FARMORUBICIN® 50 mg HL

Mammakarzinom
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
Fortgeschrittenes Magenkarzinom
Fortgeschrittenes Weichteilsarkom

Intravesikale Anwendung zur Re­zi­divprophylaxe (adjuvante Therapie) oberflächlicher Harnblasenkarzinome (Ta, T1) nach TUR

Dosierung

1. Konventionelle Dosierung
Intervalltherapie mit 75-90 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede 3. Woche

2. Polychemotherapie
Wenn Farmorubicin 50 mg HL in Kombinationsschemata mit anderen Zytos­tatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytos­tatika angepasst werden.

Eine Dosisreduktion (60-75 mg/m² bzw. 105-120 mg/m² bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Be­handlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Außerdem kann bei palliativem Be­handlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid aus me­di­zi­ni­schen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung an­ge­wendet werden:

• wöchentliche Ver­ab­rei­chung von 20-30 mg/m² Körperoberfläche

3.1 Dosisintensivierte Be­handlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen
Intervalltherapie mit 120 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede 3. Woche

Besonderer Hinweis
Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch In­fil­tra­tion von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid/m² Körperoberfläche empfohlen.

3.2 Dosisintensivierte Be­handlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

• - Be­handlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms:
  135 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid/m² Körperoberfläche in der Mo­notherapie bzw. 120 mg/m² Körperoberfläche in der Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen

• adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus:
  100-120 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid/m² Körperoberfläche alle 3-4 Wochen

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkdepression bei dosisintensivierter Be­handlung häufig auftritt. Eine schwere Neu­tro­pe­nie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10-14 Tagen nach Beginn der Be­handlung be­ob­ach­tet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Be­handlung schwerer Infektionen.

Eine Throm­bo­zyto­pe­nie (Plättchenzahl unter 100.000/µl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

4. Re­zi­divprophylaxe (adjuvante Therapie) des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms
Die Instillationstherapie sollte 7-10 Tage nach TUR begonnen werden.

Dosierung: 50 mg Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid (ent­spr. 25 ml rekonstituierter Lösung Farmorubicin 50 mg HL). Der Katheter wird mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung nachgespült. Wenn eine wei­te­re Verdünnung erforderlich ist, sollte die Epi­ru­bi­cin-Kon­zen­tra­tion im Instillationsmedium 1,0 mg/ml nicht unterschreiten.

Folgendes Schema hat sich bewährt:
12 Instillationen in folgenden Abständen:
3 Instillationen im Abstand von 1 Woche
6 Instillationen im Abstand von 2 Wochen
3 Instillationen im Abstand von 4 Wochen.
Die Gesamtdauer der Therapie ist 28 Wochen.

Weitere Dosierungsschemata sind in der Literatur beschrieben.

Beurteilung der Le­berfunktion
Epi­ru­bi­cin wird vorwiegend hepatobiliär ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Le­berfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimit­tels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Le­berfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phos­phatase) vor der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion die Dosis ernied­rigt werden. Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Le­berfunktion richten sich nach den Plasmabilirubinspiegeln:

Beurteilung der Nierenfunktion
Aufgrund der nicht aus­rei­chen­den klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden.
Im Falle ei­ner sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosisreduktion auf 75 % erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Be­handlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in ei­ner Klinik oder in Kooperation mit ei­ner Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Be­handlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Kom­plikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vor­schrift durchzuführen.

Vor der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während ei­nes jeden Be­handlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Be­handlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis (900 mg/m² KOF) darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Vor der Anwendung ist die rekonstituierte In­jektionslösung auf Partikelfreiheit zu überprüfen. In­jektionslösungen, die Partikel aufweisen, dürfen nicht verwendet werden und sind ent­sprechend den Entsorgungsvorschriften für Zytos­tatika zu entsorgen.

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung
Zur Rekonstitution kann das Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung mit 25 ml isotonischer (0,9%iger) Kochsalzlösung gelöst werden. Die Lösung ist rot gefärbt. Bei Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen kann die gebrauchsfertige Lösung vor direktem Licht geschützt über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (20‑25 °C) bzw. 48 Stunden bei Kühlschranktemperatur (2-8 °C) aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

Das Lösungsmit­tel wird der Durchstechflasche mit Tro­cken­subs­tanz hinzugefügt, wobei diese mit der ro­ten Lösung ständig geschwenkt wird.

