maximal 90 Tagen durchgeführt werden. In beiden Therapiegruppen betrug die mediane Studiendauer 7 Tage (Interquartilbereich: 4 bis 12). Thrombotische - und Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden verblindet beurteilt.

Zwischen den beiden Be­handlungsgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede bezüglich proximaler tiefer Bein­ve­nen­throm­bo­sen (5,1 % in der Dal­te­pa­rin-Grup­pe und 5,8 % in der Grup­pe mit un­fraktioniertem He­pa­rin; Hazard-Ratio: 0,92; 95 %-KI: 0,68 bis 1,23; p = 0,57).

Unter Dal­te­pa­rin wurde eine signifikante Risikoreduktion um 49 % für das Auftreten von Lungenembolien, dem sekundären Endpunkt, festgestellt (absolute Differenz: 1,0 %; 95 %-KI: 0,30 bis 0,88; p = 0,01).

Bei der Häufigkeit von größeren Blu­tungs­er­eig­nis­sen (Hazard-Ratio: 1,00; 95 % KI: 0,75 bis 1,34; p = 0,98) oder Sterbefällen im Krankenhaus (Hazard-Ratio: 0,92; 95 % KI: 0,80 bis 1,05; p = 0,21) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen.

Parrot Studie (A6301091): Eine offene Phase-IIIb-Studie an Erwachsenen im Alter von 18 bis 85 Jahren, um bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Be­handlung zur Vorbeugung von Blut­ge­rinnseln innerhalb des ex­tra­kor­po­ra­len Systems während Hämodialyseverfahren zu optimieren.

Studiendemographie und Studiendesign

Der mittlere An­teil er­folg­rei­cher Hämodialyse-Be­handlungen (definiert als eine Hämodialyse, die wie geplant abgeschlossen wurde, ohne dass ein vorzeitiger Abbruch aufgrund von Ge­rinnung im Hämodialysekreislauf erforderlich war) betrug 99,9 % (2 774 von 2 776 auswertbaren Hämodialyse-Be­handlungen; 50 Hämodialyse-Be­handlungen wurden von der Analyse ausgeschlossen, weil die Wirkung von Dal­te­pa­rin nicht beurteilt werden konnte) mit ei­nem 95 % CI von 99,7 bis 100 %. Keine Hämodialyse-Be­handlung wurde aufgrund ei­nes Blu­tungs­er­eig­nis­ses vorzeitig abgebrochen.

Bei Patienten, die mindestens eine Hämodialyse-Be­handlung abgeschlossen hatten, wurde die Dal­te­pa­rin-Dosis für 79 (52,3 %) Patienten angepasst, und 72 (47,7 %) Patienten erhielten bei allen Hämodialyse Be­handlungen die Standarddosis von 5 000 I.E. pro Hämodialyse-Be­handlung.

Es gab keine Hinweise auf eine Bioakkumulation von Anti-Faktor-Xa-Serumspiegeln. Nur bei 2 Patienten lag der Wert vor der Hämodialyse-Be­handlung über dem Schwellenwert von < 0,4 I.E./ml bei Hämodialyse 10, dies wurde jedoch bei Hämodialyse-Be­handlung 20 überwunden.

