Targretin® 75 mg Weichkapseln

Targretin dient zur Be­handlung von Hautmanifestationen bei erwachsenen Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium, die auf mindestens eine systemische Be­handlung nicht angesprochen haben.

Eine Bexa­ro­ten-Therapie sollte ausschließlich von Ärzten begonnen und durchgeführt werden, die Er­fahrungen in der Be­handlung von Patienten mit CTCL haben.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 300 mg/m²/Tag. Die Berechnung der Anfangsdosis ent­sprechend der Körperoberfläche erfolgt wie folgt:

Tabelle 1 Empfohlene Anfangsdosis

Richtlinien zur Dosis­an­pas­sung:
Die 300 mg/m²/Tag-Dosis kann auf 200 mg/m²/Tag, dann auf 100 mg/m²/Tag angepasst bzw. zeitweilig ausgesetzt werden, sofern die Toxizität dies erfordert. Wenn die Toxizität unter Kontrolle ist, kön­nen die Dosen wieder vorsichtig erhöht werden. Bei ei­ner ange­mes­senen klinischen Überwachung kön­nen sich bei einzelnen Patienten Vorteile durch Dosen von mehr als 300 mg/m²/Tag einstellen. Höhere Dosen als 650 mg/m²/Tag wurden noch nicht an Patienten mit CTCL geprüft. In klinischen Versuchen wurde Patienten mit CTCL Bexa­ro­ten für bis zu 118 Wochen verabreicht. Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sich diese für den Patienten als nützlich erweist.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Bexa­ro­ten bei Kindern (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Von der Gesamtzahl der an klinischen Studien teilnehmenden CTCL-Patienten waren 61% 60 Jahre alt oder älter, und 30% 70 Jahre alt oder älter. Zwischen den 70 Jahre alten oder älteren Patienten und jüngeren Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Unbedenklichkeit be­ob­ach­tet, dennoch kann eine erhöhte Emp­find­lichkeit auf Bexa­ro­ten bei manchen älteren Men­schen nicht ausgeschlossen werden. Bei älteren Men­schen sollte die Standarddosis an­ge­wendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Kontrollierte Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Klinische pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung von Bexa­ro­ten und seinen Metaboliten über den Urin einen untergeordneten Ausscheidungsweg darstellt. Bei allen untersuchten Patienten lag die geschätzte Ausscheidung von Bexa­ro­ten über die Nieren bei weni­ger als 1 ml/min. Angesichts der nur in begrenztem Ausmaß vorliegenden Daten, sollten Patienten mit Niereninsuffizienz im Verlauf der Bexa­ro­ten-Therapie sorgfältig überwacht werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Targretin Kapseln sollten einmal täglich oral zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden. Die Kapsel sollte nicht gekaut werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne effektive empfängnisverhütende Maßnahmen.
Vorgeschichte ei­ner Pan­krea­ti­tis.
Unkontrollierte Hyper­cho­les­te­rin­ämie.
Unkontrollierte Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie.
Hypervitaminose A.
Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen.
Le­berinsuffizienz.
Bestehende systemische Infektion.

Allgemei­nes
Targretin Kapseln sollten bei Patienten mit ei­ner bekannten Über­emp­find­lich­keit auf Retinoide mit Vorsicht eingesetzt werden. Es liegen keine Berichte von klinischen Fällen ei­ner Kreuzreaktivität vor. Patienten, die Bexa­ro­ten erhalten, sollten kein Blut spenden. Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol (Ph.Eur.), ein in Targretin enthaltener Hilfsstoff, kann zu Rei­zun­gen der Schleimhäute führen. Die Kapseln müssen daher ganz geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden.