Farmorubicin-50 mg-HL-Durchstechflaschen sind keine Infusionsflaschen. Der gelöste Inhalt muss mit ste­riler Spritze und Nadel entnommen werden.

Beim Umgang mit Farmorubicin 50 mg HL muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Farmorubicin 50 mg HL mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Was­ser und Sei­fe zu empfehlen.
Eine Handbürste sollte allerdings nicht verwendet werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen.
Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Was­ser oder mit Was­ser und Sei­fe oder mit Na­tri­um­bi­car­bo­nat-Lösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytos­tatika” des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Intravenöse Ap­pli­kation
Farmorubicin 50 mg HL wird intravenös appliziert.

Eine versehentliche intraar­te­ri­elle oder eine paravenöse Ap­pli­kation von Farmorubicin 50 mg HL muss bei der systemischen Ver­ab­rei­chung unbedingt ausgeschlossen werden.

Farmorubicin 50 mg HL darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder in­tra­thekal verabreicht werden!

Da parava­sale In­jektionen von Epi­ru­bi­cin schwerwiegende Ge­we­beschädigungen und auch Ne­kro­sen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimit­tel bevorzugt in den Schlauch ei­ner laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml ei­ner Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung) verabreicht. Die Gesamtmenge der Farmorubicin 50 mg HL wird innerhalb von 10-15 Minuten intravenös verabreicht. Venensklerosierungen können durch In­jektion in zu kleine Venen oder wiederholte In­jektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Ver­ab­rei­chung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Intravesikale Ap­pli­kation
Das Instillat sollte für 1-2 Stunden in der Blase verbleiben, jedoch nicht weni­ger als 30 Minuten. Die Patienten sollten einige Stunden vor der Instillation möglichst wenig trinken, um eine Verdünnung des Instillats mit Urin zu vermeiden.

Farmorubicin 50 mg HL darf nicht an­ge­wendet werden

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.), andere An­thra­zy­kline/ Anthracendione oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/ oder Strahlentherapie)

• bei ausgeprägten Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich

• bei aku­ten systemischen Infektionen

• bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Le­berfunktion

• bei muskulärer Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

• bei aku­tem Myo­kard­infarkt und abgelaufenem Myo­kard­infarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat

• bei Kardiomyopathie

• bei aku­ten entzündlichen Herzerkrankungen

• bei instabiler Angina pectoris

• bei ausgeprägten Rhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der Vorgeschichte

• bei vorausgegangener Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin, anderen An­thra­zy­klinen oder Anthracendionen bis zur maximalen Kumulativdosis

• Stillzeit

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/ oder ei­ner Vorbehandlung mit anderen An­thra­zy­klinen bedürfen ei­ner individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Bei intravesikaler Anwendung:

• Harn­wegs­in­fekt

• Zystitis

• Großes Restharnvolumen

• Schrumpfblase

• Invasive Tumoren der Blasenwand

• Probleme bei der Katheterisierung

• Hämaturie

Bei be­ste­hendem Harnrückfluss aus der Blase ins Nierenbecken (vesikorenalem Reflux) sind regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich.

Hinweise
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epi­ru­bi­cin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).

Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epi­ru­bi­cin.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epi­ru­bi­cin-Dosen über 450 mg/m² KOF; die maximale kumulative Dosis sollte 900 mg/m² KOF nicht überschreiten.

Vor Beginn der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und ge­ne­ra­li­sier­ten Infektionen) ei­ner vorhergegangenen zytotoxischen Be­handlung erholt haben.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit ei­ner Epi­ru­bi­cin-Therapie nicht durchgeführt werden.
Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.

Farmorubicin 50 mg HL darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder in­tra­thekal verabreicht werden.

Aufgrund des Ge­haltes an Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kann bei Anwendung dieses Arzneimit­tels Urtikaria (Nesselsucht) auftreten. Möglich sind auch Spätreaktionen wie Kontaktdermatitis. Selten sind Sofortreaktionen mit Urtikaria und Bron­cho­spas­mus (Bronchialkrampf).