Kinder und Jugendliche
Be­handlung der symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei pä­di­atrischen Patienten
In ei­ner offenen, multizentrischen klinischen Phase-2-Studie wurden 38 pä­di­atrische Patienten mit objektiv diagnostizierter, aku­ter tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und/ oder Lungenembolie (LE) untersucht. Die Patienten (24 männliche; 14 weibliche) repräsentierten 5 Altersgruppen, sowohl mit Krebs (n = 26) als auch ohne Krebs (n = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie und 12 brachen die Studie vorzeitig ab (4 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen, 3 Patienten zogen die Einwilligung zurück und 5 Patienten aus anderen Gründen). Die Patienten wurden zweimal täglich bis zu 3 Monate lang mit Dal­te­pa­rin behandelt, wobei die Anfangsdosen sowohl nach Alter als auch Gewicht berechnet wurden und die Dosis­an­pas­sung schrittweise mit 25 I.E./kg erfolgte. Die Wirk­samkeit der Be­handlung in Bezug auf Regression, Progression, Auflösung oder keine Änderung der klassifizierten VTE wurde durch bildgebende Verfahren beim Screening und am Ende der Studie (EOS) bewertet.
Nach Abschluss der Studie (n = 34) erfolgte eine Auflösung der klassifizierten VTE bei 21 Patienten (61,8 %), bei 7 Patienten (20,6 %) zeigte sich eine Regression und 2 Patienten (5,9 %) zeigten keine Veränderung. Eine Progression zeigte sich bei kei­nem Patienten. 4 Patienten (11,8 %) lieferten keine Daten für diese Studie. Darüber hinaus trat während der Studie bei ei­nem Patienten (2,9 %) eine neue VTE auf.
Die medianen Dosen von Dal­te­pa­rin (I.E./kg), die erforderlich sind, um einen therapeutischen Anti-Faktor-Xa-Spiegel (0,5 bis 1,0 I.E./ml) während des 7-tägigen Dosis­an­pas­sungszeitraums zu erreichen, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Therapeutische Anti-Faktor-Xa-Spiegel (0,5 bis 1,0 I.E./ml) wurden durchschnittlich innerhalb von 2,6 Tagen erreicht. Zu den Blu­tungs­er­eig­nis­sen bei Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten (n = 38), gehörten ein schwerwiegendes Blutungsereignis (2,6 %), keine klinisch relevanten größeren Blu­tungs­er­eig­nis­se (0 %) und 16 leichte Blu­tungs­er­eig­nis­se (42,1 %). 14 Patienten (36,8 %) hatten keine Blu­tungs­er­eig­nis­se.

Mediane Erhaltungsdosen von Dal­te­pa­rin (I.E./kg) nach Dosis­an­pas­sung (unter Verwendung von 25 I.E./kg-Schritten) in Verbindung mit dem therapeutischen Anti-Faktor-Xa-Spiegel (0,5 bis 1,0 I.E./ml) nach Alterskohorte (n = 34)

In ei­ner prospektiven, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten und kontrollierten klinischen Studie wurde die Dauer der Thrombosetherapie bei 18 Kindern (0 bis 21 Jahre), die zweimal täglich mit Dal­te­pa­rin als Antikoagulans behandelt wurden, untersucht und die Dal­te­pa­rin-Dosis pro Kilogramm bestimmt, die erforderlich ist, um einen Anti-Faktor-Xa-Spiegel von 0,5 bis 1,0 I.E./ml 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung zu erreichen. Folgende Altersgruppen wurden vorab spezifiziert: Säuglinge < 12 Monate, Kinder 1 bis < 13 Jahren sowie Jugendliche 13 bis < 21 Jahren.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten ent­sprechend der Altersgruppen folgende mediane therapeutische Dosen (Dosisbereiche): Säuglinge (n = 3), 180 I.E./kg (146 bis 181 I.E./kg); Kinder (n = 7), 125 I.E./kg (101 bis 175 I.E./kg); und Jugendliche (n = 8), 100 I.E./kg (91 bis 163 I.E./kg).

In ei­ner retrospektiven Analyse wurden sowohl die klinischen als auch die La­bor­er­geb­nis­se der pro­phy­laktischen und therapeutischen Anwendung von Dal­te­pa­rin bei Kindern (0 bis 18 Jahre alt) für die VTE-Be­handlung vom 1. Dezember 2000 bis zum 31. Dezember 2011 in ei­ner einzigen Einrichtung (Mayo Clinic) untersucht.

Die Be­handlungsdaten für insgesamt 166 Patienten wurden überprüft, darunter erhielten 116 Patienten pro­phy­laktische Dosen von Dal­te­pa­rin und 50 Patienten therapeutische Dosen. Unter den 50 Patienten, die entweder einmal oder zweimal täglich therapeutische Dosen erhielten, befanden sich 13 Patienten mit ei­nem Alter unter ei­nem Jahr und 21 Patienten mit malignen Er­krankungen.

Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit ei­nem Alter unter ei­nem Jahr eine signifikant hö­he­re gewichtsabhängige Dosis im Vergleich zu Kindern (1 bis 10 Jahre) oder Jugendlichen (> 10 bis 18 Jahre) benötigten, um einen therapeutischen Anti-Faktor-Xa-Spiegel zu erreichen (mittlere Dosiseinheiten/kg/Tag 396,6 gegenüber 236,7 bzw. 178,8, p < 0,0001).

