Leucovorin 10 mg/ml Lösung zur Injektion/ Infusion

Cal­cium­fo­li­nat ist indiziert:

• um die Toxizität und die Wirkung von Fol­säu­re-Antagonisten wie Me­tho­tre­xat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entge­genzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Cal­cium­fo­li­nat-Rescue“;

• in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil in der zytotoxischen Therapie.

Cal­cium­fo­li­nat darf nur intravenös (i.v.) oder intramuskulär an­ge­wendet werden. Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Cal­ciumgehalts der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Zur intravenösen Infusion kann Cal­cium­fo­li­nat vor Gebrauch mit 0,9 % Na­tri­um­chlo­rid‑Lösung oder 5 % Glu­co­se-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.

Cal­cium­fo­li­nat-Rescue in der Me­tho­tre­xat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue stark von der Anwendungsart und ‑methode der mit­tel‑ oder hochdosierten Me­tho­tre­xat-Anwendung abhängt, gibt das Me­tho­tre­xat-Protokoll das Dosierungsschema der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und ‑methode von Cal­cium­fo­li­nat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosis-Me­tho­tre­xat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern an­ge­wendet werden, dienen:

Die paren­te­ra­le Anwendung der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue muss bei Patienten mit Mal­ab­sorp­tions­syn­drom oder anderen gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen erfolgen, wenn die en­te­ra­le Absorption nicht sicher­ge­stellt ist. Wegen der sättigbaren en­te­ra­len Absorption von Cal­cium­fo­li­nat sollten Dosierungen von über 25 bis 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Cal­cium­fo­li­nat-Rescue wird notwendig, wenn Me­tho­tre­xat in Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Me­tho­tre­xat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Me­tho­tre­xat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Cal­cium­fo­li­nat 15 mg (6 bis 12 mg/m²) 12 bis 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Me­tho­tre­xat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren paren­te­ra­len Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Me­tho­tre­xat sicherstellen (Aufrechterhaltung ei­nes hohen Urinflusses und Al­ka­lisierung des Urins), integrale Be­stand­tei­le der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Me­tho­tre­xat-Infusion sollte der verbliebene Me­tho­tre­xat‑Spiegel ge­mes­sen werden. Wenn der verbliebene Me­tho­tre­xat‑Spiegel > 0,5 µmol/l ist, sollten die Cal­cium­fo­li­nat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

In Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil in der zytotoxischen Therapie:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms an­ge­wendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Cal­cium­fo­li­nat mit 200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Flu­oro­ura­cil (5‑FU) als Bo­lus mit 400 mg/m² und 22 Stunden Infusion von 5‑FU (600 mg/m²) an 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Cal­cium­fo­li­nat 20 mg/m² als i.v.‑Bo­lus­in­jektion oder 200 bis 500 mg/m² als i.v.‑Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m² 5‑Flu­oro­ura­cil als i.v.‑Bo­lus­in­jektion zur Mitte oder zum Ende der Cal­cium­fo­li­nat-Infusion.

Monatliches Therapieprotokoll: Cal­cium­fo­li­nat in ei­ner Dosierung von 20 mg/m² als i.v.‑Bo­lus­in­jektion oder 200 bis 500 mg/m² i.v.‑Infusion über 2 Stunden, unmit­telbar gefolgt von 5‑Flu­oro­ura­cil in ei­ner Dosierung von 425 oder 370 mg/m² als i.v.‑Bo­lus­in­jektion während 5 aufeinander folgenden Tagen.

Unter der Kombinationstherapie mit 5‑Flu­oro­ura­cil kann eine Modifizierung der 5‑Flu­oro­ura­cil‑Dosen und der Be­handlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5‑Flu­oro­ura­cil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Cal­cium­fo­li­nat‑Dosierung ist nicht notwendig.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.

Antidot ge­gen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Tri­me­tho­prim und Pyri­meth­amin:

Trimetrexat-Toxizität:

• Prävention: Cal­cium­fo­li­nat sollte während ei­ner Be­handlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Cal­cium­fo­li­nat kann entweder intravenös in ei­ner Dosierung von 20 mg/m² über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen ei­ner täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m² gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m² in glei­chen Zeitabständen. Die täglichen Cal­cium­fo­li­nat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

• Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m² ohne be­glei­ten­de Cal­cium­fo­li­nat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Cal­cium­fo­li­nat 40 mg/m² i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Tri­me­tho­prim-Toxizität:

• nach dem Absetzen von Tri­me­tho­prim: Gabe von Cal­cium­fo­li­nat 3 bis 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung ei­nes normalen Blutbildes.