Während die Be­handlung mit hohen Epi­ru­bi­cin-Dosen (z. B. ≥ 90 mg/m² alle 3-4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standarddosen (z. B. < 90 mg/m² alle 3-4 Wochen) führt, kön­nen die Ausprägungen ei­ner Neu­tro­pe­nie und Stomatitis/ Mukositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epi­ru­bi­cin erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Kom­plikationen ei­ner ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion
Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Be­handlung mit An­thra­zy­klinen dar. Diese kann sich in frühen (z. B. aku­ten) oder späten (z. B. verzögerten) Er­eignissen manifestieren.

Frühe Er­eignisse (Soforttyp): Frühe kardiotoxische Er­eignisse von Epi­ru­bi­cin sind haupt­säch­lich Sinustachykardie und/ oder EKG-Ver­än­de­run­gen wie beispielsweise unspezifische ST-Strecken-Ver­än­de­run­gen. Weiterhin wurden Ta­chy­ar­rhyth­mien (einschließlich vorzeitige ven­trikuläre Kontraktionen, ven­trikuläre Tachykardie und Bradykardie) sowie atrioven­trikulärer- und Schenkelblock be­ob­ach­tet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung ei­ner verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epi­ru­bi­cin-Therapie zu erwägen.

Späte Er­eignisse (Spättyp): Verzögerte kardiotoxische Er­eignisse entwickeln sich üblicherweise später im Laufe der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin oder innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie. Es wurden jedoch auch schon spätere Er­eignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Therapieende) berichtet. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich in Form ei­ner verminderten links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (LVEF) und/ oder als Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem, Ödeme der Ex­tre­mi­tä­ten, Kardiome­galie und Hepatome­galie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Ga­lopp­rhyth­mus. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form ei­ner durch An­thra­zy­kline aus­ge­lös­ten Kardiomyopathie und repräsentiert die dosislimitierende kumulative Toxizität des Arzneimit­tels.

Das Risiko ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit ei­ner kumulativen Epi­ru­bi­cin-Gesamtdosis über 900 mg/m² rapide zu. Diese Gesamtdosis sollte nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]), um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Dies gilt besonders für Patienten mit Risikofak­toren für eine erhöhte Toxizität oder bei erhöhten kumulativen An­thra­zy­klin-Dosen. Durch regelmäßige Kontrolle der LVEF und einen sofortigen Abbruch der Therapie mit Epi­ru­bi­cin beim Auftreten ersten Zeichen ei­ner ge­stör­ten Organfunktion kann das Risiko kardialer Störungen vermindert werden.

Im Hinblick auf das Risiko ei­ner Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epi­ru­bi­cin-Gesamtdosis von 900 mg/m² nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Er­krankungen, geplante oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums oder Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen An­thra­zy­klinen oder Anthracendionen, die gleichzeitige Be­handlung mit Arzneimit­teln, die die kardiale Kon­trak­ti­bi­li­tät verringern kön­nen, oder mit kardiotoxischen Sub­stan­zen (z. B. Tras­tu­zu­mab) stellen Risikofak­toren für eine Kardiotoxizität dar, wobei das Risiko für ältere Men­schen höher ist. Abhängig vom Vorhandensein dieser Risikofak­toren kann die Kardiotoxizität von Epi­ru­bi­cin auch schon bei nied­ri­geren kumulativen Gesamtdosen auftreten.

Bei Patienten, die Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit An­thra­zy­klinen wie Epi­ru­bi­cin erhielten, wurde eine Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassen II–IV) be­ob­ach­tet. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz, die mit dem Versterben der Patienten assoziiert wurde, reichte von mäßig bis schwer.
Tras­tu­zu­mab und An­thra­zy­kline, wie Epi­ru­bi­cin, dürfen derzeit nur im Rahmen ei­ner streng kontrollierten klinischen Studie mit kardiologischer Überwachung kombiniert gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die zuvor An­thra­zy­kline erhielten, be­steht bei ei­ner Tras­tu­zu­mab-Be­handlung ebenfalls das Risiko ei­ner Kardiotoxizität, das jedoch geringer ist als bei ei­ner gleichzeitigen Gabe von Tras­tu­zu­mab und An­thra­zy­klinen.