Lipide
In klinischen Studien wurde Hyper­lipid­ämie als eine der mit der Anwendung von Bexa­ro­ten verbundenen Wirkungen identifiziert. Es sollte ein Nüchternblutlipidtest (Tri­gly­ceride und Cholesterin) durchgeführt werden, bevor eine Be­handlung mit Bexa­ro­ten begonnen wird und danach in wöchentlichen Abständen, bis die Lipidreaktion auf Bexa­ro­ten festgestellt wurde. Dies ist in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen der Fall. Die Bestimmung der Werte sollte danach in nicht geringeren Abständen als in monatlichen Intervallen erfolgen. Die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen sollten nach ange­mes­sener Be­handlung vor Beginn der Bexa­ro­ten-Therapie normal bzw. nor­ma­li­siert sein. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Triglyceridwerte unter 4.52 mmol/l gehalten werden, um das Risiko klinischer Folgeerscheinungen zu reduzieren. Für den Fall, dass die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen erhöht sind oder im Verlauf der Be­handlung steigen, wird der Einsatz ei­ner antilipämischen Therapie und, falls erforderlich, eine Reduktion der Dosis (von 300 mg/m²/Tag Bexa­ro­ten auf 200 mg/m²/Tag, und, wenn nötig, auf 100 mg/m²/Tag), bzw. ein Abbruch der Be­handlung empfohlen. Untersuchungsergebnisse aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tion durch eine be­glei­ten­de Gabe von Ator­va­sta­tin nicht beeinflusst wurde. Eine be­glei­ten­de Gabe von Gem­fi­bro­zil führte jedoch zu ei­nem wesentlichen Anstieg der Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tion im Plasma. Aus diesem Grund wird eine be­glei­ten­de Ver­ab­rei­chung von Gem­fi­bro­zil mit Bexa­ro­ten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Serum-Cholesterinwerte sollten ent­sprechend der derzeitigen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden.

Pan­krea­ti­tis
In Berichten von klinischen Studien wird eine aku­te Pan­krea­ti­tis mit erhöhten Serum-Triglyceridwerten bei nüchternem Magen in Verbindung gebracht. Patienten mit CTCL, die Risikofak­toren für eine Pan­krea­ti­tis aufweisen (z. B. frühere Pan­krea­ti­tisepisoden, unkontrollierte Hyper­lipid­ämie, übermä­ßi­ger Al­ko­holkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Er­krankungen des Gallengangs sowie Arzneimit­tel , die zu ei­ner Erhöhung der Triglyceridwerte führen bzw. die mit ei­ner Pan­kre­astoxizität assoziiert werden) sollten nicht mit Bexa­ro­ten behandelt werden, es sei denn, die potentiellen Vorteile überwiegen die Risiken.

Abnormalitäten des Le­berfunktionstests (LFT)
Es liegen Berichte über erhöhte LFT vor, die mit dem Einsatz von Bexa­ro­ten in Verbindung gebracht werden. Auf der Grundlage von Daten aus laufenden klinischen Versuchen kann festgestellt werden, dass sich erhöhte LFT bei 80% aller Patienten nach Herabsetzung der Dosis bzw. Abbruch der Be­handlung innerhalb von ei­nem Monat nor­ma­li­sierten. Es muss eine Bestimmung des Baseline-LFT vorgenommen werden; danach müssen LFT während des ersten Monats in wöchentlichen und danach in monatlichen Abständen überwacht werden. Wenn die Test­er­geb­nisse mehr als das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte für SGOT/AST, SGPT/ALT oder Bilirubin erreichen, sollte ein Aussetzen bzw. ein Abbruch der Be­handlung mit Bexa­ro­ten in Betracht gezogen werden.

Änderungen des Schilddrüsenfunktionstests
Bei Patienten, die mit Bexa­ro­ten behandelt wurden, wurden Änderungen der Schilddrüsenfunktionstests be­ob­ach­tet, die am häufigsten als reversible Reduktion der Schilddrüsenhormon- (Gesamtthyroxin [Gesamt-T₄]) und der Thyreotropinwerte (TSH) festgestellt wurden. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor und mindestens einmal monatlich während ei­ner Be­handlung überprüft werden. Zusätzliche Funktionstests sind bei Symptomen ei­ner Hypothyreose angezeigt. Bei Patienten mit ei­ner symptomatischen Hypothyreose im Verlauf ei­ner Bexa­ro­ten-Therapie führte die zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhormonen zum Verschwinden der Symptome.

Leukopenie
In klinischen Studien wird von ei­nem Zusammenhang zwischen Leukopenie und ei­ner Bexa­ro­ten-Therapie berichtet. Die Mehrheit der Fälle konnte durch eine Reduktion der Dosis oder durch einen Abbruch der Be­handlung erfolgreich behandelt werden. Eine Bestimmung der Leukozytenzahlen zusammen mit ei­nem Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild sollte vor Beginn der Be­handlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen.