Von den 50 in dieser retrospektiven Studie behandelten Kindern waren 17 Säuglinge unter 2 Jahren (Durchschnittsalter 6 Monate; 10/17 männlich). Die meisten Säuglinge (12/17) erhielten zweimal täglich eine mittlere Dal­te­pa­rin-Anfangsdosis von 151 I.E./kg; (Bereich 85 bis 174 I.E./kg); 5 Säuglinge erhielten nur einmal täglich eine ähnliche Dosis. Die 17 Säuglinge wurden 1 bis 3 Monate lang (Median 2 Monate) behandelt und bei 82 % kam es zur Auflösung der VTE; bei kei­nem traten Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dal­te­pa­rin auf.

Prophylaxe von venösen Thromboembolien bei pä­di­atrischen Patienten
In ei­ner prospektiven Studie (Nohe et al., 1999) wurden Wirk­samkeit, Sicherheit und das Verhältnis von Dosis zur Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät von Dal­te­pa­rin in der Prophylaxe und Therapie von ar­te­ri­ellen- und Ve­nen­throm­bo­sen bei 48 pä­di­atrischen Patienten (32 männliche, 16 weibliche; Frühgeborene (> 31 Wochen) und bis zum 18. Lebensjahr) untersucht. 8 Kinder mit Risikofak­toren für Thrombose (Adipositas, Pro­te­in-C-Mangel, Karzinom) erhielten Dal­te­pa­rin zur Immobilisierungsprophylaxe und zwei Kinder zur "Hochrisiko"-Prophylaxe nach ei­ner Herzoperation (Grup­pe I). 36 Kinder erhielten Dal­te­pa­rin therapeutisch nach ar­te­ri­ellen oder venösen thromboembolischen Er­eignissen (Grup­pen II-IV). In der Therapiegruppe wurden 8/36 Kinder (22 %) nach er­folg­rei­cher thrombolytischer Therapie mit Dal­te­pa­rin zur Reokklusionsprophylaxe behandelt (Grup­pe II). 5/36 Kindern (14 %) wurden nach fehlgeschlagener thrombolytischer Therapie mit rtPA oder Uro­ki­na­se (Grup­pe III) und 23/36 Kinder (64%) wurden als primäre antithrombotische Therapie aufgrund von Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für Thrombolyse (Grup­pe IV) mit Dal­te­pa­rin behandelt.
In dieser Studie benötigten 10 Patienten, die Dal­te­pa­rin zur Thromboseprophylaxe erhielten, eine Erhaltungsdosis von 95 ± 52 I.E./kg subkutan (s.c.) einmal täglich über eine Dauer von 3 bis 6 Monaten, um einen Anti-Faktor-Xa-Spiegel von 0,2 bis 0,4 I.E./ml zu erreichen. Bei den 10 Patienten, die Dal­te­pa­rin zur Thromboseprophylaxe erhielten, traten keine thromboembolischen Er­eignisse auf.

Nach subkutaner In­jektion von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um wird ein maximaler Serumspiegel (ge­mes­sen als Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei radioaktiv markiertem Dal­te­pa­rin-Na­tri­um wurden 13 % der Dosis in der Le­ber nachgewiesen. Nieren und Gastroin­tes­ti­naltrakt wiesen 3 bis 4 % der radioaktiven Dosis auf. Im Herzen wurden nur sehr geringe Men­gen an Radioaktivität ge­mes­sen.

Die Metabolisierung von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um findet zu ei­nem großen Teil im retikuloendothelialen System innerhalb der Le­ber, der Nieren, der Milz und der Lunge statt.

Dal­te­pa­rin-Na­tri­um besitzt eine hohe Bindungskapazität an Anti­throm­bin III. Untersuchungsergebnisse über Bindungen an andere Plas­ma­pro­tei­ne liegen bisher nicht vor.

Nach subkutaner In­jektion beträgt die biologische Halbwertszeit von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um 228 ± 40 Minuten, nach intravenöser In­jektion 120 Minuten, unabhängig von der Dosis.

Die Elimination von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um erfolgt in erster Linie über den Urin. Nur ein minimaler An­teil wird in den Fäzes gefunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigt sich eine längere Halbwertszeit.

Zur Liquorgängigkeit liegen keine Ergebnisse vor.

