Antelepsin^® 0,5 mg/2 mg

Generalisierte Epilepsien vom Typ des Petit Mal, insbesondere bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (z. B. West Syn­drom, Lennox-Gastaut Syn­drom) sowie bei Absence-Epilepsien und anderen myoklonischen Syn­dro­men, wenn andere Antiepileptika nicht anwendbar sind oder alleine nicht aus­reichen.

Dosierung
Die Dosierung von Antelepsin muss individuell angepasst werden und ist abhängig vom Alter des Patienten, der klinischen Reaktion und der Verträglichkeit.
Zur Vermeidung von Nebenwirkungen am Anfang der Be­handlung ist es wichtig, mit nied­rigen täglichen Dosen zu beginnen. Die Dosierung ist schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen täglichen Erhaltungsdosis zu erhöhen. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte im Verlauf von 2 bis 4 Be­handlungswochen erreicht werden.

Erwachsene
Initial werden 1 mg Clo­na­ze­pam pro Tag verabreicht, ältere oder besonders empfindliche Patienten erhalten 0,5 mg Clo­na­ze­pam pro Tag. Die initiale Tagesdosis wird auf 2 Einnahmen verteilt. Die Do­sis kann et­wa alle 3-5 Tage um 0,5-1 mg Clo­na­ze­pam bis zur individuellen Erhaltungsdosis gesteigert werden. Die mittlere Erhaltungsdosis beträgt 4-8 mg Clo­na­ze­pam/Tag. Eine Tagesdosis von 20 mg Clo­na­ze­pam darf nicht überschritten werden. Bei älteren Patienten ist in der Regel eine nied­ri­gere Dosierung aus­reichend. Die Erhaltungsdosis ist auf 3-4 Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Kinder
Kinder erhalten eine Initialdosis von 0,01 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die auf 2 Einnahmen verteilt und alle 3-5 Tage um 0,01 mg/kg/Tag erhöht wird. Mittlere Erhaltungsdosen betragen 0,1-0,2 mg/kg/Tag. Die Erhaltungsdosis ist auf 3-4 Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die Erhaltungsdosis können – in Abhängigkeit vom Alter – die in der Tabelle aufgeführten Richtlinien befolgt werden.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten sind unzerkaut mit et­was Flüssigkeit (z.B. ei­nem Glas Was­ser) einzunehmen. Die Ta­blet­ten sind hal­bierbar.

Die Epilepsiebehandlung ist eine Langzeitbehandlung.
Wie für alle antiepileptischen Mittel gilt auch für Antelepsin, dass seine Ver­ab­rei­chung nicht plötzlich beendet werden darf, sondern dass die Do­sis schrittweise verringert werden muss (siehe Abschnitt 4.4).

Antelepsin darf nicht an­ge­wendet werden bei

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• be­ste­hen­der oder früherer Abhängigkeitserkrankung (Medikamente, Drogen oder Al­ko­hol)

• Myasthenia gravis

• Koma

• schwerer Ateminsuffizienz

• schwerer Le­berinsuffizienz

Antelepsin darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei

• spi­nalen oder cerebralen Ataxien

• aku­ter Vergiftung mit Al­ko­hol oder Arzneimitteln

• schweren Le­berschäden (z.B. Le­berzirrhose)

• schwerer Nierenerkrankung

• aku­tem Eng­win­kel­glau­kom

• Schlafapnoe-Syn­drom

• vorbe­ste­hen­der Er­krankung der Atmungsor­gane (z.B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)

Clo­na­ze­pam ist wahrscheinlich nicht porphyrogen; die Belege hierfür sind jedoch widersprüchlich. Bei Patienten mit Porphyrie muss Antelepsin deshalb vorsichtig an­ge­wendet werden.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit Opi­o­iden
Die gleichzeitige Anwendung von Clo­na­ze­pam und Opi­o­iden kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gemeinsame Ve­rordnung von Hypnotika/Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Sub­stan­zen wie Clo­na­ze­pam zusammen mit Opi­o­iden nur bei den Patienten angebracht, für die keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wird die Entscheidung für eine gemeinsame Ve­rordnung von Clo­na­ze­pam und ei­nem Opioid getroffen, sollte die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden, und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlungen in Abschnitt 4.2). Die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung zu überwachen. In dieser Hinsicht wird dringend empfohlen, die Patienten und deren Umfeld zu informieren, auf derartige Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Al­ko­hol bzw. Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem
Antelepsin sollte nicht gleichzeitig mit Al­ko­hol und/oder Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem eingenommen werden, da hierdurch die klinischen Wirkungen von Antelepsin möglicherweise verstärkt werden und es zu tiefer Sedierung sowie klinisch bedeutsamer respiratorischer und/oder kardiovaskulärer De­pression kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Al­ko­hol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte
Über Missbrauch von Clo­na­ze­pam bei Abhängigkeit von mehreren Suchtmitteln wurde berichtet. Bei Patienten mit Al­ko­hol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte darf Antelepsin nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden.