Pyri­meth­amin-Toxizität:

• Im Falle ei­ner Hochdosistherapie mit Pyri­meth­amin oder bei längerer Be­handlung mit nied­rigen Dosen sollte zeitgleich Cal­cium­fo­li­nat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbilds, an­ge­wendet werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Perniziöse An­ämie oder andere megaloblastische An­ämien durch Vi­ta­min‑B₁₂‑Mangel.

Hinsichtlich der Be­handlung schwangerer oder stillender Frauen durch Cal­cium­fo­li­nat und Me­tho­tre­xat oder 5-Flu­oro­ura­cil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Me­tho­tre­xat- und 5-Flu­oro­ura­cil-haltigen Arzneimit­teln.

Cal­cium­fo­li­nat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse In­jektion gegeben und darf nicht in­tra­thekal an­ge­wendet werden. Nach der in­tra­thekalen Gabe von Fo­lin­säu­re nach vorheriger in­tra­thekaler Überdosierung von Me­tho­tre­xat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein
Cal­cium­fo­li­nat sollte zusammen mit Me­tho­tre­xat oder 5-Flu­oro­ura­cil nur unter der direkten Aufsicht ei­nes Arztes, der Er­fahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, an­ge­wendet werden.

Eine Be­handlung mit Cal­cium­fo­li­nat kann eine perniziöse An­ämie oder andere An­ämien, die durch Vi­ta­min‑B₁₂‑Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimit­tel – direkte oder indirekte Hem­mer der DNS-Synthese – führen zu ei­ner Makrozytose (Hy­dro­xy­car­ba­mid, Cytara­bin, Mer­cap­to­pu­rin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Fo­lin­säu­re behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Pri­mi­don und Succinimiden behandelt werden, be­steht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakon­zentrationen der antiepileptischen Arzneimit­tel, zunimmt. Während der Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig, eine Dosis­an­pas­sung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Cal­cium­fo­li­nat/ 5-Flu­oro­ura­cil
Cal­cium­fo­li­nat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouarcil, besonders bei älteren oder ge­schwäch­ten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein kön­nen, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/ oder Diarrhö. Wenn Cal­cium­fo­li­nat und 5-Flu­oro­ura­cil in Kombination an­ge­wendet werden, muss die 5-Flu­oro­ura­cil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker re­du­ziert werden als bei alleini­ger Gabe von 5‑‑Flu­oro­ura­cil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Flu­oro­ura­cil und Cal­cium­fo­li­nat sollte bei Patienten mit Symptomen ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit ei­ner Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/ oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Er­krankung in ei­nem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich ei­ner vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit ei­ner re­du­zierten Dosierung von 5-Flu­oro­ura­cil zu beginnen.

Cal­cium­fo­li­nat darf nicht mit 5-Flu­oro­ura­cil in der glei­chen i.v.-In­jektion oder Infusion gemischt werden.

Bei Patienten, die ein kombinierte 5-Flu­oro­ura­cil/ Cal­cium­fo­li­nat-Be­handlung erhalten, sollte der Cal­ciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Cal­cium gegeben werden, falls der Cal­ciumspiegel nied­rig ist.

Cal­cium­fo­li­nat/ Me­tho­tre­xat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Me­tho­tre­xat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinformation von Me­tho­tre­xat.

Cal­cium­fo­li­nat hat keinen Einfluss auf die nicht hämatologischen Toxizitäten von Me­tho­tre­xat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Me­tho­tre­xat und/ oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit ei­ner verzögerten frühen Me­tho­tre­xat-Elimination be­steht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nie­ren­ver­sa­gen und alle mit Me­tho­tre­xat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Me­tho­tre­xat). Das Vorhandensein ei­ner vorbe­ste­henden oder Me­tho­tre­xat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit ei­ner verzögerten Exkretion von Me­tho­tre­xat verbunden und kann die Notwendigkeit hö­he­rer Dosen oder ei­ner länger dauernden Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat notwendig machen.