Die berichtete Halbwertzeit von Tras­tu­zu­mab ist variabel. Die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blutkreislauf des Patienten verbleiben. Bei Patienten, die nach dem Absetzen von Tras­tu­zu­mab An­thra­zy­kline wie Epi­ru­bi­cin erhalten, be­steht daher u. U. ein erhöhtes Risiko ei­ner Kardiotoxizität. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf An­thra­zy­klinen basierte Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Tras­tu­zu­mab vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wenn sich während ei­ner Tras­tu­zu­mab-Be­handlung, die sich an eine Epi­ru­bi­cin-Be­handlung anschließt, eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, so sollte diese mit den Standardmedikamenten behandelt werden.

Es liegen sporadische Berichte über fe­tale/ neonatale kardiotoxische Er­eignisse, einschließlich fe­talen Todes, nach in-utero Exposition ge­genüber Epi­ru­bi­cin vor (siehe Abschnitt 4.6).

Die Toxizität von Epi­ru­bi­cin und anderen An­thra­zy­klinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Hämatologische Toxizität
Wie andere zytotoxische Sub­stan­zen, so kann auch Epi­ru­bi­cin zu ei­ner Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbilds (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Ery­thro­zy­ten) sind vor und während jedes Be­handlungszyklus erforderlich. Eine dosis­ab­hängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neu­tro­pe­nie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epi­ru­bi­cin und die häufigste aku­te dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimit­tels. Leukopenie und Neu­tro­pe­nie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosisschemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels. Dies ist nor­mal­erweise vorübergehend, wobei das wei­ße Blutbild/ die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und An­ämie kön­nen ebenfalls auftreten. Klinische Folgen ei­ner schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/ Sep­tik­ä­mie, septischen Schock, Hämorrhagie, Ge­we­behypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie
Bei Patienten, die mit An­thra­zy­klinen einschließlich Epi­ru­bi­cin behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämien mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Sub­stan­zen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplatischen Wirk­stof­fen oder mit ei­ner Bestrahlung eingesetzt werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytos­tatika vorbehandelt sind, oder wenn die Dosis des An­thra­zy­klins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1-3 Jahren.

Gastroin­tes­ti­naltrakt
Epi­ru­bi­cin führt zu Erbrechen. Mukositis/ Stomatitis treten bald nach der Ap­pli­kation auf und kön­nen sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb von wenigen Tagen zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur 3. Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Le­berfunktion
Epi­ru­bi­cin wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin sollten Gesamtbilirubin und die AST-Spiegel kontrolliert werden. Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz ei­ner erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden nied­ri­gere Dosierungen empfohlen. Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion sollten Epi­ru­bi­cin nicht erhalten.

Nierenfunktion
Vor und während der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit ei­nem Serumkreatinin > 5 mg/dl muss eine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden.

Auswirkungen an der In­jektionsstelle
Zu ei­ner Phlebosklerose (venösen Sklerose) kann es durch eine In­jektion in ein klei­nes Gefäß oder durch wiederholte In­jektionen in dieselbe Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko ei­ner Phlebitis/ Throm­bo­phle­bi­tis an der In­jektionsstelle vermindert werden.

Ex­tra­va­sation
Eine Ex­tra­va­sation von Epi­ru­bi­cin während der i.v.-Gabe kann zu lokalen Schmerzen, schweren Ge­we­beschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Ne­kro­sen führen. Sollten bei der i.v.-Gabe von Epi­ru­bi­cin Symptome ei­ner Ex­tra­va­sation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Nebenwirkung ei­ner Ex­tra­va­sation von An­thra­zy­klinen kann durch die umgehende Einleitung ei­ner gezielten Be­handlung mit z. B. Dexrazoxan (Hinweise zum Gebrauch siehe ent­sprechende Fachinformationen) vermieden oder verringert werden. Die Schmerzen des Patienten kön­nen durch Kühlung des betroffenen Hautareals mit Hya­lu­ron­säu­re und DMSO vermindert werden. Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Ne­kro­sen auch noch nach mehreren Wochen auftreten kön­nen.
Beim Auftreten ei­ner Ex­tra­va­sation sollte wegen ei­ner möglichen Exzision ein plastischer Chirurg herangezogen werden.