An­ämie
In klinischen Studien wird von ei­nem Zusammenhang zwischen An­ämie und ei­ner Bexa­ro­ten-Therapie berichtet. Eine Bestimmung des Hämoglobins muss vor Beginn der Be­handlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen. Ein Hä­mo­glo­bin­ab­fall sollte ent­sprechend der derzeitigen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden.

Psychatrische Er­krankungen
Bei Patienten, die mit systemischen Retinoiden einschließlich Bexa­ro­ten behandelt wurden, wurden De­pressionen, Verschlimmerung be­ste­hen­der De­pressionen, Angstzustände und Stim­mungs­änderungen berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit ei­ner De­pression in der Anamnese geboten. Patienten müssen auf Anzeichen ei­ner De­pression überwacht und wenn nötig ei­ner ange­mes­senen Be­handlung zugeführt werden. Die Achtsamkeit von Angehörigen und Freunden kann hilfreich sein, um eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

Linsentrübungen
Bei manchen Patienten wurden nach ei­ner Be­handlung mit Bexa­ro­ten vorher unbemerkte Linsentrübungen bzw. Änderungen ei­ner bereits existierenden und nicht mit der Be­hand­lungs­dauer oder der eingesetzten Arzneimit­teldosis verbundenen Linsentrübung festgestellt. Aufgrund des häufigen Auftretens und der na­tür­li­chen Auftretenshäufigkeit des Altersstars bei dieser an den klinischen Prüfungen beteiligten Patientengruppe wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Auftretenshäufigkeit von Linsentrübungen und der Gabe von Bexa­ro­ten festgestellt. Dennoch werden nachteilige Auswirkungen ei­ner langfristigen Be­handlung mit Bexa­ro­ten auf die Bildung von Linsentrübungen beim Men­schen nicht ausgeschlossen. Patienten, die mit Bexa­ro­ten
behandelt werden und Probleme mit den Augen bekommen, sollten ei­ner ange­mes­senen Augenuntersuchung unterzogen werden.

Zusätzliche Vi­ta­min A-Gaben
Da es sich bei Bexa­ro­ten um ein Vi­ta­min A-Derivat handelt, sollten Patienten angewiesen werden, eine zusätzliche Vi­ta­min A-Zufuhr auf ≤15.000 I.E./Tag zu begrenzen, um potentielle kumulative toxische Wirkungen zu vermeiden.

Patienten mit Diabetes mellitus
Bei der Gabe von Bexa­ro­ten an Patienten, die In­su­lin, Mittel zur Verbesserung der In­su­linsekretion (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe) oder der In­su­lin-Wirk­samkeit (z. B. Thiazolidindione) einsetzen, ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage des bekannten Wirkungsmechanismus kann Bexa­ro­ten potentiell zu ei­ner Wirkungssteigerung dieser Mittel und damit zu ei­ner Hypo­gly­kä­mie führen. Berichte zu ei­ner mit dem Einsatz von Bexa­ro­ten als Mo­notherapie verbundenen Hypo­gly­kä­mie liegen nicht vor.

Photosensibilität
Die Anwendung eini­ger Retinoide wird mit Photosensibilität in Verbindung gebracht. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sonnenlicht und Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht (Solarium) während der Bexa­ro­ten Therapie zu vermeiden, da in vitro-Daten darauf hinweisen, dass Bexa­ro­ten einen photosensibilisierenden Effekt ausüben kann.

Orale Empfängnisverhütungsmit­tel
Bexa­ro­ten kann möglicherweise die Wirk­samkeit hormoneller Empfängnisverhütungsmit­tel durch eine Induktion metabolischer En­zy­me herabsetzen. Wird daher die Be­handlung ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter mit Bexa­ro­ten in Erwägung gezogen, muss auf ei­ner zuverlässigen nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung bestanden werden, da Bexa­ro­ten zu ei­ner therapeutischen Klasse zählt, für die ein hohes Missbildungsrisiko be­steht.