Antelepsin darf bei Patienten mit Schlafapnoe, chronischer Ateminsuffizienz, beeinträchtigter Le­ber- oder Nierenfunktion und bei älteren oder ge­schwäch­ten Patienten nur unter Vorsicht an­ge­wendet werden. In diesen Fällen sollte die Do­sis grundsätzlich re­du­ziert werden.

In hö­he­rem Lebensalter, bei vorbe­ste­hen­der Hirnschädigung oder vorbe­ste­henden Er­krankungen der Atmungsor­gane (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder der Le­ber sowie bei gleichzeitiger Be­handlung mit anderen zen­tral­wirk­sa­men Medikamenten oder Antikonvulsiva (Mittel ge­gen Krampfleiden) ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbe­ste­hen­der Atem­wegs­obs­truktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten. Eine Atem­de­pression lässt sich in der Regel durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Do­sis vermeiden.

De­pressionen
Patienten mit De­pressionen und/oder Suizidversuchen in der Vorgeschichte sollten unter engmaschiger Überwachung behandelt werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Be­handlung der Grund­erkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Clo­na­ze­pam nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Wie alle Arzneimittel dieser pharmakotherapeutischen Grup­pe kann Antelepsin, abhängig von der Dosierung, Anwendung und individuellen Emp­find­lichkeit des Patienten, das Reaktionsvermögen und damit z. B. die Fä­higkeit zum Führen von Fahrzeugen und das Verhalten im Straßenverkehr verändern (siehe Abschnitt 4.7).

Patienten mit Epilepsie dürfen in der Regel kein Fahrzeug führen. Es ist zu berücksichtigen, dass selbst bei ange­mes­sener Einstellung auf Antelepsin jede Dosis­er­höhung oder jede Veränderung des Einnahmezeitpunktes die Reaktionsfähigkeit abhängig von der individuellen Emp­find­lichkeit des
Patienten verändern kann.

Antikonvulsiva wie Antelepsin dürfen bei Patienten mit Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden, da hierdurch ein Status epilepticus ausgelöst werden kann. Falls aus klinischer Sicht eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Antelepsin erforderlich wird, muss die Do­sis schrittweise re­du­ziert werden. Dabei ist eine Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen am Nervensystem und an der Skelettmuskulatur sowie Fatigue, die relativ häufig auftreten und im Allgemeinen vorübergehend sind, verschwinden meist spontan oder nach Do­sisreduktion während der Be­handlung. Sie kön­nen durch eine langsame Steigerung der Dosierung zu Be­handlungsbeginn zum Teil verhindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei Langzeitbehandlung und bei hoher Dosierung kön­nen reversible Störungen wie Dys­ar­thrie, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus und Seh­stö­run­gen (Diplopie) auftreten.

Eine Zunahme der Anfallshäufigkeit bei bestimmten Formen der Epilepsie im Rahmen ei­ner Langzeitbehandlung ist möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Amnesie
Benzodiazepine kön­nen anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass (meist einige Stunden) nach Medikamenteneinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht erinnern kann. Amnestische Wirkungen kön­nen mit unange­mes­senem Verhalten verbunden sein.

Das Risiko ei­ner anterograden Amnesie steigt mit der Höhe der Dosierung (siehe Abschnitt 4.8).

Psychische und „paradoxe“ Reaktionen
Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychischen sowie sogenannten „paradoxen“ Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Be­handlung mit diesem Präparat beendet werden.

Toleranzentwicklung
Im Laufe der Be­handlung mit Clo­na­ze­pam kann es zu ei­nem gewissen Wirkungsverlust (Toleranzentwicklung) kommen; dabei kön­nen erneut Anfälle auftreten.