Sonstiges
Throm­bo­phle­bi­tis und thromboembolische Erscheinungen einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit töd­li­chem Verlauf) wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Sub­stan­zen, unter der Therapie mit Epi­ru­bi­cin berichtet.

Tumorlyse-Syn­drom
Wegen des extensiven Purinkatabolismus bei schneller, arz­nei­mit­tel­in­duzierter Lyse neoplastischer Zel­len (Tumorlyse-Syn­drom) kann es unter Epi­ru­bi­cin zu ei­ner Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Be­handlung sollten die Harnsäure-, Ka­li­um-, Cal­cium­phos­phat- und Krea­tininwerte überprüft werden. Hy­dratation, Al­ka­lisierung des Urins und pro­phy­laktische Gabe von Allo­pu­ri­nol zur Vermeidung ei­ner Hyperurikämie kön­nen das Risiko po­ten­zieller Kom­plikationen des Tumorlyse-Syn­droms senken.

Immunsuppressive Effekte/ erhöhte Infektanfälligkeit
Die Ver­ab­rei­chung von Lebendimpfstoff oder atte­nu­iertem Lebendimpfstoff an Patienten, die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epi­ru­bi­cin, immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoff sollte während der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin vermieden werden. Tot­impf­stoffe oder in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe kön­nen verwendet werden, jedoch kann die Im­mun­ant­wort auf solche Impf­stoffe vermindert sein.

Geschlechtsor­gane
Epi­ru­bi­cin kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin einen wirksamen Emp­fäng­nis­schutz betreiben (siehe Abschnitt 4.6). Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine genetische Beratung erfolgen.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len
Dieses Arzneimit­tel kann für die Ver­ab­rei­chung mit natri­umhaltigen Lö­sungen weiter zubereitet werden (siehe Abschnitt 4.2), und dies sollte im Verhältnis zur Gesamtmenge an Na­tri­um aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, betrachtet werden.

Da Epi­ru­bi­cin meist als Teil ei­ner Kombinationstherapie mit anderen Zytos­tatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epi­ru­bi­cin und anderen kardiotoxischen Sub­stan­zen (z. B. 5-Flu­oro­ura­cil, Cy­clo­phos­pha­mid, Cis­pla­tin, Taxane) oder ei­ner Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epi­ru­bi­cin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Sub­stan­zen (z. B. Cal­cium­an­ta­go­nist­en), eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.
Auch Patienten, die erst nach Beendigung ei­ner Therapie mit anderen kardiotoxischen Sub­stan­zen, speziell solchen mit ei­ner langen Halbwertzeit (z. B. Tras­tu­zu­mab), An­thra­zy­kline erhalten, kön­nen ei­nem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner (Vor-) Be­handlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytos­tatika, Sul­fon­amide, Chlor­am­phe­ni­col, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, anti­retro­vi­ra­le Arzneimit­tel), ist die Möglichkeit ei­ner ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epi­ru­bi­cin ist gegebenenfalls zu mo­di­fizieren. Bei Kombination mit anderen Zytos­tatika (z. B. Cytara­bin, Cis­pla­tin, Cy­clo­phos­pha­mid) kön­nen die toxischen Wirkungen der Epi­ru­bi­cin-Therapie verstärkt sein.

Epi­ru­bi­cin wird haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Le­berfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechslung oder die Pharmakokinetik von Epi­ru­bi­cin und infolgedessen Wirk­samkeit und/ oder Toxizität beeinflussen.

Die Kombination von Epi­ru­bi­cin mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/ oder der biliären Ausscheidung von Epi­ru­bi­cin zu ei­ner Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu ei­ner Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytos­tatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen.

Arzneimit­tel, die zu ei­ner Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sul­fon­amide, bestimmte Diuretika), kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung von Epi­ru­bi­cin zu ei­ner verstärkten Hyperurikämie führen.