Kinder und Jugendliche
Targretin wird für Kinder (unter 18 Jahren) nicht empfohlen.

Targretin enthält geringe Men­gen an Sor­bi­tol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz sollten Targretin nicht einnehmen/anwenden.

Wirkungen anderer Sub­stan­zen auf Bexa­ro­ten
Kontrollierte Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen mit Bexa­ro­ten wurden bisher nicht durchgeführt. Bexa­ro­ten wird wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Pro­te­asehemmer, Clari­thro­mycin und Ery­thro­my­cin durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) abgebaut. Die gleichzeitige Anwendung mit diesen CYP3A4-Substraten kann zu ei­ner Erhöhung der Bexa­ro­ten-Plasmakon­zentrationen führen. CYP3A4-induzierende Wirkstoffe, wie z.B. Rifampicin, Phe­ny­toin, Dexa­me­tha­son oder Phe­no­bar­bi­tal kön­nen die Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma hinge­gen reduzieren.

Vorsicht ist angeraten bei Kombination mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, nämlich Immunsuppressiva (Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus) und durch CYP3A4 metabolisierten Zytos­tatika, also Cy­clo­phos­pha­mid, Eto­po­sid, Fi­nas­te­rid, Ifos­fa­mid, Tamoxifen und Vinca-Alkaloiden.

Eine statistische Gesamtanalyse der Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tio­nen bei Patienten mit CTCL deutet darauf hin, dass eine be­glei­ten­de Gabe von Gem­fi­bro­zil zu ei­nem wesentlichen Anstieg der Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tion im Plasma führen kann. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Unter ähnlichen Bedingungen war die Bexa­ro­ten-Kon­zen­tra­tion durch eine gleichzeitige Gabe von Ator­va­sta­tin oder Le­vo­thy­ro­xin unbeeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Gem­fi­bro­zil zusammen mit Bexa­ro­ten wird nicht empfohlen.

Wirkung von Bexa­ro­ten auf andere Mittel
Es gibt Hinweise auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch Bexa­ro­ten. Aus diesem Grunde ist eine Selbstinduktion des eigenen Metabolismus, insbesondere bei Dosierungen über 300 mg/m²/Tag, nicht auszuschließen. Die Plasmakon­zentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Sub­stan­zen, wie z. B. von Tamoxifen, kön­nen ebenfalls vermindert sein. Bexa­ro­ten kann zum Beispiel die Wirk­samkeit von oralen Empfängnisverhütungsmit­teln herabsetzen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bexa­ro­ten kann potentiell die Wirkung von In­su­lin, von Wirk­stof­fen, welche die In­su­linsekretion erhöhen (z.B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe), oder von In­su­lin-Sensitizern (z.B. Thiazolidindion) verstärken, was zu ei­ner Hypo­gly­kä­mie führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen
CA125-Testwerte bei Patienten mit Ovarialkarzinom kön­nen im Verlauf ei­ner Be­handlung mit Bexa­ro­ten ausgeprägter ausfallen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmit­teln
In allen klinischen Versuchen wurden Patienten angewiesen, Targretin Kapseln mit oder direkt nach ei­ner Mahlzeit einzunehmen. In ei­ner klinischen Studie lagen die Werte des Plasma-Bexa­ro­ten-AUC und die C_max –Werte nach der Ver­ab­rei­chung ei­ner fetthaltigen Mahlzeit wesentlich höher als im Vergleich zu der Ver­ab­rei­chung ei­ner Glu­ko­selösung. Da die Unbedenklichkeits - und Wirk­samkeitsdaten aus klinischen Versuchen auf der Anwendung zusammen mit Nahrungsmit­teln basieren, wird empfohlen, Targretin Kapseln zusammen mit ei­ner Mahlzeit einzunehmen.