Medikamentenmissbrauch und Abhängigkeit
Die Anwendung von Benzodiazepinen wie Clo­na­ze­pam kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt nicht nur für die missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko ei­ner Abhängigkeit steigt mit der Do­sis und der Dauer der Be­handlung. Auch bei Patienten mit Al­ko­hol-, Arzneimittel- oder Dro­gen­abhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schweren seelischen Er­krankungen in der Anamnese ist dieses Risiko erhöht.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, treten bei plötzlichem Abbruch der Be­handlung Entzugssymptome auf (siehe unten).

Ab­setz­er­schei­nun­gen/Entzugssymptome
Insbesondere beim Beenden ei­ner längeren Be­handlung kann es zu Entzugssymptomen kommen, vor allem, wenn diese in hoher Dosierung erfolgte. Entzugssymptome kön­nen sich in Schlaf­stö­run­gen, ver­mehrtem Träumen, Kopf­schmerzen, Muskelschmerzen, Angst, ex­tre­men Angstzuständen, Spannungszuständen, Erregung, innerer Unruhe, Schwitzen, Zittern, Stimmungswechsel, Verwirrtheit, Kon­zen­tra­tionsschwäche und Reizbarkeit äußern. In schweren Fällen kön­nen außerdem folgende Symptome auftreten: Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Depersonalisation, De­reali­sa­tion, Hyperakusis, Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Taubheit und Par­äs­the­sien in den Ex­tre­mi­tä­ten, Muskel- und Magen-Darm-Krämpfe, Wahr­neh­mungs­stö­run­gen, Halluzinationen oder epileptische Anfälle. In seltenen Fällen kann es zu ei­nem Delirium und schweren Krampfzuständen kommen. Die Dauer ist unterschiedlich und reicht von wenigen Stunden bis zu ei­ner Woche oder länger.

Auch bei plötzlicher Reduzierung der Tagesdosis oder beim plötzlichen Beenden ei­ner kür­ze­ren Be­handlung kann es vorübergehend zu Ab­setz­er­schei­nun­gen (Rebound- Phänomenen) kommen.

Beim Auftreten von Ent­zugs­er­schei­nun­gen ist ärztliche Betreuung des Patienten erforderlich. Da das Risiko von Entzugs- bzw. Absetzphänomenen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, sollte ein plötzliches Absetzen von Antelepsin vermieden und die Be­handlung, auch wenn diese nur kurzzeitig erfolgt, durch schrittweise Reduktion der Do­sis beendet werden. Das Risiko von Entzugssymptomen ist erhöht, wenn Benzodiazepine zusammen mit Tagessedativa an­ge­wendet werden (Kreuztoleranz).

Spezifische Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Literatur gibt es Hinweise, dass die Einnahme von Benzodiazepinen das Auftreten ei­ner Demenz bei älteren Men­schen begünstigen kann.

Kinder und Jugendliche
Antelepsin kann bei Säuglingen und Kleinkindern zu ver­mehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Porphyrie
Clo­na­ze­pam könnte einen porphyrogenen Effekt haben. Bei Patienten mit Porphyrie muss Antelepsin deshalb vorsichtig an­ge­wendet werden.

Sonstiger Be­stand­teil von Antelepsin
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Antelepsin nicht einnehmen.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln

Benzodiazepine sind Arzneistoffe, die überwiegend zur vo­rü­ber­ge­hen­den Be­handlung schwerer Angstzustände, Schlaf­stö­run­gen sowie zur Be­handlung von Muskelverspannungen und Epilepsien eingesetzt werden. Nach bisherigen Erkenntnissen werden Benzodiazepine zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet, was zu ei­ner Abhängigkeitsentwicklung führen kann. Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Do­sis und der Dauer der Anwendung an. Neben ihrem Abhängigkeitspotential haben Benzodiazepine wei­te­re unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z.B. Beeinträchtigung des Reaktions­vermögens, verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Me­di­kation (Rebound-Schlaflosigkeit, Rebound-Angst, delirante Syn­dro­me, Krämpfe), Ge­dächt­nis­störungen sowie neu­ro­psy­chiatrische Nebenwirkungen. Sie kön­nen auch die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneistoffe beeinflussen. Neben der Abhängigkeitsentwicklung gibt auch der Missbrauch von Benzodiazepinen seit längerem Anlass zur Besorgnis.

Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neu­ropsychopharmakologie und Pharmakopsy­chi­atrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!

2. Bei Patienten mit ei­ner Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.

3. In der Regel kleinste Pa­ckungseinheit verordnen.

4. In möglichst nied­ri­ger, aber aus­rei­chen­der Dosierung verordnen. Do­sis möglichst frühzeitig reduzieren bzw. Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der Wirkungsdauer vergrößern.

5. Therapiedauer vor Be­handlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Be­handlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Eine Therapiedauer von länger als zwei Monaten ist wegen des mit der Dauer der Benzodiazepineinnahme steigenden Risikos ei­ner Abhängigkeitsentwicklung nur in begründeten Ausnahmefällen möglich. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Do­sissteigerung sowie die sogenannte „Niedrigdosis-Abhängigkeit“!

6. Innerhalb der Therapiedauer möglichst frühzeitig schrittweise Do­sisreduktion (Ausschleichen) bzw. Vergrößerung des Dosierungsintervalls, um Entzugssymptome, wie z.B. Unruhe, Angst, Schlaf­stö­run­gen, delirante Syn­dro­me oder Krampfanfälle zu vermeiden.

7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine kei­nesfalls an Dritte weiterzugeben sind.

8. Ve­rordnungen von Benzodiazepinen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgestellt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.

9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.

Clo­na­ze­pam kann gleichzeitig mit ei­nem oder mehreren antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. Bei Zugabe ei­nes wei­te­ren Arzneimittels soll das Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung sorgfältig überwacht werden, da Nebenwirkungen, wie z.B. Sedation und Apathie, häufiger auftreten kön­nen. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu erzielen.

Opi­oi­de
Bei Anwendung von Hypnotika/Sedativa wie Benzodiazepinen und verwandten Sub­stan­zen wie Di­aze­pam zusammen mit Opi­o­iden ist das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund der ge­genseitigen Verstärkung der zen­traldämpfenden Wirkung erhöht. Sowohl die Dosen als auch die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sind zu be­schränken (siehe Abschnitt 4.4.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Gleichzeitig verabreichte Le­ber­enzyminduktoren wie z.B. Barbiturate, Hydantoine, und die Antiepileptika Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, La­mo­tri­gin und Valproat kön­nen die Metabolisierung von Clo­na­ze­pam beschleunigen, und dadurch eine hö­he­re Clearance sowie um bis zu 38 % nied­ri­gere Plasmaspiegel von Clo­na­ze­pam verursachen.

Clo­na­ze­pam kann die Plasmakon­zentrationen von Phe­ny­toin und Pri­mi­don verändern (im Allgemeinen werden diese erhöht). Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Phe­ny­toin oder mit Pri­mi­don sollten die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe deshalb kontrolliert werden.

Clo­na­ze­pam selbst bewirkt keine Induktion sei­ner metabolisierenden En­zy­me. Die En­zy­me, welche am Metabolismus von Antelepsin beteiligt sind, wurden bisher nicht eindeutig identifiziert, jedoch gehört CYP3A4 dazu. CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Flu­cona­zol) kön­nen den Metabolismus von Antelepsin beeinträchtigen und zu übermäßigen Kon­zen­tra­tio­nen und Wirkungen führen.

Die selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer Ser­tra­lin (schwacher CYP3A4- Induktor) und Fluo­xe­tin (CYP2D6-In­hi­bi­tor) und das Antiepileptikum Fel­ba­mat (CYP2C19- In­hi­bi­tor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clo­na­ze­pam.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die Kombination von Clo­na­ze­pam mit Val­pro­in­säu­re kann ge­le­gentlich zur Ausbildung ei­nes Petit-mal-Status führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zen­tral wirksamen Medikamenten, wie z.B. wei­te­re Antikonvulsiva, Narkosemittel, Schlafmittel, Psychopharmaka, teils auch Schmerzmittel, kann es zu ei­ner ge­genseitigen Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.
Patienten, die mit Antelepsin behandelt werden, sollten Al­ko­hol meiden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Bei der Kombinationstherapie mit zen­tral­wirk­sa­men Medikamenten muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, sollte die Notwendigkeit ei­ner antiepileptischen Therapie überdacht werden. Wenn die Be­handlung mit Antiepileptika als unverzichtbar erachtet wird, sollten die im Folgenden beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, um das po­ten­zielle teratogene Risiko zu minimieren.