Epi­ru­bi­cin bindet an He­pa­rin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ve­ra­pa­mil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epi­ru­bi­cin durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu ei­ner erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epi­ru­bi­cin-Metaboliten. Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epi­ru­bi­cin verändern und dessen knochenmarksuppressiven Effekt eventuell verstärken.

Ci­me­ti­din erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epi­ru­bi­cin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Be­handlung mit Ci­me­ti­din bei Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin­hy­dro­chlo­rid unterbrochen werden.

Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epi­ru­bi­cin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakon­zentrationen von unverändertem Epi­ru­bi­cin und dessen Metaboliten hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch pharmakologisch aktiv. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epi­ru­bi­cin nicht, wenn das Taxan nach dem An­thra­zy­klin verabreicht wurde.
Diese Kombination kann an­ge­wendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt (mindestens 24 Stunden) verabreicht werden.

Patienten, die Epi­ru­bi­cin erhalten, sollten nicht mit ei­nem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder in­ak­ti­vier­te Vakzine kön­nen verabreicht werden – der Impferfolg kann jedoch verringert sein.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakon­zentrationen der Metaboliten von Epi­ru­bi­cin erhöhen kann, wenn es unmit­telbar nach Epi­ru­bi­cin verabreicht wird.

Chi­nin kann die initiale Verteilung des Epi­ru­bi­cin vom Blut in das Körpergewebe beschleunigen und die Verteilung von Epi­ru­bi­cin auf die ro­ten Blutkörperchen beeinflussen.

Durch die gleichzeitige Gabe von In­ter­fe­ron-alpha-2b kann es sowohl zu ei­ner Verringerung der ter­mi­na­len Halbwertzeit als auch der Gesamtclearance von Epi­ru­bi­cin kommen.

Bei Patienten, die ein An­thra­zy­klin in Kombination mit Dexrazoxan erhalten, kann eine Myelosuppression häufiger oder in schwerer Form auftreten.

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Epi­ru­bi­cin bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Epi­ru­bi­cin den Fötus schädigen kann. Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epi­ru­bi­cin bei Tieren mutagene und karzinogene Eigenschaften.

Vermeiden Sie die Anwendung von Epi­ru­bi­cin während des 1. Trimenon. Die verfügbaren Humandaten belegen weder das Vorhandensein noch das Nichtvorhandensein schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten im Zusammenhang mit der Verwendung von Epi­ru­bi­cin im 2. und 3. Trimenon.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten vollständig über die Schädigungen des Fötus im Falle des Auftretens ei­ner Schwangerschaft während der Epi­ru­bi­cin-Therapie aufgeklärt werden. Epi­ru­bi­cin sollte nicht bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die schwanger werden könnten, eingesetzt werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus. Es gab sporadische Berichte über eine vorübergehende ven­trikuläre Hypokinesie des Fötus und/ oder des Neugeborenen, vorübergehend erhöhte kardiale En­zy­me und den fe­talen Tod aufgrund ei­ner vermuteten An­thra­zy­klin-induzierte Kardiotoxizität nach ei­ner in-utero Exposition ge­genüber Epi­ru­bi­cin im 2. und/ oder 3. Trimenon (siehe Abschnitt 4.4). Der Fötus und/ oder das Neugeborene ist auf Kardiotoxizität zu überwachen und Tests im Einklang mit den üblichen Be­handlungsstandards sind durchzuführen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epi­ru­bi­cin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimit­tel, einschließlich anderer An­thra­zy­kline, in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Epi­ru­bi­cin, sollten stillende Frauen angewiesen werden, während der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin und mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis, nicht zu stillen.

Fertilität
Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epi­ru­bi­cin die menschliche Fertilität nachteilig beeinflusst oder teratogen wirkt. Epi­ru­bi­cin könnte bei menschlichen Spermien Chromosomenschäden verursachen.
Sowohl Männer als auch Frauen, die Epi­ru­bi­cin erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr ei­ner nach­tei­li­gen Wirkung auf die Nachkommen hingewiesen werden.