Da die Metabolisierung von Bexa­ro­ten CYP3A4-abhängig ist, führt die gleichzeitige Einnahme von Gra­pe­fruitsaft möglicherweise zu ei­ner Erhöhung der Bexa­ro­ten-Plasmakon­zentrationen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Bexa­ro­ten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt. Auf der Grundlage von Verglei­chen der Bexa­ro­ten-Exposition bei Tieren und beim Men­schen konnte für die Teratogenität beim Men­schen kein Sicherheitsspielraum aufgezeigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Targretin ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wird dieses Mittel unfreiwilligerweise während der Schwangerschaft eingenommen oder wird eine Patientin während der Einnahme dieses Arzneimit­tels schwanger, sollte die Patientin über die potentiellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen bei Einsatz von Bexa­ro­ten auf aus­reichende empfängnisverhütende Maßnahmen achten. Innerhalb ei­ner Woche vor Beginn der Bexa­ro­ten-Therapie sollte ein negativer, empfindlicher Schwangerschaftstest (z. B. Serum Beta-Humanchoriongonadotropin, Beta-HCG) vorliegen. Vom Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zum Beginn der Therapie, im Verlauf der Be­handlung und für mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie ist eine effektive Empfängnisverhütung zu praktizieren. Hierzu wird empfohlen, zwei zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden. Durch eine mögliche Induktion metabolischer En­zy­me könnte die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein nicht-hormonelles Verfahren zur Empfängnisverhütung ist daher vorzuziehen. Männliche Patienten mit sexuellen Partnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder möglicherweise schwanger werden, müssen im Verlauf der Anwendung von Bexa­ro­ten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bexa­ro­ten in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter sollten Bexa­ro­ten nicht verwenden.

Fertilität
Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Bexa­ro­ten auf die Fertilität beim Men­schen. Es wurden Wirkungen bei männlichen Hunden dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität kön­nen nicht ausgeschlossen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch von Schwindelgefühlen und Seh­stö­run­gen im Zusammenhang mit der Einnahme von Targretin berichtet worden. Patienten, bei denen im Verlauf der Be­handlung Schwindelgefühle oder Sehschwierigkeiten auftreten, dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Bexa­ro­ten wurde in klinischen Studien an 193 Patienten mit CTCL, die Bexa­ro­ten für bis zu 118 Wochen erhielten und an 420 Tumorpatienten ohne CTCL in anderen Studien untersucht.

Zu den am häufigsten von 109 CTCL-Patienten bei ei­ner empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag berichteten Nebenwirkungen zählten Hyperlipämie (in erster Linie erhöhte Tri­gly­ceride) (74%), Hypothyreose (29%), Hyper­cho­les­te­rin­ämie (28%), Kopf­schmerzen (27%), Leukopenie (20%), Pruritus (20%), Asthenie (19%), Haut­aus­schlag (16%), exfoliative Dermatitis (15%) und Schmerzen (12%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden arzneimit­telbezogenen Nebenwirkungen traten bei klinischen Studien von Patienten mit CTCL auf (n = 109), die mit ei­ner empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag behandelt wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), ge­le­gentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei Patienten in klinischen Studien berichtet wurden

1: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexa­ro­ten mit ei­ner Dosis von >300 mg/m²/Tag verabreicht wurde
2: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexa­ro­ten mit ei­ner Dosis von 300 mg/m²/Tag an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.
3: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexa­ro­ten mit ei­ner Dosis von >300 mg/m²/Tag (im Vergleich zur Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis von 300 mg/m²/Tag an Patienten mit CTCL) an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei Einnahme außerhalb der empfohlenen Dosis und Indikation (d. h. Einnahme bei CTCL mit Anfangsdosis >300 mg/m²/Tag oder bei Tumorindikationen ohne CTCL) be­ob­ach­tet:

Neu be­ob­ach­tete Nebenwirkungen
Ekchymose, Petechien, abnormale Leukozyten, herabgesetztes Thromboplastin, abnormale Ery­thro­zy­ten, De­hy­dra­ta­tion, erhöhtes gonadotropes Luteinisierungshormon, Gewichtsverlust, erhöhte alkalische Phos­phatase, erhöhte Krea­tininphos­phokinase, erhöhte Li­pa­se, Hyper­kalz­ämie, Mi­grä­ne, periphere Neuritis, Par­äs­the­sie, Hypertonie, Verwirrung, Angstzustände, emotionale Labilität, Schläfrigkeit, herabgesetzte Libido, Nervosität, Nachtblindheit, Nystagmus, Tränenflussstörungen, Tinnitus, Geschmackssinnstörung, Brustschmerzen, Arrhythmie, periphere Gefäßstörungen, allgemei­nes Ödem, Hämoptyse, Dyspnoe, verstärkter Hustenreiz, Sinusitis, Pharyngitis, Dys­pha­gie, Mundulzerierungen, orale Moniliasis, Stomatitis, Dyspepsie, Durst, abnormaler Stuhl, Aufstoßen, vesikobullöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Beinkrämpfe, Hämaturie, Grippesyndrom, Beckenschmerzen und Körpergeruch.