Schwangerschaft
Antelepsin darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Es ist zu beachten, dass eine Schwangerschaft an sich eine Verschlimmerung der Epilepsie hervorrufen kann.
Risiken, die mit der Epilepsie und mit Antiepileptika im Allgemeinen in Verbindung gebracht werden, basieren auf Er­fahrungen behandelter Schwangerer.
Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen bei Nachkommen von Müttern, die unter Epilepsie leiden und antiepileptisch behandelt werden, 2- bis 3-mal höher ist als die Rate (et­wa 3 %), die von der Gesamtpopulation berichtet wird.
Die Missbildungen betreffen am häufigsten Lippen-Gaumen-Spalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.
Eine Kombinationstherapie mit ver­schie­de­nen Antiepileptika ist im Vergleich zur Mo­notherapie mit ei­nem hö­he­ren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb sollte, wenn möglich, eine Mo­notherapie durchgeführt werden.
Selten wurden Entwicklungsverzögerungen bei Kindern, die von Müttern geboren wurden, die an Epilepsie litten, be­ob­ach­tet.
Epidemiologische Auswertungen zeigen, dass Antikonvulsiva teratogen wirken. Es ist jedoch anhand der publizierten epidemiologischen Studienberichte schwierig zu beurteilen, welches Arzneimittel oder welche Arzneimittelkombinationen für Fehlbildungen bei Neugeborenen verantwortlich sind. Ebenso be­steht die Möglichkeit, dass bei der Entstehung von Geburtsfehlern andere Einflussfak­toren, wie z. B. genetische Faktoren, soziale Umweltfak­toren oder die Epilepsie selbst, eine größere Rolle als die Arzneimitteltherapie spielen. Unter diesen Umständen darf das Arzneimittel Schwangeren nur gegeben werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.
Trotz der möglichen Risiken sollte die Be­handlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Do­sis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kön­nen, welche ernste Konsequenzen für beide, die Mutter und dem Ungeborenen, haben könnten.

Risiken, die mit Clo­na­ze­pam in Verbindung gebracht werden
Falls ei­ner Patientin im gebärfä­hi­gen Alter Clo­na­ze­pam verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet. Clo­na­ze­pam sollte während der Schwangerschaft nur bei zwin­gender Indikation und, besonders im ersten Trimenon, in der nied­rigsten anfallskontrollierenden Do­sis verordnet werden und auf eine Kombination mit anderen Antiepileptika sollte nach Möglichkeit verzichtet werden.
Aufgrund der Daten präklinischer Studien kann nicht ausgeschlossen werden, dass Clo­na­ze­pam kongenitale Missbildungen hervorrufen kann. Einige epidemiologische Studien ergaben Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten.
Es liegen Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung von pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung oder Vergiftung mit Benzodiazepinen vor.

Risiken für Neugeborene
Die Neugeborenen von Frauen, die während der Schwangerschaft längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, kön­nen eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.
Wenn aus zwin­genden Gründen Clo­na­ze­pam in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Ungeborene wie unregelmä­ßi­ger Herzschlag bzw. auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung, Hypotonie und Trinkschwäche (floppy infant syndrome) zu erwarten.

Stillzeit
Clo­na­ze­pam geht in die Muttermilch über; nach wiederholter Gabe muss mit ei­ner Akkumulation gerechnet werden. Daher sollte Clo­na­ze­pam in der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Wenn Clo­na­ze­pam in der Stillzeit zwingend indiziert ist, muss abgestillt werden.