Zu hohe Cal­cium­fo­li­nat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumoraktivität von Me­tho­tre­xat herabsetzen kön­nen. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Cal­cium­fo­li­nat nach wiederholten Be­handlungszyklen anreichert.
Me­tho­tre­xat-Resistenz als Folge ei­nes verminderten Mem­brantransports legt auch eine Resistenz ge­gen die Fo­lin­säu­re-Rescue nahe, da beide Arzneimit­tel den glei­chen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung ei­nes Fol­säu­re-Antagonisten wie Me­tho­tre­xat sollte als me­di­zinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitin­tervall zwischen der Me­tho­tre­xat-Anwendung und der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirk­samkeit von Cal­cium­fo­li­nat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Me­tho­tre­xat interagieren, (z. B. Medikamente, die mit der Me­tho­tre­xat-Elimination oder der Bindung an Se­rum­al­bu­min interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten be­ob­ach­tet werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält 3,03 mg (0,13 mmol)) Na­tri­um pro ml Lö­sung, ent­sprechend 1,5 % (für eine 10 ml Durchstechflasche) oder 15 % (für eine 100 ml Durchstechflasche) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten unter natri­umkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Wenn Cal­cium­fo­li­nat in Verbindung mit ei­nem Fol­säu­re-Antagonisten (z. B. Co­tri­moxa­zol, Pyri­meth­amin) gegeben wird, kann die Wirk­samkeit des Fol­säu­re-Antagonisten re­du­ziert oder vollständig aufgehoben sein.

Cal­cium­fo­li­nat kann die Effekte der antiepileptischen Arzneimit­tel Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Phe­ny­toin und Succinimid vermindern und so zu ei­nem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimit­tel kann be­ob­ach­tet werden, da der Le­bermetabolismus erhöht ist, weil Folate ei­ner der Co-Faktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat mit 5-Flu­oro­ura­cil hat gezeigt, dass dadurch die Wirk­samkeit und Toxizität von 5-Flu­oro­ura­cil verstärkt wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Fo­lin­säu­re schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.
Während ei­ner Schwangerschaft sollte Me­tho­tre­xat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimit­tels für die Mutter ge­gen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, an­ge­wendet werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Be­handlung mit Me­tho­tre­xat oder anderen Fol­säu­re-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entge­genzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Flu­oro­ura­cil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat mit 5-Flu­oro­ura­cil.

Beachten Sie auch die Fachinformation für Me­tho­tre­xat- und andere Fol­säu­re-Antagonisten- und 5‑‑Flu­oro­ura­cil‑‑enthaltende Arzneimit­tel.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cal­cium­fo­li­nat in die menschliche Muttermilch übergeht. Cal­cium­fo­li­nat kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Fertilität
Leucovorin (Fo­lin­säu­re) ist ein Zwischenprodukt im Fol­säu­re-Metabolismus und kommt na­tür­lich im Körper vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Cal­cium­fo­li­nat an Tieren durchgeführt.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Cal­cium­fo­li­nat die Fä­higkeit, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Leucovorin

Kombinationstherapie mit 5-Flu­oro­ura­cil
Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Flu­oro­ura­cil an­ge­wendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Flu­oro­ura­cil induzierten Toxizitäten. Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil:

Aufgrund der gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität (hauptsächlich Mukositis und Diarrhö) und Myelosuppression sind Todesfälle aufgetreten. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten.

Monatliches Therapieprotokoll:

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Flu­oro­ura­cil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Cal­cium­fo­li­nat erhalten haben. Jedoch kön­nen exzessive Men­gen von Cal­cium­fo­li­nat den chemotherapeutischen Effekt von Fol­säu­re-Antagonisten aufheben.

Im Falle ei­ner Überdosierung der Kombination von 5-Flu­oro­ura­cil und Cal­cium­fo­li­nat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-FU befolgt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Substanz, die der Toxizität ei­ner zytos­tatischen Be­handlung entge­genwirkt, ATC-Code: V03AF03

Wirkmechanismus
Cal­cium­fo­li­nat ist das Cal­cium­salz der 5-Formylte­tra­hy­drofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Fo­lin­säu­re und ein es­sen­zi­el­les Coenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Pharmakodynamische Wirkungen
Cal­cium­fo­li­nat wird häufig an­ge­wendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Me­tho­tre­xat herabzusetzen und ihrer Wirkung entge­genzuwirken. Cal­cium­fo­li­nat und Folat-Antagonisten teilen sich denselben Mem­brantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zel­len, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zel­len vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools re­du­zierter Folate. Cal­cium­fo­li­nat dient als vorre­du­zierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die ver­schie­de­nen Coenzym-Formen der Fol­säu­re darstellen.

Cal­cium­fo­li­nat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Ak­ti­vi­tät zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Cal­cium­fo­li­nat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des in­tra­zellulären Folat-Pools, was den 5-FU/ TS-Kom­plex stabilisiert und dessen Ak­ti­vi­tät erhöht.