Vereinzelte Berichte der folgenden Nebenwirkungen liegen vor: Knochenmarksdepressionen, herabgesetztes Prothrombin, herabgesetztes gonadotropes Luteinisierungshormon, erhöhte Amy­la­se, Hypo­na­tri­ämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hypocholesterinämie, Hypolipämie, Hypomagnesiämie, abnormaler Gang, Stupor, zirkumorale Par­äs­the­sie, abnormales Denken, Au­gen­schmerzen, Hypo­vo­lä­mie, Subduralhämatom, kongestive Herzinsuffizienz, Palpitation, Epistaxis, Gefäßanomalien, Gefäßstörungen, Blässe, Pneumonie, Er­krankungen der Atemwege, Lungenerkrankungen, Brustfellerkrankungen, Cholezystitis, Le­berschäden, Ikterus, Cholestaseikterus, Teerstuhl, Erbrechen, Laryngismus, Tenesmus, Rhinitis, erhöhter Appetit, Gingivitis, Herpes zoster, Psoriasis, Furunkulose, Kontaktdermatitis, Seborrhoe, flechtenähnliche Dermatitis, Ar­thri­tis, Gelenkerkrankungen, Urinretention, ge­stör­tes Harnlassen, Polyurie, Nykturie, Impotenz, Urinabnormalitäten, Brustvergrößerung, Karzinom, photosensible Reaktionen, Gesichtsödem, Unwohlsein, Vi­rus­in­fek­tio­nen, geschwollenes Abdomen.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen wurde mit steigender Häufigkeit bei hö­he­ren Dosen als 300 mg/m²/Tag be­ob­ach­tet. Diese Nebenwirkungen verschwanden in der Regel ohne Folgeerscheinungen bei Reduktion der Dosis oder nach Abbrechen der Therapie. Von der Gesamtzahl der 810 Patienten einschließlich derer ohne bösartigen Tumor, die mit Bexa­ro­ten behandelt worden waren, erlitten jedoch 3 schwerwiegende Nebenwirkungen mit töd­li­chem Ausgang (aku­te Pan­krea­ti­tis, subdurales Hämatom und Le­berversagen). Von diesen drei Nebenwirkungen war das Le­berversagen die einzige Nebenwirkung, die bei ei­nem CTCL-Patienten auftrat. In ei­ner nachfolgenden Untersuchung konnte festgestellt werden, dass das Le­berversagen nicht auf Bexa­ro­ten zurückzuführen war.

Hypothyreose tritt im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Diese Störung kann asymptomatisch sein, spricht auf eine Be­handlung mit Thyroxin an und klingt nach Absetzen des Arzneimit­tels ab.

Bexa­ro­ten weist im Vergleich zu anderen oralen, nicht-retinoiden X-Rezeptor (RXR)-selek­ti­ven Retinoidarzneimit­teln ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf. Aufgrund sei­ner primär RXR-bindenden Ak­ti­vi­tät ist es weni­ger wahrscheinlich, dass Bexa­ro­ten zu Vergiftungserscheinungen der Schleimhäute, Nägel und Haare, zu Ar­thral­gien und Myalgien führt, deren Auftreten häufig mit RAR-bindenden Arzneimit­teln einhergeht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das (siehe unten) aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Klinische Er­fahrungen mit ei­ner Überdosis an Targretin liegen nicht vor. Eine et­waige Überdosis sollte unter besonderer Berücksichtigung der Anzeichen und Symptome des Patienten behandelt werden.