Clo­na­ze­pam kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Deshalb sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Be­handlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe Abschnitt 4.8).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen:
Müdigkeit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, verminderter Muskeltonus, Schwindel, Be­nom­men­heit, Ataxie. Diese Erscheinungen sind im Allgemeinen vorübergehend und verschwinden meist spontan oder nach Do­sisreduktion. Sie kön­nen auch durch eine langsame Steigerung der Do­sis zu Be­handlungsbeginn zum Teil verhindert werden.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Throm­bo­zyto­pe­nie

Er­krankungen des Immunsystems
Sehr selten: ana­phy­laktischer Schock
Nicht bekannt: allergische Reaktionen

Psychiatrische Er­krankungen
Gelegentlich: Libidoverlust
Nicht bekannt: Emotionale Störungen und Stimmungsschwankungen, Des­ori­en­tierung, Unruhe, Verwirrtheit
Durch Clo­na­ze­pam kön­nen De­pressionen ausgelöst werden, die jedoch auch mit der Grund­erkrankung im Zusammenhang stehen kön­nen.

Die folgenden „paradoxen Reaktionen“ wurden be­ob­ach­tet:
Erregbarkeit, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Unruhe (Agitation), Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlaf­stö­run­gen, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume und lebhafte Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperkinese, unange­mes­senes Verhalten und andere Verhaltensstörungen.
In solchen Fällen sollte die Be­handlung mit diesem Präparat beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen und bei älteren Men­schen häufiger auf, als bei Erwachsenen.

Clo­na­ze­pam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen be­steht die Gefahr ei­ner Abhängigkeitsentwicklung (siehe Abschnitt 4.4, Medikamentenmissbrauch und Abhängigkeit). Bei Beenden der Therapie mit Clo­na­ze­pam kön­nen Ab­setz­er­schei­nun­gen bzw. Entzugssymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4, Ab­setz­er­schei­nun­gen/Entzugssymptome).

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Ataxie (siehe Abschnitt 4.4), verminderter Muskeltonus, Schwindel, verlängerte Reaktionszeit, Som­no­lenz, Be­nom­men­heit und Nystagmus
Gelegentlich: Kopf­schmerzen
Sehr selten: ge­ne­ra­li­sierte Anfälle
Nicht bekannt: Kon­zen­tra­tionsstörungen, anterograde Amnesie und amnestische Wirkungen, die mit unange­mes­senem Verhalten verbunden sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.4)
Reversible Störungen wie ver­lang­samtes oder undeutliches Sprechen (Dys­ar­thrie), Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus (siehe Abschnitt 4.4)
In der Literatur gibt es Hinweise, dass die Einnahme von Benzodiazepinen das Auftreten ei­ner Demenz bei älteren Men­schen begünstigen kann.
Zunahme der Anfallshäufigkeit bei bestimmten Formen der Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen
Nicht bekannt: reversible Seh­stö­run­gen (Diplopie) (siehe Abschnitt 4.4)

Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzversagen einschließlich Herzstillstand

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Gelegentlich: Kehlkopfödem und Brustschmerzen
Sehr selten: Atem­de­pression (siehe Abschnitt 4.4)
Nicht bekannt: Es gibt Hinweise in der Literatur, dass die Einnahme von Benzodiazepinen das Risiko ei­ner Pneumonie erhöhen kann.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Gelegentlich: Übelkeit und epigastrische Beschwerden

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Haut­aus­schlag, vo­rü­ber­ge­hend­er Haarausfall und Pig­mentverschiebung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harninkontinenz

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Fatigue (Müdigkeit, Mattigkeit) (siehe Abschnitt 4.4)

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Nicht bekannt: Bei Patienten unter Benzodiazepin-Be­handlung wurde über Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei Patienten, die gleichzeitig sedierende Arzneimittel oder Al­ko­hol einnehmen, und bei älteren Men­schen erhöht.

Kinder und Jugendliche:

Endokrine Er­krankungen
Sehr selten: rückbildungsfä­hi­ge vorzeitige Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale bei Kindern (inkomplette Pubertas praecox)

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Clo­na­ze­pam kann bei Säuglingen und Kleinkindern zu ver­mehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel

a) Symptome ei­ner Überdosierung

Die Symptome ei­ner Überdosierung oder Intoxikation sind in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht und in­di­vi­du­el­ler Reaktion sehr unterschiedlich ausgeprägt. Benzodiazepine verursachen häufig Müdigkeit, Be­nom­men­heit, Ataxie, Som­no­lenz, Dys­ar­thrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Antelepsin nimmt bei alleini­ger Einnahme des Arzneimittels nur sehr selten einen le­talen Verlauf, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atem­de­pression sowie zu Sopor und Koma führen. Falls Koma auftritt, dauert dieses in der Regel nur wenige Stunden an; es kann aber auch, besonders bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein.

Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt be­ste­hende respiratorische Störungen und ist daher bei Patienten mit Atem­wegs­er­krankung schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zen­tralwirksamer Sub­stan­zen, einschließlich Al­ko­hol.

b) Maßnahmen bei Überdosierung
Die Vitalparameter wie Atmung, Pulsfrequenz und Blutdruck des Patienten sind zu überwachen und i.v. Flüs­sig­keitsersatz sowie allgemeine unterstützende Maßnahmen ent­sprechend dem klinischen Bild des Patienten und die Vorbereitung von Notfallmaßnahmen für eventuell eintretende Atem­wegs­obs­truktionen sind zu ergreifen. Insbesondere kann eine symptomatische Be­handlung kardiorespiratorischer und zen­tral­ner­vöser Wirkungen erforderlich werden. Hypotension kann mit Sympathomimetika behandelt werden.

Nach Einnahme ei­ner Überdosis Antelepsin ist eine wei­te­re Resorption durch geeignete Maßnahmen, wie z. B. die Gabe von Ak­tiv­koh­le, innerhalb der ersten 1 – 2 Stunden zu verhindern. Bei schläfrigen Patienten, die mit Ak­tiv­koh­le behandelt werden, ist es unbedingt notwendig, die Atemwege freizuhalten. Im Falle ei­ner Mehrfachintoxikation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Dies wird jedoch nicht als eine Routinemaßnahme empfohlen.

Warnhinweis:
Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flu­ma­ze­nil ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Be­handlung erhalten. Die Antagonisierung der Benzodiazepin-Wirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Benzodiazepin-Derivate
ATC-Code: N03AE01

Clo­na­ze­pam besitzt wie andere Benzodiazepine beruhigende, schlaf­an­sto­ßen­de, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Die antikonvulsive Wirkung ist stärker ausgeprägt als die anderen Wirkungsqualitäten. Der Wirkungsmechanismus be­steht in der Verstärkung der im ZNS na­tür­li­cherweise vorhandenen Hemm-Mechanismen, an denen der Neurotransmitter GABA (γ- Ami­nobuttersäure) beteiligt ist.

Resorption
Nach Einnahme von Antelepsin Ta­blet­ten wird Clo­na­ze­pam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakon­zentration von Clo­na­ze­pam wird durchschnittlich nach 2 bis 3 Stunden erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Clo­na­ze­pam beträgt circa 90 %, wobei es zu großen Unterschieden zwischen den einzelnen Individuen kommt.
Nach mehr­facher Einnahme von 2 mg Clo­na­ze­pam dreimal täglich betragen die Steady-State-Plasmakon­zentrationen vor Einnahme ei­ner Do­sis durchschnittlich 55 ng/ml. Es be­steht eine lineare Plasmakon­zentration-Do­sis-Be­ziehung. Therapeutisch wirksame Plasmakon­zentrationen von Clo­na­ze­pam liegen im Bereich von 20 bis 70 ng/ml.
Schwere toxische Auswirkungen, einschließlich ei­ner erhöhten Frequenz von Anfällen, traten bei den meisten Patienten bei Steady-State-Plasmakon­zentrationen von über 100 ng/ml auf.

Verteilung
Die Verteilungshalbwertszeit von Clo­na­ze­pam beträgt im Mittel 1,7 Stunden.
Der Steady state wird nach 4 bis 6 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 83 bis 87%.

Biotransformation
Als Hauptmetaboliten entstehen das 7-Ami­no-Derivat, das 7-Acetamino-Derivat und geringe Men­gen des 3-Hy­dro­xy-Derivates, wobei diese Metaboliten keine klinisch relevante pharmakologische Aktivität zeigen. Von der oral applizierten Do­sis werden ca. 50 % - 70 % als Metaboliten über den Urin und 10 % - 30 % über die Fäzes ausgeschieden.

Eliminierung
Die Eliminationshalbwertszeit für Clo­na­ze­pam beträgt 30 bis 40 Stunden. Die Clearance liegt geschlechtsunabhängig bei ca. 55 ml/min, aber die gewichtsnormierten Werte nahmen mit zunehmendem Körpergewicht ab.