Bei prämenopausalen Frauen kann Epi­ru­bi­cin Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen.

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann die männliche sowie weibliche Fertilität irreversibel beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern und Frauen nachdringlich empfohlen, sich vor Therapiebeginn über den Erhalt der Fertilität beraten zu lassen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Be­handlung zu vermeiden und während der Be­handlung und für mindestens 6,5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Männer, die mit Epi­ru­bi­cin behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden eine wirksame Verhütungsmethode während der Be­handlung und für mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis, anzuwenden.

Mit Epi­ru­bi­cin wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Fä­higkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Epi­ru­bi­cin kann jedoch Episoden von Übelkeit und Erbrechen verursachen, die vorübergehend die Fä­higkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kön­nen.

Folgende Nebenwirkungen wurden be­ob­ach­tet und während der Be­handlung mit Epi­ru­bi­cin mit fol­gen­der Häufigkeit berichtet:

* Nebenwirkungen nach Anwendungsbeobachtung identifiziert.
^∞ Ein Resultat der Myelosuppresion.
^¶ einschließlich Haut­aus­schlag, Juckreiz, Fieber, Schttelfrost.
^|| z.B. EKG-Abnormalitäten, Arrhythmien, Kardiomyopathie.
^α Dyspnoe, Ödem, Hepatome­galie, Aszites, Lungenödem, Ga­lopp­rhyth­mus werden zusammen mit dieser Nebenwirkung genannt.
^† Rotfärbung des Urins für 1-2 Tage nach der Ver­ab­rei­chung.
^Ɛ nach versehentlicher paravenöser In­jektion.
^§ nach intravesikaler Ver­ab­rei­chung.
^∆ Hypersensitivität von bestrahlter Haut (Strahlungs-recall-Reaktion).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Sehr hohe Einzeldosen von Farmorubicin 50 mg HL kön­nen eine aku­te Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10-14 Tagen verursachen.

Eine aku­te Überdosierung kann zu toxischen gas­tro­in­tes­ti­na­len Erscheinungen (vor allem Mukositis) und aku­ten Kom­plikationen des Herz-Kreislauf-Systems führen.

Im Falle ei­ner Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Be­handlung mit An­thra­zy­klinen be­ob­ach­tet.

Therapie
Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Ap­pli­kation von Epi­ru­bi­cin sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keim­freien Raum erwogen werden.

Epi­ru­bi­cin ist in vivo nicht effektiv dialysierbar.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Parava­sate
Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Ne­kro­se und Throm­bo­phle­bi­tis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein bren­nen­des Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Ap­pli­kation hin.

Therapie von Parava­saten
Bei erfolgten Parava­saten ist die Infusion oder In­jektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach ei­ner kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des ge­gen­sätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Ap­pli­kation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: zytotoxische Antibiotika; ATC-Code: L01DB03

Epi­ru­bi­cin ist ein 4´-Epimer des An­thra­zy­klin-Antibiotikums Do­xo­ru­bi­cin. Die pharmakologischen Eigenschaften ent­sprechen denen anderer An­thra­zy­kline. Epi­ru­bi­cin ist in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S- und G₂-Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt, beruht jedoch höchstwahrscheinlich auf der Fä­higkeit, durch Interkalation zwischen DNA-Basenpaaren Kom­plexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu ei­ner sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem Topoisomerase-DNA-„cleavable complex” zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier Radikale, eine direkte Mem­branwirkung sowie die Chelatbildung mit Metallionen.

Epi­ru­bi­cin ist in vitro ge­gen verschiedene Tumorzelllinien wirksam. Die antineoplastische Wirkung wurde auch in vivo an ei­nem weiten Spektrum experimenteller Tumoren nachgewiesen, darunter die Leukämien L1210 und P388, Sarkom SA180 (so­lide und aszitische Form), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirk­samkeit ge­gen hu­mane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden, konnte ebenfalls nachgewiesen werden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom). Bei intravesikaler Instillation von Epi­ru­bi­cin für die Be­handlung von oberflächlichen Harnblasenkarzinomen zeigt sich vernachlässigbare systemische und geringe lokale Toxizität.