In klinischen Studien wurden Bexa­ro­ten-Dosen von bis zu 1000 mg/m²/Tag ohne aku­te toxische Wirkung verabreicht. Einzeldosen von 1500 mg/kg (9000 mg/m²) und 720 mg/kg (14400 mg/m²) wurden von Ratten bzw. Hunden ohne signifikante Anzeichen von Vergiftungserscheinungen toleriert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XF03

Wirkmechanismus
Bexa­ro­ten ist eine syn­thetische Verbindung, die ihre biologische Wirkungsweise durch selektive Bindung und Aktivierung der drei RXR - α, β, und γ - entfaltet. Nach der Aktivierung fungieren diese Re­zep­tor­en als Transkriptionsfak­toren, die Prozesse wie Zelldifferenzierung und –proliferation, Apoptose und In­su­linsensibilisierung regulieren. Die Fä­higkeit der RXR zur Bildung von Heterodimeren mit ver­schie­de­nen Rezeptorpartnern, die für die Zellfunktion und in der Phy­sio­logie von Bedeutung sind, deutet darauf hin, dass die biologischen Ak­ti­vi­täten von Bexa­ro­ten vielfältiger als die von Verbindungen sind, die die RAR aktivieren.

In vitro hemmt Bexa­ro­ten das Wachstum von Tumorzelllinien, die von hämatopoetischen oder von Plattenepithelzellen abstammen. In Tierversuchen führte Bexa­ro­ten in vivo zu ei­ner Tumorregression bzw. verhinderte eine Tumorbildung. Der genaue Wirkungsmechanismus von Bexa­ro­ten bei der Be­handlung von T-Zell-Lymphomen der Haut (CTCL) ist jedoch unbekannt.

Klinische Ergebnisse
Die Be­handlung mit Bexa­ro­ten Kapseln wurde in klinischen Studien mit 193 CTCL-Patienten untersucht. 93 dieser Patienten befanden sich in ei­nem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit, die durch eine vorhergehende systemische Be­handlung nicht beeinflusst werden konnte. Bei den 61 Patienten, die mit ei­ner Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag behandelt worden waren, sprachen ei­ner globalen Beurteilung des Arztes zufolge 51% (31/61) auf die Be­handlung an. Die klinische vollständige Ansprechrate lag bei 3%. Das Ansprechen wurde darüber hinaus durch eine zu­sam­men­ge­setzte Bewertungsskala von fünf klinischen Anzeichen (Oberfläche, Ery­them, Erhöhung der Plaques, Schuppung und Hypo-/Hyperpigmentierung), durch die auch alle extrakutanen CTCL-Manifestationen in Betracht gezogen wurden, bestimmt. Die Gesamtansprechrate dieser zu­sam­men­ge­setzten Beurteilung zufolge lag bei 31% (19/61), die klinische vollständige Ansprechrate bei 7% (4/61).

Resorption
Resorption /Dosisabhängigkeit: Die Pharmakokinetik verlief bis zu ei­ner Dosis von 650 mg/m² linear. Die Eliminationshalbwertzeiten lagen im Allgemeinen zwischen ei­ner und drei Stunden. Nach ei­ner einmal täglichen Wiederholung der Dosisverabreichung in Höhe von ≥ 230 mg/m², lagen C_max und AUC bei manchen Patienten nied­ri­ger als bei den jeweiligen Werten für die Einzeldosis. Anzeichen ei­ner längerfristigen Akkumulierung konnten nicht be­ob­ach­tet werden. Bei der empfohlenen anfänglichen Tagesdosis (300 mg/m²), bei der Einzeldosis und bei der wiederholten Tagesdosis waren die pharmakokinetischen Parameter von Bexa­ro­ten ähnlich.

Verteilung
Pro­te­inbindung/Verteilung: Bexa­ro­ten wird in hohem Maße (>99%) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Die Aufnahme von Bexa­ro­ten durch Organe oder Ge­we­be wurde nicht untersucht.