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 18 männlichen Probanden im Alter von 24 bis 42 Jahren ergab nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzelgabe von 4 Ta­blet­ten Antelepsin 0,5 mg im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:

Antelepsin 0,5 mg

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Die Kurven zeigen die mittleren Clo­na­ze­pam-Plasmakon­zentrationen von 18 gesunden Probanden nach Einnahme von 4 Ta­blet­ten Antelepsin 0,5 mg bzw. 4 Ta­blet­ten ei­nes Referenzpräparates mit 0,5 mg Clo­na­ze­pam unter stan­dar­di­sier­ten Ernährungsbedingungen.

Antelepsin 2 mg
Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 18 männlichen Probanden im Alter von 21 bis 38 Jahren ergab nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzelgabe von 1 Ta­blet­te Antelepsin 2 mg im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Die Kurven zeigen die mittleren Clo­na­ze­pam-Plasmakon­zentrationen von 18 gesunden Probanden nach Einnahme von 1 Ta­blet­te Antelepsin 2 mg bzw. 1 Ta­blet­te ei­nes Referenzpräparates mit 2 mg Clo­na­ze­pam unter stan­dar­di­sier­ten Ernährungsbedingungen.

Unter den gewählten Bedingungen konnte Bioäquivalenz von Antelepsin 0,5 mg und Antelepsin 2 mg zum Referenzpräparat in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Clo­na­ze­pam bei Zirrhosepatienten unterscheidet sich deutlich von der gesunder Probanden (freie Fraktion 17,1 +/- 1,0 % vs. 13,9 +/- 0,2 %).
Auch wenn der Einfluss ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clo­na­ze­pam nicht genauer untersucht wurde, weist die Er­fahrung mit ei­nem anderen, eng verwandten, Nitrobenzodiazepin (Ni­tra­ze­pam) darauf hin, dass die Clearance von unge­bun­denem Clo­na­ze­pam bei ei­ner Le­berzirrhose re­du­ziert sein könnte.

Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen ist die Eliminationskinetik bei Kindern und Jugendlichen mit der von Erwachsenen vergleichbar.
Die Clearancewerte von Neugeborenen sind abhängig vom jeweiligen Alter nach der Geburt. Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen liegt in der glei­chen Größenordnung wie die von Erwachsenen.
Eine ketogene Ernährung hat bei Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentrationen von Clo­na­ze­pam.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach hohen Dosen Le­ber­enzymerhöhung, Le­bergewichtserhöhung und Fetteinlagerung in der Le­ber be­ob­ach­tet.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Clo­na­ze­pam.

Kanzerogenität
Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential von Clo­na­ze­pam liegen nicht vor. In ei­ner 18- Monatsstudie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden jedoch bis zur höchsten untersuchten Do­sis von 300 mg/kg/Tag keine histopathologischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet.

Mutagenität
In Untersuchungen zur Genotoxizität wurden unter Verwendung bakterieller Systeme mit in-vitro- oder Wirts-vermittelter metabolischer Aktivierung keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Clo­na­ze­pam gefunden.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben sich Anhaltspunkte für teratogene Effekte bei Mäusen, jedoch nicht bei Ratten und Ka­nin­chen. Die Gabe von Clo­na­ze­pam in der Spätträchtigkeit führte bei Ratten zu ei­ner langdauernden Suppression der zellulären Im­mun­ant­wort der Nachkommen. Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Teratogenität
Bei Mäusen oder Ratten wurden nach oraler Ver­ab­rei­chung von Clo­na­ze­pam in Dosierungen von bis zu 20 bzw. 40 mg/kg/Tag während der Organbildung keine unerwünschten maternalen oder em­bryo-fe­talen Wirkungen be­ob­ach­tet.
In mehreren Studien mit Ratten wurden nach Ver­ab­rei­chung von Clo­na­ze­pam-Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag gleichbleibende Missbildungsmuster (Gaumenspalten, offene Augenlider, verschmolzene Sternebrae und Defekte der Gliedmaßen) in nied­ri­ger, nicht dosis­ab­hängiger Inzidenz be­ob­ach­tet.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Mais­stär­ke
Antelepsin 0,5 mg zusätzlich Ei­sen­oxid rot (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Keine

50, 100 oder 200 Ta­blet­ten abgepackt in Polypropylen/Alu-Blisterpackungen
Klinikpackung 500 (10x50) Ta­blet­ten
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.