Schließlich kann intravenöses Cal­cium­fo­li­nat zur Prävention und Be­handlung des Folat‑Mangels an­ge­wendet werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Fol­säu­re vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger paren­te­ra­ler Ernährung und schweren Mal­ab­sorp­tionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Be­handlung der Me­ga­lo­blas­ten­an­ä­mie durch Fol­säu­remangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

Resorption
Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lö­sung ist die systemische Verfügbarkeit der der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden nied­ri­gere Spitzen-Serumwerte (C_max) erreicht.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Fo­lin­säu­re ist nicht bekannt.

Biotransformation
Cal­cium­fo­li­nat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-te­tra­hy­drofolsäure, L‑5‑formyl-THF) das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Fo­lin­säu­re ist 5-Methyl-te­tra­hy­drofolsäure (5‑Methyl‑THF), die vorwiegend in der Le­ber und der in­tes­ti­nalen Mukosa produziert wird.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/ L-5-Formyl-te­tra­hy­drofolsäure, Fo­lin­säu­re) werden 10 Minuten nach i.v.-Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach ei­ner Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 mg.min/l und 129 ± 112 mg.min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen vor als L-5-Formyl-te­tra­hy­drofolat.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 bis 35 Minuten für die aktive L-Form und 352 bis 485 Minuten für die inaktive D-Form.

Die gesamte ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt et­wa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung
Zu 80 bis 90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-te­tra­hy­drofolat, inaktive Metaboliten), 5 bis 8 % mit den Fäces.

Studien zu Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität und prä-/ postnataler Entwicklung wurden mit Cal­cium­fo­li­nat nicht durchgeführt.

Studien zur em­bryo-fe­talen Reproduktionstoxizität wurden an Ratten und Ka­nin­chen durchgeführt. Ratten wurde eine Dosis von bis zu 1.800 mg/m² verabreicht, was dem 9‑fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen ent­spricht, und Ka­nin­chen wurde eine Dosis von bis zu 3.600 mg/m² verabreicht, was dem 18‑fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen ent­spricht.
Bei Ratten wurde keine em­bryo-fe­tale Toxizität festgestellt. Bei der maximalen Dosis bei Ka­nin­chen gab es eine Erhöhung der em­bryonalen Resorptionsrate, und es gab keine anderen nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die em­bryo-fe­tale Entwicklung.
In Dosisgruppen mit dem 6‑fachen der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis wurden keine Resorptionen festgestellt.

Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Cal­cium­fo­li­nat und den injizierbaren Formen von Dro­pe­ri­dol, Flu­oro­ura­cil, Fos­car­net und Me­tho­tre­xat wurde berichtet.

Dro­pe­ri­dol

1. Dro­pe­ri­dol 1,25 mg/0,5 ml mit Cal­cium­fo­li­nat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mi­schung in ei­ner Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation

2. Dro­pe­ri­dol 2,5 mg/0,5 ml mit Cal­cium­fo­li­nat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimit­tel unmit­telbar nach­ei­nan­der in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y‑Adapter zwischen den In­jektionen zu spülen.

Flu­oro­ura­cil
Cal­cium­fo­li­nat darf mit 5-Flu­oro­ura­cil nicht in der glei­chen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass Flu­oro­ura­cil 50 mg/ml mit Cal­cium­fo­li­nat 20 mg/ml, mit oder ohne Dex­tro­se 5 % in Was­ser inkompatibel ist, wenn es in ver­schie­de­nen Men­gen gemischt und in Behältern aus Poly­vi­nyl­chlo­rid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Fos­car­net
Fos­car­net 24 mg/ml mit Cal­cium­fo­li­nat 20 mg/ml: Es wurde über die Bildung ei­ner trüben gelben Lö­sung berichtet.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ampullen aus Braunglas, Glasart I, und
Durchstechflaschen aus Braunglas, Glasart I, mit Stopfen aus Chlorbu­tylkautschuk und ei­ner Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um mit ei­ner „Flip-off“-Kappe aus Kunststoff

Ampullen zu 1, 2, 3 bzw. 5 ml
Packungen mit 1 Ampulle, 5 Ampullen und 10 Ampullen für alle Füllvolumen

Durchstechflaschen zu 10, 20, 25, 30, 50, 90 bzw. 100 ml
Packungen mit 1 Durchstechflasche, mit 5 Durchstechflaschen und mit 10 Durchstechflaschen für alle Füllvolumen
Musterpackung: Packung mit 1 Ampulle zu 1 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung sollte Cal­cium­fo­li­nat visuell geprüft werden. Die Lö­sung zur In­jektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lö­sung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel be­ob­ach­tet werden, sollte die Lö­sung verworfen werden. Cal­cium­fo­li­nat-Lö­sung zur In­jektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.