Biotransformation
Metabolismus: Zu den Bexa­ro­ten-Metaboliten im Plasma gehören 6- und 7‑Hy­dro­xy-Bexa­ro­ten und 6- und 7‑Oxo-Bexa­ro­ten. In vitro-Studien legen den Schluss nahe, dass die Glucuronidierung einen möglichen Stoffwechselweg darstellt, und dass Cytochrom P450 3A4 das wichtigste, für die Bildung der oxidativen Metaboliten verantwortliche Cytochrom P450 ist. Auf der Grundlage der in vitro-Bindung und des Retinoidrezeptor-Aktivierungsprofils der Metaboliten sowie der relativen Men­gen in­di­vi­du­el­ler Metaboliten im Plasma, haben die Metaboliten nur wenig Wirkung auf das pharmakologische Profil der Retinoidrezeptor-Aktivierung durch Bexa­ro­ten.

Elimination
Exkretion: Weder Bexa­ro­ten noch dessen Metabolite werden in nennenswerten Men­gen im Urin ausgeschieden. Die geschätzte Nieren-Clearance von Bexa­ro­ten liegt bei weni­ger als 1 ml/min. Die Exkretion über die Nieren ist für Bexa­ro­ten kein signifikanter Ausscheidungsweg.

Pharmakokinetik spezieller Populationen
Alter: Auf Grundlage ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 232 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und 343 Patienten < 65 Jahre hat das Alter keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexa­ro­ten.

Körpergewicht und Geschlecht: Auf Grundlage ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 614 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 26 bis 145 kg erhöht sich die scheinbare Clearance von Bexa­ro­ten mit steigendem Körpergewicht. Das Geschlecht hat keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexa­ro­ten.

Ethnische Zugehörigkeit: Auf Grundlage ei­ner pharmakokinetische Populationsanalyse der Daten von 540 kaukasischen Patienten und 44 Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Pharmakokinetik von Bexa­ro­ten bei diesen beiden Patientengruppen ähnlich. Zur Beurteilung der potentiellen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bexa­ro­ten bei anderen ethnischen Grup­pen liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor.

Bexa­ro­ten hat keine genotoxischen Eigenschaften. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Auch Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, dennoch wurden bei nicht geschlechtsreifen männlichen Hunden eine reversible Aspermatogenese (28-Tage-Studie) und eine Degenerierung der Hoden (91-Tage-Studie) be­ob­ach­tet. Als Bexa­ro­ten für sechs Monate an nicht geschlechtsreife Hunde verfüttert wurde, konnten keine Auswirkungen auf die Hoden be­ob­ach­tet werden. Auswirkungen auf die Fertilität kön­nen nicht ausgeschlossen werden. Wie die meisten Retinoide besitzt auch Bexa­ro­ten im Tierversuch em­bryotoxische und teratogene Eigenschaften bei systemischen Expositionen, die auch mit klinischen Dosierungen beim Men­schen erreicht werden kön­nen. Bei mit Bexa­ro­ten behandelten Hunden und Ratten treten irreversible Linsentrübungen mit Beteiligung der posterioren Linsenbereiche unter denselben systemischen Expositionen auf, die auch mit klinischen Dosierungen beim Men­schen erreicht werden kön­nen. Die Ätiologie dieser Ergebnisse ist unbekannt. Eine ge­genteilige Wirkung ei­ner langfristigen Bexa­ro­ten-Be­handlung auf die Ausbildung von Linsentrübungen beim Men­schen wird nicht ausgeschlossen.

Kap­sel­in­halt:
Ma­cro­gol
Poly­sor­bat 20
Po­vi­don
Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol (Ph.Eur.)

Kapselhülle:
Ge­la­ti­ne
Sor­bi­tol-Spe­zialglycerolmischung (Gly­ce­rol, Sor­bi­tol, Sor­bi­tol­an­hydrid (1,4-Sor­bi­tan), Man­ni­tol (Ph.Eur.) und Was­ser)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Druckertin­te (SDA 35A Al­ko­hol (Etha­nol und Ethyl­ace­tat), Pro­py­len­gly­col (E 1520), Ei­sen(II,III)-oxid (E 172), Poly­vi­nyl­ace­tat­phtha­lat, ge­rei­nigtes Was­ser, Iso­pro­pyl­al­ko­hol, Ma­cro­gol 400, Am­mo­ni­um­hy­dro­xid 28 %)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nicht über 30 ^oC lagern.
Flasche fest verschlossen halten.

Poly­ethy­lenflaschen mit hoher Dich­te und kindersicheren Verschlüssen mit ei­nem Inhalt von 100 Kapseln

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.