Nach subkutaner In­jektion beträgt die Bioverfügbarkeit von Dal­te­pa­rin-Na­tri­um 90 %.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik ei­ner zweimal täglichen subkutanen Anwendung von Dal­te­pa­rin, ge­mes­sen als Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät, wurde bei 89 pä­di­atrischen Patienten, mit oder ohne Krebs, aus zwei klinischen Studien und ei­ner Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Dal­te­pa­rin wurde durch ein Ein-Kompartiment-Modell mit linearer Resorption und Elimination beschrieben. Die pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Nach der Korrektur für das Körpergewicht nahm die Clearance (Cl/F) mit zunehmendem Alter ab, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (V_d/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nahm mit dem Alter zu.

Pharmakokinetische Parameter von Dal­te­pa­rin bei Kindern und Jugendlichen

Akute Toxizität
Die Untersuchungen zur aku­ten Toxizität an ver­schie­de­nen Tierspezies haben keine besondere Emp­find­lichkeit (bei vorschriftsmä­ßi­ger Ap­pli­kation) ergeben (siehe Abschnitt 4.9).
Toxische Effekte traten nach i.m.-Ap­pli­kation in Form von ne­kro­ti­sie­ren­den Hämatomen auf.

Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität nach intravenöser und subkutaner Ap­pli­kation traten bei ver­schie­de­nen Tierarten, in Abhängigkeit von der Dosis, innere Blutungen und Hämatome auf. Osteoporotische Effekte traten in ei­ner 6-Monats-Untersuchung am Hund und in ei­ner 52-Wochen-Studie bei der Ratte auf. Die Ausbildung von Katarakten wird in der hohen Dosierung (25 mg/kg KG [Körpergewicht]) bei der Ratte verstärkt. Die Wundheilung, die Heilung von Knochenbrüchen und die Rekalzifizierung des Knochens werden im Tierversuch durch He­pa­rin verzögert.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben.
Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Repro­duktionstoxizität
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bei Ratten und Ka­nin­chen bis 25 mg/kg KG keinen Anhalt für ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem He­pa­rin. Körpergewichtsdepression wurde bei 10 mg/kg KG pränatal exponierter Feten be­ob­ach­tet. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde nicht nachgewiesen.

Fragmin 10 ml Multidose enthält 14 mg/ml Ben­zyl­al­ko­hol als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel; Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung), Salz­säu­re (zur pH-Einstellung), Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Dieses Arzneimit­tel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Fragmin 10 ml Multidose In­jektionslösung mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Ben­zyl­al­ko­hol in ei­ner Durchstechflasche (10 ml Inhalt) zur Mehrfachentnahme ist bei unversehrtem Behältnis 2 Jahre haltbar.

Nach Öffnen der Durchstechflasche sollte die Lö­sung nicht länger als 14 Tage an­ge­wendet werden.

Fragmin 10 ml Multidose ver­dünnt mit Na­tri­um­chlo­rid-(9 mg/ml) oder Glu­co­se-Lö­sung (50 mg/ml) auf eine Kon­zen­tra­tion von 2 500 I.E./ml: Chemische und physikalische Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen, bei Lagerung in ei­ner Polypropylenspritze oder ei­ner Glasflasche.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel nach dem Öffnen sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens und Verdünnens schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der Ve­rantwortung des Verwenders.

Nicht über 25 °C lagern.

OP mit 1 Durchstechflasche à 10 ml In­jektionslösung (N1)

Klinikpackungen: 4 Durchstechflaschen à 10 ml In­jektionslösung
5 Durchstechflaschen à 10 ml In­jektionslösung
10 Durchstechflaschen à 10 ml In­jektionslösung

Wenn eine Verdünnung auf eine Kon­zen­tra­tion von 2 500 I.E./ml erforderlich ist, kann Fragmin 10 ml Multidose mit Na­tri­um­chlo­rid-(9 mg/ml) oder Glu­co­se-Infusionslösung (50 mg/ml) in Glasflaschen und Kunststoffbehältnissen ver­dünnt werden. Siehe Verdünnungstabelle in Abschnitt 4.2.

Es wird empfohlen, die Lö­sung nach dem Verdünnen sofort zu verwenden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Umfassende Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung von Fragmin 10 ml Multidose finden Sie in Abschnitt 3 der Pa­ckungs­bei­lage.