Nach i.v.-Gabe wird Epi­ru­bi­cin rasch in den meisten Ge­we­ben angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epi­ru­bi­cin zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, dass Epi­ru­bi­cin nur in sehr geringem Maß die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

Epi­ru­bi­cin unterliegt ei­ner triphasischen Plasmaclearance, charakterisiert durch eine schnelle initiale Verteilungsphase (t_1/2α: 3,0-4,8 Minuten), gefolgt von ei­ner intermediären Eliminationsphase (t_1/2β: 1,1-2,6 Stunden) und ei­ner langsamen ter­mi­na­len Eliminationsphase (t_1/2γ: 18-45 Stunden).

Das Verteilungsvolumen (V_d) von Epi­ru­bi­cin beträgt 32-46 l/kg. Die Plasmaclearance liegt bei 30-100 l/h.

Epi­ru­bi­cin wird haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit (Epi­ru­bi­cinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epi­ru­bi­cinol-Glukuronid, Epi­ru­bi­cin-Glukuronid sowie 4 Aglykone) konnten identifiziert werden. Epi­ru­bi­cinol weist in vitro eine zehnmal geringere zytotoxische Ak­ti­vi­tät auf als Epi­ru­bi­cin. Für die anderen Metaboliten konnte keine signifikante Ak­ti­vi­tät oder Toxizität nachgewiesen werden.

Etwa 6-7 % ei­ner verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weni­ger als 5 % als Glukuronide und geringere An­teile als Epi­ru­bi­cinol. Nach hepatischer Metabolisierung werden ca. 35 % ei­ner verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und renale Clearance betragen 8-33 bzw. 4-15 Stunden.

Epi­ru­bi­cin war, wie andere An­thra­zy­kline, bei Tieren mutagen, genotoxisch, em­bryotoxisch und karzinogen.

Die haupt­säch­lichen Zielor­gane der Toxizität, nach Ver­ab­rei­chung von Epi­ru­bi­cin an Tiere, waren hämolymphopoetisches System, Gastroin­tes­ti­naltrakt, Herz, Niere, Le­ber und die Reproduktionsor­gane. Epi­ru­bi­cin war auch kardiotoxisch bei Ratten, Ka­nin­chen und Hunden.

In tierexperimentellen Studien wirkte Epi­ru­bi­cin toxisch auf männliche und weibliche Geschlechtsor­gane. Bei männlichen Ratten führte die Ver­ab­rei­chung von Epi­ru­bi­cin zu ei­ner Verringerung der Größe/ des Gewichts von Tes­tis und/ oder Epididymis sowie zu re­du­zierter Spermatogenese. Bei weib­li­chen Ratten verursachte Epi­ru­bi­cin erhebliche Ver­än­de­run­gen der Ovarien und des Uterus sowie Uterusatrophie bei Ratten und Hunden. Epi­ru­bi­cin war em­bryotoxisch und teratogen bei Ver­ab­rei­chung an trächtige Ratten während der Organogenese, wobei eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Anomalien be­ob­ach­tet wurde.

Es wurden jedoch keine Fehlbildungen bei Ka­nin­chen be­ob­ach­tet.

Wie andere An­thra­zy­kline und Zytos­tatika muss auch Epi­ru­bi­cin als potenziell teratogen betrachtet werden.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Ex­tra­va­sation von Epi­ru­bi­cin Ge­we­benekrosen verursacht.

Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (als Lö­sungsvermittler) und Lac­to­se-Mo­no­hy­drat

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Farmorubicin 50 mg HL nicht mit He­pa­rin gemischt werden. Wenn Farmorubicin 50 mg HL in Kombination mit anderen Zytos­tatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mi­schung erfolgen.

Ebenso sollte Farmorubicin 50 mg HL nicht mit ei­ner alkalischen Lö­sung zusammengebracht werden (Hy­drolyse).

4 Jahre

Bei Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen kann die gebrauchsfertige Lö­sung vor direktem Licht geschützt über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (20‑25 °C) bzw. 48 Stunden bei Kühlschranktemperatur (2-8 °C) aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen aus farblosem Glas mit ei­nem ro­ten, lyo­phi­li­sierten Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 310 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.